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CONSEJO NACIONAL DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA -CONCYT-
SECRETARIA NACIONAL DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA -SENACYT- FONDO NACIONAL DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA -FONACYT-
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACIA UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
INFORME FINAL
DETERMINACIÓN DE LA INTERCAMBIABILIDAD TERAPÉUTICA DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS
ESENCIALES A TRAVÉS DE ENSAYOS DE DISOLUCIÓN
PROYECTO FODECYT No.32-2007
LICDA. ALMA LUCRECIA MARTINEZ DE HAASE Investigador Principal
GUATEMALA, JUNIO DE 2009.
2
ÍNDICE
RESUMEN i
SUMMARY ii
PARTE I
I.1 INTRODUCCIÓN 1
I.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 3
I.2.1 Antecedentes 3
I.2.2 Justificación 3
I.3 OBJETIVOS E HIPOTESIS 5
I.3.1 Objetivos 5
I.3.1.1 General 5
I.3.1.2 Específicos 5
I.3.1.3 Hipótesis 5
I.4 METODOLOGIA 6
I.4.1 Localización 6
I.4.1.1 Las coordenadas geográficas 6
I.4.1.2 Condiciones Atmosféricas 6
I.4.2 Las Variables 6
I.4.2.1 Variables dependientes 6
I.4.2.2 Variables Independientes 6
I.4.3 Indicadores 6
I.4.4 Estrategia Metodológica 6
I.4.3.1 Población y Muestra 6
I.4.5 El Método 7
I.4.5.1 Obtención de los medicamentos 7
I.4.5.2 Curvas de calibración 7
I.4.5.3 Cuantificación del principio activo 8
Amoxicilina 8
Cloroquina 8
Doxiciclina 9
Metronidazol 9
I.4.5.4 Condiciones de disolución para cada
Medicamento requeridos por la USP 29 10
Amoxicilina 10
Cloroquina 10
Doxiciclina 10
Metronidazol 11
I.4.5.5 Procedimiento de perfiles de disolución 11
I.4.6 La Técnica Estadística 12
I.4.6.1 Tipo de estudio 12
I.4.6.2 Procedimiento para determinar los factores
de diferencia y similitud 13
I.4.7 Los equipos utilizados 13
3
PARTE II
II. MARCO TEÓRICO II.1 Intercambiabilidad terapéutica 15
II.2 Implementación de Bioequivalencia 15
II.3 Perspectivas de Bioequivalencia en América Latina 16
II.4 Estudios de bioequivalencia 17
II.5 Estudios realizados en Guatemala 18
II.6 Documentación de la equivalencia para la Autorización
de comercialización 19
II.7 Ensayos In-vitro 19
II.7.1 Sistema de clasificación biofarmacéutica 19
II.7.2 Solubilidad 20
II.7.3 Permeabilidad 20
II.7.4 Disolución 21
II.7.5 Factores limitantes de la absorción 21
Disgregación 22
Disolución 22
II.8 Formas farmacéuticas sólidas orales 23
II.8.1 Cápsulas 24
II.8.2 Comprimidos 25
II.9 Medicamentos esenciales 27
II.9.1 La lista modelo de medicamentos esenciales
de la OMS 27
II.10 Medicamentos seleccionados 27
II.10.1 Amoxicilina 27
II.10.2 Cloroquina 30
II.10.3 Doxiciclina 31
II.9.4 Metronidazol 34
PARTE III
III.1 Resultados 36
III.2 Discusión de Resultados 43
PARTE IV
IV.1 CONCLUSIONES 47
IV.2 RECOMENDACIONES 49
IV.3 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 50
IV.4 ANEXOS 53
PARTE V
V.1 INFORME FINANCIERO 71
4
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Aparatos utilizados en el método de cesta y el método
de paleta 11
Figura 2. Procesos implicados en la absorción de medicamentos 22
Figura 3. Disolución de una partícula sólida en un disolvente. 23
Figura 4. Esquema de las etapas de disgregación y disolución 25
LISTA DE TABLAS
Tabla 1. Concentración promedio de los perfiles de
disolución de Amoxicilina en los diferentes tiempos 36
Tabla 2. Intercambiabilidad de los medicamentos genéricos
