Une sclérodermie difficile

Université Paris Descartes, Inserm U1016, Institut Cochin, Paris

Service de Médecine Interne, hôpital Cochin, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Paris

Centre de référence vascularites nécrosantes et sclérodermie systémique

*Service de Pneumologie, hôpital Tenon, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Paris

Luc Mouthon, Jean-Marc Naccache*

DHU Authors

� Consultant: Actelion, CSL Behring, Cytheris, GSK, LFB Biotechnologies, Lilly, Pfizer

� Financial support to ARMIIC

� Investigator: Actelion, CSL Behring, Pfizer

� Financial support (grants): Actelion, CSL Behring, GSK, LFB Biotechnologies, Pfizer

Conflicts of interest: LM

Conflicts of interest: JMN�None

Cas clinique : Sarah, 58ans

Turque, vit en France depuis 1994

Veuve, sans emploi, 5 enfants

Cholécystectomie

Tabac=0

Sarah E. née en 1944 (I)

Sarah, 58 ans –Sclérodermie Systémique

Phénomène de Raynaud depuis 1990

Reflux gastro-oesophagien depuis 1993

Sclérodactylie en 1994

Dyspnée classe NYHA II

Anticorps antinucléaires 1/160 ième, spécificité anti-topoisomérase 1

Capillaroscopie: mégacapillaires

TDM thorax: pneumopathie infiltrante diffuse débutante

Diagnostic de sclérodermie systémique

Sarah E. née en 1944 (II)

Diagnostic criteria for systemic sclerosis

Arthritis Rheum, 1980

Major criteriaProximal skin sclerosis

Minor criteriasSclérodactilyPitting scars, digital ulcersPulmonary fibrosis

Systemic sclerosis: one major or two minor criteria s

Specific microvascular changes that characterize the different nailfold videocapillaroscopic SSc pattern s

Herrick A & Cutolo M A&R 2010

• Evolution 1994-1997 – Sclérose cutanée étendue au tronc dans les

deux premières années, score de Rodnan modifié maximal à 26/51

– Arthralgies invalidantes– Reflux gastro-oesophagien invalidant,

dysphagie– Pneumopathie interstitielle stable, pas de

syndrome restrictif

Sarah E. née en 1944 (III)

Question 1. Proposez vous un traitement de fond ? Pourquoi ?

• Non, il n’y a pas d’atteinte viscérale sévère

• Oui, elle a une sclérodermie diffuse qui évolue depuis moins de trois ans

• Oui, car elle a une atteinte interstitielle pulmonaire

Question 1. Proposez vous un traitement de fond ? Pourquoi ?

• Non, il n’y a pas d’atteinte viscérale sévère

• Oui, elle a une sclérodermie diffuse qui évolue depuis moins de trois ans

• Oui, car elle a une atteinte interstitielle pulmonaire

Shand L, et al. Arthritis Rheum 2007; 56:2422-31.

Disease duration and skin score in dcSSc

Change in skin score over 3 years in the subgroups Survival in the subgroups

High baseline/improvers

Disease duration

12 24 3610

20

30

40

50

Low baseline/improvers

High baseline/non-improvers

mR

SS High baseline/

improvers, n = 40

Low baseline/improvers, n = 67

252180108360

20

40

60

80

100

p=0.003

High baseline/non-improvers, n = 24

Cum

ulat

ive

surv

ival

(%

)

Disease duration

Treatment of skin manifestations

• Cyclophosphamide1

• Mycophenolate mofetil2

• Methotrexate3

EULAR/EUSTAR recommendations 4:Methotrexate may be considered for treatment of ski n

manifestations of early diffuse SSc

1.Tashkin DP, et al. N Engl J Med 2006; 354:2655-66.2.Nihtyanova SI, et al. Rheumatology 2007; 46:442-5.

3.van den Hoogen FH, et al. Br J Rheumatol 1996; 35:364-72.4.Kowal-Bielecka O, et al. Ann Rheum Dis published online 19 January 2009.

• En 2002, la patiente, qui a déjà un traitement par omeprazole 40 mg/j et domperidone 3 cp/j signale la survenue de vomissements en début de nuit. Elle dit vomir son repas complet.

Sarah E. née en 1944 (IV)

Question 2. Quel est la cause la plus probable de ces vomissements ?

Oesophagite

Gastroparésie

Pseudo-obstruction intestinale

chronique

Question 2. Quel est la cause la plus probable de ces vomissements ?