de Amoxicilina 36
Tabla 3. Concentración promedio de los perfiles de
disolución de Cloroquina en los diferentes tiempos 38
Tabla 4. Intercambiabilidad de los medicamentos genéricos
de Cloroquina 38
Tabla 5. Concentración promedio de los perfiles de
disolución de Doxiciclina en los diferentes tiempos 39
Tabla 6. Intercambiabilidad de los medicamentos genéricos
de Doxiciclina 40
Tabla 7. Concentración promedio de los perfiles de
disolución de Metronidazol en los diferentes tiempos 41
Tabla 8. Intercambiabilidad de los medicamentos genéricos
de Metronidazol 41
LISTA DE GRÁFICAS
Gráfica 1. Perfiles de disolución de Amoxicilina 37
Gráfica 2. Perfiles de disolución de Cloroquina 39
Gráfica 3. Perfiles de disolución de Doxiciclina 40
Gráfica 4. Perfiles de disolución de Metronidazol 42
5
AGRADECIMIENTOS
La realización de este trabajo, ha sido posible gracias al apoyo financiero dentro del
Fondo Nacional de Ciencia y Tecnología, -FONACYT-, otorgado por La Secretaría
Nacional de Ciencia y Tecnología -SENACYT- y al Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnología -CONCYT-.
Y además a los profesionales que trabajaron en éste proyecto, quienes dedicaron su
tiempo y esfuerzo para la realización del mismo: Lic. Estuardo Serrano, Licda. Lillian
Irving, Lic. Julio Chinchilla y Lic. Igor De Gandarias.
6
RESUMEN:
La determinación de la intercambiabilidad terapéutica de los medicamentos que se
fabrican en Guatemala: cápsulas de amoxicilina , tabletas de cloroquina, cápsulas de
doxiciclina y tabletas de metronidazol a través de perfiles de disolución, se realizó para
establecer si la población guatemalteca adquiere medicinas genéricas nacionales que
garantizan la efectividad del tratamiento de padecimientos gastrointestinales, paludismo
e infecciones bacterianas; y reduzcan así el riesgo de fallas terapéuticas relacionadas al
medicamento.
En esta forma, se pretendió obtener información básica y aplicada que pudiera ser
aprovechada por grupos de investigación multidisciplinarios de la salud; para el
desarrollo de nuevos estudios que promueva el uso de medicamentos genéricos que sean
efectivos al igual que los medicamentos innovadores y se reduzcan el costo de
tratamientos de enfermedades, que puedan llegar a ser de costo elevado para nuestra
población. Al concluir la investigación, se detectaron medicamentos genéricos
equivalentes a los innovadores, tal es el caso de amoxicilina, doxiciclina y algunas marcas
de metronidazol, no siendo el caso de cloroquina y el 83 % de las marcas analizadas de
metronidazol, que resultaron no ser intercambiables; de esta manera se contribuyó a las
líneas de investigación de Salud y la Industria Farmacéutica para que garanticen que los
medicamentos que se expenden en nuestro país cumplan con su finalidad: ser efectivos
contra una determinada enfermedad, garantizando así además su seguridad.
i
7
SUMMARY:
The determination of the therapeutic interchangeability of the medications that are
manufactured in Guatemala: amoxicillin capsules, chloroquine tablets, doxycycline
capsules and metronidazole tablets; through dissolution profiles, were carried out to
determine if the Guatemalan population acquires generic national medicines that
guarantee the effectiveness for the treatment of gastrointestinal sufferings, malary and
bacterial infections; and reduce this way the risk of therapeutic flaws related to the
medication.
In this form, it was sought to obtain basic and applied information to take advantage
by multidisciplinary investigation health groups; for the development of new studies that
will promote the use of generic medications that are effective the same as the innovative
medications and decrease the cost of treatments for illnesses that can result of high cost
for our population. When concluding the investigation, generic medications were
detected that were equivalent to the innovators, such is the case of amoxicillin,
doxycicline and some metronidazole brands, not being the case of chloroquine and 83%
of the brands of metronidazol analyzed that turned out not to be interchangeables; this
way it was a contribution to the lines of investigation of Health and the Pharmaceutical
Industry so that they guarantee that the medications that are expended in our country
fulfill their purpose: to be effective against a certain illness, guaranteeing also in this way
their security.
ii
8
PARTE I
I.1 INTRODUCCIÓN:
Las políticas de contención del gasto del sector salud y los sistemas de seguridad
social han impulsado el uso de medicamentos genéricos, o mejor dicho, productos
farmacéuticos multiorigen, por las ventajas que representan principalmente en cuanto a
costos se refieren; los medicamentos juegan un papel importante tanto en la salud de los
pueblos así como en la economía de los países. Actualmente se encuentran disponibles en
nuestro país una gran variedad de medicamentos, los cuales son manufacturados y
distribuidos por fabricantes nacionales, importadores y distribuidores, en todos los casos
se debe garantizar que todos los productos farmacéuticos, incluyendo los medicamentos
innovadores y los multifuentes (genéricos o copias), cumplan con las mismas normas de
calidad, eficacia y seguridad.
Por consiguiente, deben establecerse los marcos normativos para demostrar que los
medicamentos multifuentes (genéricos) son terapéuticamente equivalentes e
intercambiables con sus productos innovadores asociados, requiriendo para esto cumplir
con las pruebas de bioequivalencia. Sin embargo, no son productos intercambiables con el
innovador, en tanto no se demuestre su equivalencia terapéutica; ya que, a pesar de que
los medicamentos multiorigen requieren de similares controles de calidad y pruebas de
laboratorio que los medicamentos innovadores, esto no asegura que generan un efecto
similar en los pacientes.
La bioequivalencia es el mecanismo principal usado para vincular el producto
multifuente (genérico) a la documentación original del innovador en su seguridad y
eficacia; los cuales antes de salir al mercado cumplieron con los requisitos de
investigación indicados o requeridos por las organizaciones internacionales que vigilan la
seguridad de los nuevos medicamentos o productos de la investigación.
Un producto farmacéutico multifuente (genérico) propuesto debe compararse con
ensayos de bioequivalencia in vivo y/o in vitro con el producto farmacéutico de referencia
designado oficialmente; en Guatemala a partir de la firma del Tratado de Libre
Comercio, dentro de su reglamento se contempla que los medicamentos que se vendan en
nuestro país deben demostrar que son terapéuticamente equivalentes a los medicamentos
innovadores.
En nuestro país, la entidad responsable de verificar éstos parámetros es el
Departamento de Regulación y Control de Productos Farmacéuticos y Afines del
Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social; sin embargo dentro de la entidad en
mención no existe ninguna normativa que establezca las medidas que deben ser
consideradas para realizar un estudio de intercambiabilidad terapéutica.
Los estudios de bioequivalencia son los ensayos más apropiados para determinar la
equivalencia terapéutica de los productos multiorigen. Estos ensayos permiten
determinar si es posible intercambiar el producto innovador por el correspondiente
producto multiorigen, sin esperar una falla terapéutica por dicha acción. También, es una
9
de las formas más adecuadas de determinar la eficacia y seguridad de estos productos, ya
que por lo general son medicamentos cuyo desarrollo no se ha acompañado de estudios
clínicos que así lo determinen.