Oesophagite

Gastroparésie

Pseudo-obstruction intestinale

chronique

Entre 1994-2002 • Extension rapide de la sclérose cutanée

au tronc• Progression de la PID• Traitements successifs par methotrexate

(polyarthrite), cyclophosphamide, azathioprine.

Sarah E. née en 1944 (V)

Sarah E. née en 1944 (VI)– TDM en 2002

Question 3. Quelle est l’étendue de la pneumopathie interstitielle

limitée

étendue

indéterminée

Question 3. Quelle est l’étendue de la pneumopathie interstitielle

limitée

étendue

indéterminée

Interstitial Lung Disease in Systemic Sclerosis

A Simple Staging SystemGoh NSL, AJRCCM 2008

Evaluation de l’extension de la PID au scanner: 5 niveauxPremier exemple

2ème exemple

3ème exemple

Sarah E. née en 1944 (VII)

Fév 2001

Dyspnée II

CPT82%

CVF79%

DLCO 32%

PaO2 mmHg 87

PAPs Echo Nale

Fév 2002

II

75%

69%

22%

85

Nale

Question 4. Devant l’aggravation de la PID réalisez vous un LBA? Si oui, qu’en attendez

vous?

NON

OUI à la recherche d’un agent infectieux

OUI à la recherche d’une pneumopathie médicamenteuse

Question 4. Devant l’aggravation de la PID réalisez vous un LBA? Si oui, qu’en attendez

vous?

NON

OUI à la recherche d’un agent infectieux

OUI à la recherche d’une pneumopathie médicamenteuse

Question 5. Devant l’aggravation de la PID quel traitement instituez vous?

Corticoïdes fortes doses

cyclophosphamide

Mycophenolate mofetyl

Question 5. Devant l’aggravation de la PID quel traitement instituez vous?

Corticoïdes fortes doses

cyclophosphamide

Mycophenolate mofetyl

Sarah E. née en 1944 (VIII)

Fév 2003 Juillet 2003

II II

66%3,13l71%

67%2,02l84%

28% 36%

46% 58%

81 81

Arrêt EDXDébut MMF

Poursuite MMF

Fév 2002

Dyspnée II

CPT75%

CVF69%

DLCO 22%

DLCO/VA 45%

PaO2 mmHg 85

PAPs Echo Nale

Décisionthérapeutique

Reprise EDX

Dyspnée NYHA classe II

SaO2 en AA 96%

TM6’: 400m pas de sat disponible

Echographie cardiaque « Itinérair Sclérodermie »

– Bonne fonction Systolique ventriculaire gauche (FEVG 75%)

– PAPs 60mmHg, VIT=3,5m/sec

– Pas de valvulopathie

– Pas de péricardite

Sarah E. née en 1944 (IX) – Aout 2003

Sarah E. née en 1944 (X) – Aout 2003

Question 6: Auriez-vous effectué un cathétérisme cardiaque droit?

Non, car la fibrose pulmonaire peut

expliquer l’élévation de la PAPs

Oui, car VIT>3m/sec

Non, car le diagnostic d’hypertension

artérielle pulmonaire est certain

Question 6: Auriez-vous effectué un cathétérisme cardiaque droit?

Non, car la fibrose pulmonaire peut

expliquer l’élévation de la PAPs

Oui, car VIT>3m/sec

Non, car le diagnostic d’hypertension

artérielle pulmonaire est certain

Sarah E. née en 1944 (XI) Résultats du KT droit-Aout 2003

DatePAP S/D (M)

(mmHg)Pcap

(mmHg)RVP

(dynes/cm5/s)DC

(l/min)

au repos 36/12 (20) 5 197 6,07

Absence de dysfonction gauche démasquée après rempl issage

Vous confirmez le diagnostic d’HTP,

probablement en rapport avec l’hypoxémie

Vous confirmez le diagnostic d’HTTP

dysproportionnée

Vous infirmez le diagnostic d’HTP

Question 7: Quelle est votre conclusion après la réalisation de ce cathétérisme ?

Question 7: Quelle est votre conclusion après la réalisation de ce cathétérisme ?