Son muchas las variables que intervienen en la biodisponibilidad de los fármacos y,
en vista de que cada una de éstas variables puede ser trascendental, todas deben ser
consideradas al determinar la bioequivalencia. Esto conlleva a que, cualquier variante que
se introduzca en un producto medicamentoso debe ser evaluada para asegurar que la
biodisponibilidad del mismo no ha cambiado, por lo tanto, éste continúa siendo
bioequivalente.
Recientemente las guías de la Organización Mundial de la Salud han abierto la puerta
a la posibilidad de demostrar la bioequivalencia in vitro, para medicamentos de clase I
(alta solubilidad y alta permeabilidad), de acuerdo a la clasificación biofarmacéutica,
mediante ensayos de disolución, evitando de ésta manera la realización de ensayos in vivo
en humanos, que conllevan mayor tiempo, elevado costo y pueden ocasionar reacciones
adversas a las personas de dichos estudios. Dicho sistema fue un marco científico
establecido por la FDA (Food and Drug Administration) para clasificar los principios
activos en base a su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal.
Al combinar estos factores con la disolución del producto se combinan los tres
factores principales que rigen la tasa y el grado de absorción: la disolución, la solubilidad
y la permeabilidad intestinal. (OPS, 2005).
Un perfil de disolución considera diversos tiempos de muestreo, lo que permite
establecer la velocidad de disolución; un gran número de estudios reportados en la
literatura, han demostrado que si una prueba comparativa de los perfiles de disolución
entre el medicamento de referencia y el de prueba, se diseña y se lleva a cabo de acuerdo
con un procedimiento establecido, equivalentes farmacéuticos que muestran
comportamiento semejante en relación con sus características de velocidad de disolución,
y que probablemente tendrían también una biodisponibilidad comparable.
Las pruebas de disolución farmacopeicas no son suficientes para evaluar la
velocidad de disolución; ya que éstas son pruebas puntuales, únicamente evalúan la
cantidad de principio activo disuelto en un tiempo determinado y el criterio de aceptación
es útil para el control de calidad del medicamento, pero no proporcionan información de
la velocidad a la cual el fármaco de disuelve.
Es por ello, que la presente investigación tuvo como objetivo determinar la
intercambiabilidad terapéutica de medicamentos genéricos esenciales clase I que se
utilizan para tratar enfermedades gastrointestinales, paludismo e infecciones bacterianas,
padecimientos que afectan sobre todo a la población de escasos recursos en nuestro país.
Los medicamentos que se estudiaron fueron: amoxicilina, cloroquina, doxiciclina y
metronidazol; a los cuales se les realizaron perfiles de disolución para determinar si la
concentración del principio activo necesaria para realizar el efecto terapéutico se libera y
por lo tanto éste se produce.
10
I.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
I.2.1 Antecedentes en Guatemala
Los productos genéricos llamados también esencialmente equivalentes han surgido
como una alternativa comercial respecto a los productos farmacéuticos originales
adquiriendo un papel muy importante en la industria farmacéutica actual, principalmente
por la economía en la producción que implican y a la alta demanda en nuestro país.
Los medicamentos innovadores requieren de una evaluación completa que comprenda
datos de su experimentación preclínica y clínica; por lo general, esta información debe ser
abundante y detallada respecto a las investigaciones farmacológicas y toxicológicas en
animales de laboratorio y de las diversas fases de los ensayos clínicos en seres humanos,
los que a su vez, deben cumplir determinados criterios técnicos y éticos.
A pesar de que los medicamentos genéricos requieren documentar de forma completa
los procesos de manufactura, aspectos sobre el equipo y el personal, una lista completa de
los ingredientes activos e inactivos, y demás aspectos de calidad requeridos tanto por los
organismos internacionales como por los nacionales, para obtener el Registro Sanitario y
de ésta forma poder ser comercializados; estos medicamentos no requieren la repetición
de investigaciones preclínicas en animales de laboratorio y clínicas en seres humanos para
asegurar su eficacia e inocuidad. Esto se basa en que si para los medicamentos genéricos
que demuestran ser equivalentes farmacéuticos, se comprueba la equivalencia terapéutica
respecto al producto innovador, estos poseen suficiente evidencia de su eficacia y
seguridad en el tratamiento para el que están destinados.