Vous confirmez le diagnostic d’HTP,

probablement en rapport avec l’hypoxémie

Vous confirmez le diagnostic d’HTTP

dysproportionnée

Vous infirmez le diagnostic d’HTP

Algotithme Itinérair Sclérodermie

Itinéraire sclérodermie: exclusion des patients ave c PID sévères

En cas de pathologie infiltrante sévère– N=106– PAPs évaluable=54%– VPP=60%– VPN=44%

Hachulla et al, Arthritis Rheum.2009. 60(6);1831-1839

Arcasoy et al. Am J Respir Crit Care Med 2003

Sarah E. née en 1944 (XII) – Situation en 2008

Mars 2007 Aout 2008

NYHA II/III III/IV

CPT 70% 75%

CVF 70% 69%

DLCO 30% 18%

DLCO/VA 53% 29%

TM6’, m 400 370

Score de Borg 10 6

SaO2 97%→81% 80%→72%

PaO2 / PaCO2, mmHg

76/32 64,5/30

PAPs écho 46mmg 48mmHg

BNP pg/ml (< 100)

82

Angioscanner thoracique:pas d’Embolie pulmonaire

Question 8: Devant ce profil d’aggravation à l’EFR qu’évoquez vous ?

Une aggravation de la PID

Une insuffisance cardiaque gauche

Une hypertension pulmonaire

Question 8: Devant ce profil d’aggravation à l’EFR qu’évoquez vous ?

Une aggravation de la PID

Une insuffisance cardiaque gauche

Une hypertension pulmonaire

Sarah E. née en 1944 (XII)– deuxième KT en 2008

DatePAP S/D (M)

(mmHg)Pcap

(mmHg)RVP

(dynes/cm5/s)DC

(l/min)

08/2003 36/12 (20) 5 197 6,07

08/2008 65/17 (37) 7 428,5 5,60

Absence de réponse au NO

Question 9. Quel est votre diagnostic?

Hypertension artérielle pulmonaire pré-

capillaire modérée

Elevation de la PAP en rapport avec l’hypoxie

Hypertension pulmonaire post-capillaire

Question 9. Quel est votre diagnostic?

Hypertension artérielle pulmonaire pré-

capillaire modérée

Elevation de la PAP en rapport avec l’hypoxie

Hypertension pulmonaire post-capillaire

�Un traitement par O2 et bosentan est instauré

Traitement de l’HTP associée aux PID?

Traitement “spécifiques” de l’HTAP (ETRAs, PDE-5i, prostacyclines) – Absence d’essai contrôlé– Patients avec CPT < 70 % généralement exclus des

essais– Problème de définition de l’HTP associée aux PID

• PID sévère avec HTP légère à modérée (HTP « secondaire »)• HTP sévère dans un contexte de PID, quelle que soit sa

sévérité (lien ou association fortuite ?)

– Safety ?

Sarah E. née en 1944 (XIII) – début 2009

Question 10. Sarah a de plus en plus de télangiectasies. Cela a-t-il un intérêt dans le contexte de sa pathologie respiratoire?

oui

non

J’ai du me tromper de réunion

Question 10. Sarah a de plus en plus de télangiectasies. Cela a-t-il un intérêt dans le contexte de sa pathologie respiratoire?

oui

non

J’ai du me tromper de réunion

Telangiectases in Scleroderma: A Potential Clinical Marker of Telangiectases in Scleroderma: A Potential Clinical Marker of Telangiectases in Scleroderma: A Potential Clinical Marker of Telangiectases in Scleroderma: A Potential Clinical Marker of

Pulmonary Arterial HypertensionPulmonary Arterial HypertensionPulmonary Arterial HypertensionPulmonary Arterial Hypertension

Shah et al. J Rheumatol 2010Shah et al. J Rheumatol 2010Shah et al. J Rheumatol 2010Shah et al. J Rheumatol 2010

Sarah E. née en 1944 (XIV) –mains en 2009

Question N°11: quelle prise en charge non pharmacologique proposez vous à Sarah pour ses

mains ?

Utiliser des dispositifs occlusifs pour protéger certaines surfaces des chocs répétés

Programme personnalisé de kinésithérapie

Franchement, je n’en sais rien, j’ai du me tromper de réunion….

Question N°11: quelle prise en charge non pharmacologique proposez vous à Sarah pour ses

mains ?

Utiliser des dispositifs occlusifs pour protéger certaines surfaces des chocs répétés

Programme personnalisé de kinésithérapie

Franchement, je n’en sais rien, j’ai du me tromper de réunion….