El auge que han tenido los medicamentos genéricos se puede explicar según las
ventajas que representan: son medicamentes que se ofrecen al público a precios menores,
ya que no requieren todos los estudios clínicos que conlleva el desarrollar nuevos
medicamentos, y generalmente los gastos de promoción comercial son inferiores a los
demás.
Por otra parte, su nombre designa al principio activo y oriente generalmente sobre la
farmacología del mismo; ya que este suele hacer alusión a su clasificación química, lo
cual permite reducir las probabilidades de confusión por parte de los prescriptores, los
encargados de dispensarlos y quienes los consumen. Además su nombre puede
comprenderse casi universalmente ya que habitualmente, los medicamentos genéricos
salen al mercado con el nombre común internacional asignado para el principio activo
que contienen, tras la caducidad de la patente de la casa matriz innovadora.
I.2.2 Justificación del trabajo de investigación
Dado que Guatemala es un país con altos índices de pobreza, y como consecuencia de
la misma las enfermedades gastrointestinales, paludismo, infecciones bacterianas, entre
otras, que son de mucha incidencia en nuestro país, es indispensable contar con
medicamentos de calidad para cubrir a la población necesitada.
11
Ante esta situación los medicamentos genéricos constituyen una alternativa viable,
por su menor precio al ser comparados con los innovadores; no obstante, la eficacia y
utilidad de estos productos no ha sido comprobada con pruebas de bioequivalencia, ya
que dichos análisis no son requeridos legalmente para llevar un medicamento genérico al
mercado local; por tales razones, surge la necesidad de realizar pruebas que permitan
asegurar la equivalencia terapéutica.
Las pruebas requieren la realización de perfiles de disolución in vitro para determinar
que los medicamentos de fabricación nacional proveen al paciente la misma calidad que
el producto innovador y de esta forma aseverar que se brinda el efecto terapéutico
deseado.
12
I.3 OBJETIVOS E HIPOTESIS
I.3.1 Objetivos
I.3.1.1 General
Determinar la intercambiabilidad terapéutica de medicamentos genéricos esenciales
nacionales a través de ensayos de disolución, para proveer la información científica que respalde
su utilización en Guatemala.
I.3.1.2 Específicos
Evaluar la calidad de los medicamentos según sus características de disolución
según USP 29.
Establecer los perfiles de disolución, en términos de porcentaje disuelto, de los
medicamentos genéricos.
Determinar si los preparados farmacéuticos cumplen con el test 1 o el test 2 de
disolución de tabletas.
Determinar los factores de diferencia f1 y de similitud f2 en la comparación de los
perfiles de disolución de los productos genéricos contra el producto de referencia.
Comprobar si los porcentajes de disolución de los medicamentos en función del
tiempo cumplen con las especificaciones descritas para productos biodisponibles
en estudios de correlación in vitro.
I.3.1.3 Hipótesis
Medicamentos genéricos con el mismo principio activo, de igual concentración y
forma farmacéutica son terapéuticamente equivalentes al medicamento innovador y por
tanto, intercambiables.
13
I.4 METODOLOGIA
I.4.1 Localización:
La investigación se realizó en la ciudad capital, en el edificio T-12, primer nivel,
Departamento de Farmacia Industrial de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia,
Universidad de San Carlos de Guatemala, zona 12.
I.4.1.1 Las coordenadas geográficas son:
Latitud Norte: 14°37´22.48´´
Longitud Oeste: 90°31´53.33´´
Altitud: 1592 msnm
I.4.1.2 Condiciones Atmosféricas:
Temperatura máxima: 24.8°C
Temperatura mínima: 13.9°C
Humedad: 52 %
Presión: 1022 mbar
I.4.2 Las Variables
I.4.2.1 Variable dependiente
Medicamentos genéricos
I.4.2.2 Variable Independiente
Sean o no equivalentes terapéuticos en relación al medicamento innovador.