• Education

• Traitement local

• Traitement chirurgical

• Kinésithérapie

• Orthèses

• Ergothérapie

UD mécaniques: prise en charge thérapeutique

UD mécaniques: prise en charge thérapeutique

Eviter les traumatismes des mains

• Port régulier de gants• Eviter les microtraumatismes répétés, les

blessures, les coupures• Adapter le poste de travail• Limiter les comportements à risque, vibrations

ou microtraumatismes• Utiliser des dispositifs occlusifs pour protéger

certaines surfaces des chocs répétés

Sarah E. née en 1944 (XIV)–Situation sous ETRA (1)

Aout 2008 Juillet 2009

NYHA III/IV IV

CPT 75% 53%

CVF 69% 66%

DLCO 18% 25%

DLCO/VA 29% 48%

TM6’, m 370 56 arrêt 1 min

Score de Borg 6 8

SaO2 80%→72% 94%→89%

PaO2 / PaCO2, mmHg

64,5/30Sous O2 90/29 Marche 51/23

PAP S/D (M) (mmHg)

65/17 (37) 99/26 (58)

RVP(dynes/cm5/s)

428,5 1104

DC (l/min) 5,60 3,55

Sarah E. née en 1944 (XV)– TDM juillet 2009

Sarah E. née en 1944 (XVI)–Situation sous ETRA (2)

S’aggrave t’elle en raison de la PID?– Acutisation de la PID: diminution significative des volumes et

majoration des images au TDM

S’aggrave t’elle en raison de l’introduction des ET RA?– Aggravation de l’hématose par modification des rapports V/P sous

ETRA ?

S’aggrave t’elle de son HTP devenue sévère?– Dégradation importante de l’hémodynamique avec

• Baisse du débit cardiaque• augmentation de RVP

S’aggrave t’elle, car progression de l’HTAP et de l a fibrose? – Oui, car dégradation des volumes et TDM et dégradation

hémodynamique

Association ETRA et PDE-5i

Impact des traitements de l’HTAP dans la ScS-PID

Etude rétrospective bi-centrique Clamart/Johns Hopk ins university70 patients sclérodermiques avec HTP-ILD Tous sont traités:– 46 ETRA, 20 PDE-5i, 12 prostacycline IV, 4 inhalée

Suivi moyen 7 ±7 mois– Pas d’amélioration classe fonctionnelle (p=0.56)– Pas d’amélioration de l’index cardiaque ni RVP

Aucun facteur prédictif de réponsePas de différence entre les traitementsFacteur de risque de mortalité aggravation hématose (p=0,04)Aggravation de l’hématose est corrélée à :– Forme diffuse– O2 au départ– DLCO basse

Le Pavec et al, A&R 2011

Question 12. Quels sont les facteur de mauvais pron ostic de Sarah??

L’association HTP et PID

Indication à l’oxygénothérapie en 2008

Dégradation de l’hématose sous traitement

spécifique de l’HTAP

Question 12. Quels sont les facteur de mauvais pron ostic de Sarah??

L’association HTP et PID

Indication à l’oxygénothérapie en 2008

Dégradation de l’hématose sous traitement

spécifique de l’HTAP

Survie HTP -ScS

Survie HTAP isolée HTTP-ScS

1-an 2-ans 3-ans 1-an 2-ans 3-ans p

Condliffe et al,AJRCCM 2009;179:151–7

47% 38% 0.005

Mathai Sc et al,Arthritis Rheum. 2009;60:569–77

87% 79% 64% 82% 46% 39% <0.01

Launay et al, Chest, 2011 71% 47% 0.07

Le Pavec et al, Arthritis Rheum2011

71% 39% 21%

Launay et al. Chest 2011

Conclusion PID dans la ScS

Prévalence importante (90% d’anomalies TDM) mais rares formes sévères (<15%)Souvent stablesFacteur de mauvais pronostic surtout si HTP associé eQui traiter:– PID sévères selon les critères de Goh– PID aggravatives– Les autres?

Comment traiter– EDX: IV, PO– Corticostéroides: doses?– Autres: essais controlés indispensables.

Conclusion - PH-ILD dans la ScS

Moins bon pronostic des HTP-ILD que les HTAP isoléesDiagnostic difficile = définition Bénéfices attendus des traitements spécifiques de l’HTAP?Essais contrôlés indispensables pour évaluer leurs efficacité Place de la transplantation chez ces patients sclérodermiques dans la stratégie thérapeutique