I.4.3 Indicadores
Perfiles de disolución
Factor de diferenciación (f1)
Factor de similitud (f2)
Porcentaje del principio activo disuelto
I.4.4 Estrategia Metodológica
I.4.4.1 Población y Muestra
Población:
Medicamentos que se encuentren dentro de la clase I de la clasificación
biofarmacéutica (alta solubilidad y alta permeabilidad)
Muestra:
Medicamentos: Cápsulas de amoxicilina 500 mg, Tabletas de fosfato de cloroquina de
150 mg, tabletas de metronidazol 500 mg y cápsulas de clorhidrato de doxiciclina 100 mg
elaborados en Guatemala.
14
La investigación se realizó en:
Perfiles de disolución y preparación de las muestras en el Departamento de
Farmacia Industrial, de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia, USAC.
Cuantificación de los perfiles de disolución a través del espectrofotómetro en el
Laboratorio de Investigación de Productos Naturales (LIPORNAT), de la
Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia, USAC.
Ensayos de valoración, donde se terminaron la cantidad de principios activos de
los diferentes medicamentos, a través del cromatógrafo líquido de alta resolución,
se llevaron a cabo el Departamento de Control de Calidad de un Laboratorio de
Producción de Medicamentos privado, que no fabrica ninguno de los
medicamentos estudiados y sus gerentes prefirieron omitir su nombre.
El período durante el cual se realizó la investigación: Agosto 2007 a Mayo 2009.
I.4.5 El Método
I.4.5.1 Obtención de los medicamentos:
Se compraron en diferentes establecimientos farmacéuticos (droguerías y farmacias)
tres lotes de cada medicamento genérico e innovador, los cuales fueron de la misma
presentación farmacéutica y la misma cantidad del principio activo. Las marcas se
conocieron a través de la página en internet del Ministerio de Salud Pública y Asistencia
Social y de consultas realizadas al Centro Guatemalteco de Información de
Medicamentos (CEGIMED) quienes proporcionaron las marcas de medicamentos que
tenían registro sanitario vigente en el año 2007, donde inició la investigación.
Medicamentos genéricos: Se les llamó así a los medicamentos que de fabricaron en
Guatemala, de diferentes marcas comerciales, pero con los principios activos:
amoxicilina, cloroquina, doxiciclina y metronidazol.
Medicamento de referencia: Se le llamó así a los medicamentos innovadores, que
fueron los primeros en autorizarse y comercializado en base a documentación completa
que incluye datos químicos, biológicos, farmacéuticos, farmacológicos, toxicológicos y
clínicos, tanto de eficacia como de seguridad. Para los estudios de bioequivalencia, se
utilizaron: Amoxil® Amoxicilina, Aralen® Clororquina, Vibramicina® Doxiciclina y
Flagyl® Metronidazol.
I.4.5.2 Curvas de calibración:
Tanto para la cuantificación del principio activo, como para los perfiles de disolución
de cada medicamento se realizaron curvas de calibración, para lo cual se utilizaron
estándares USP, considerados como estándares primarios; dando a los mismos igual
tratamiento que a las muestras. Los estándares fueron sales de amoxicilina, fosfato de
cloroquina, doxiciclina hyclato y metronidazol; que fueron conservados dentro de una
desecadora que contenía sílica gel para evitar la modificación de humedad, además de un
15
higrotermómetro que permitió tener lecturas de temperatura y humedad, para realizar las
correcciones a la concentración de cada estándar, cuando éstos fueron utilizaron.
I.4.5.3 Cuantificación de principio activo
Amoxicilina:
Fase Móvil: se preparó y filtró una mezcla de agua: metanol 80:20
Preparación Estándar: Se disolvió una cantidad pesada de Amoxicilina RS USP en fase
móvil para obtener una solución que tuviera una concentración alrededor de 0.5 mg/mL.
Se removió completamente el contenido de 20 cápsulas y se pesaron. El contenido se
mezcló y se transfirió una cantidad equivalente a 200 mg de amoxicilina anhidra a un
erlenmeyer de 200 mL y diluyó a volumen y mezcló. Se filtró una porción y se realizó la
inyección en el cromatógrafo líquido de alta resolución.
La cuantificación se realizó en tres lotes, por triplicado, para obtener una
concentración promedio de amoxicilina de cada marca analizada.
Procedimiento: La cantidad de mg de amoxicilina se calculó en la porción de cápsulas a
través de la fórmula: 0.2CP (ru/rs), en donde C es la concentración, en mg/mL de
Amoxicilina RS USP en la preparación estándar, P es la potencia designada en µg de
amoxicilina por mg de amoxicilina USP RS y ru y rs son los picos obtenidos de la
preparación ensayo y la preparación estándar, respectivamente.
Cloroquina:
Se disolvieron cerca de 100 mg de fosfato de cloroquina, se pesaron
cuidadosamente, se diluyeron en 5 mL de agua, y agregue una solución de ácido
clorhídrico diluido 1:1000 hasta obtener una solución que contenga 10 microgramos/mL.
De manera similar se preparó la solución estándar utilizando fosfato de cloroquina
USP. Concomitantemente se determinó la absorvancia de ambas soluciones en una celda
a un máximo de absorvancia de cerca de 343 nm en un espectrofotómetro, utilizando
ácido clorhídrico diluido 1:1000 como blanco. Calcule los mg de fosfato de cloroquina
mediante la fórmula 10C(Au/As). Donde C es la concentración, en mg/mL de cloroquina
RS USP en la preparación estándar, P es la potencia designada en µg de cloroquina por
mg de Cloroquina USP RS y ru y rs son los picos obtenidos de la preparación ensayo y la
preparación estándar, respectivamente.
La cuantificación se realizó en tres lotes, por triplicado, para obtener una
concentración promedio de cloroquina de cada marca analizada.
16
Doxiciclina:
Preparación del ensayo: Se removió el contenido de no menos de 20 cápsulas y se pesó,
se transfirió una porción del polvo pesada, que equivale a 100 mg de doxiciclina a un
erlenmeyer de 100 mL. Se adicionaron 20 mL de ácido clorhídrico 0.1N y se dejaron
reposar por 5 minutos, agitar por 15 minutos y se diluyó con la solución diluente a
volumen y mezclar. Se filtró una porción de la solución.
Procedimiento: Se inyectó por separado volúmenes (alrededor de 20µL) de la
preparación estándar y de la preparación del ensayo en el cromatógrafo y se midieron las
respuestas de los picos mayores. Se calculó la cantidad, en mg de doxiciclina en la
porción de cápsulas con la siguiente fórmula: 0.1 CP (ru/rs). Donde C es la
concentración, en mg/mL de Doxiciclina Hyclato RS USP en la preparación estándar, P
es la potencia designada en µg de doxiciclina por mg de Doxiciclina Hyclato USP RS y
ru y rs fueron los picos obtenidos de la preparación ensayo y la preparación estándar,
respectivamente.
La cuantificación se realizó en tres lotes, por triplicado, para obtener una
concentración promedio de cloroquina de cada marca analizada.
Metronidazol:
Fase Móvil: se preparó y filtró una mezcla de agua: metanol 80:20
Preparación Estándar: Se disolvió una cantidad pesada de Metronidazol RS USP en fase
móvil para obtener una solución que contenga una concentración alrededor de 0.5
mg/mL.
Ensayo de preparación: Se transfirieron suavemente a un frasco volumétrico 10 tabletas
y diluidas en metanol para que quedara una concentración de 10 mg por mL. Se agregó
metanol y se agitó hasta que la las tabletas de desintegraran. Se diluyeron con metanol a
volumen y se mezcló la solución estándar hasta solubilizar.
Se pipetearon 5 ml del sobrenadante líquido en un balón volumétrico de 100 ml y se
diluyeron con la fase móvil a volumen y mezcló. Se filtró la solución.
Sistema cromatrográfico: El detector a 254 nm y la columna de 4.6 mm por 15 cm y el
empaque L7. El flujo es alrededor de 1 mL por minuto.
Procedimiento: Se inyectaron de forma separada el mismo volumen de la preparación
estándar y la del ensayo en el cromatógrafo y calcularon los picos. La formula a utilizar
fué: 10(L/D)C(ru/rs).
Donde L es la cantidad en mg de Metronidazol en cada tableta, D es la concentración,
en mg/mL de Metronidazol en el ensayo de preparación basado en la cantidad de etiqueta
17
por tableta de la preparación ensayo; C es la concentración en mg/mL de Metronidazol
RS USP en la preparación estándar y ru/rs son las respuestas de picos obtenidos de
metronidazol de la preparación ensayo y la preparación estándar respectivamente.
La cuantificación se realizó en tres lotes, por triplicado, para obtener una
concentración promedio de cloroquina de cada marca analizada.
I.4.5.4 Condiciones de disolución para cada medicamento requeridos por la USP 29:
Amoxicilina
Medio: 900 mL de Agua desmineralizada
Aparato: 1: 100 rpm.
Lectura: Absorvancia a 272 nm
Tiempo de disolución: 90 minutos.
Tiempos de muestreo: 5, 10, 15, 40 y 60 minutos
Procedimiento: Se determinó la cantidad de C16H19N3O5S.3H20 disuelta en absorvancia
UV máxima a 272 nm de porciones filtradas de la solución comparadas son solución
estándar que tuviera concentración conocida de amoxicilina RS USP en el mismo medio.
Tolerancia: No menos del 80% Q se disuelve de la cantidad que indica la etiqueta en 90
minutos.
Cloroquina:
Medio: 900 mL de Agua
Aparato: 2: 100 rpm.
Tiempo de disolución: 45 minutos.
Tiempos de muestreo: 5,10,15,30,45 minutos
Procedimiento: Se determinó la cantidad de C18H26ClN3.2H3PO4 disuelta en absorvancia
UV máxima a 343 nm de porciones filtradas de la solución comparadas son solución
estándar que tuviera concentración conocida de cloroquina fosfato RS USP en el mismo
medio.
Tolerancia: No menos del 75% Q se disuelve de la cantidad que indica la etiqueta en 45
minutos.
Doxiciclina:
Medio: 900 mL de Acido clorhídrico 0.1 N
Aparato: 2: 75 rpm.
Lectura: Absorvancia a 276 nm
Tiempo de disolución: 60 minutos.
Tiempos de muestreo: 5,10,15,20,30 minutos
Procedimiento: Se determinó la cantidad de C22H24N2O8 disuelta en absorvancia UV
máxima a 276 nm de porciones filtradas de la solución comparadas son solución estándar
que tuviera concentración conocida de doxiciclina hyclato RS USP en el mismo medio.
Tolerancia: No menos del 85% Q se disuelve de la cantidad que indica la etiqueta en 60
minutos.
18
Metronidazol:
Medio: 900 ml de Acido clorhídrico 0.1 N
Aparato: 1: 100 rpm.
Lectura: Absorvancia a 278 nm
Tiempo de disolución: 60 minutos.
Tiempos de muestreo: 5,10,15,30,45,60 minutos
Procedimiento: Se determinó la cantidad de C6H9N3O3 disuelta en absorvancia UV
máxima a 278 nm de porciones filtradas de la solución comparadas son solución estándar
que tuviera concentración conocida de metronidazol RS USP en el mismo medio.
Tolerancia: No menos del 85% Q se disuelve de la cantidad que indica la etiqueta en 60
minutos.
I.4.5.5 Procedimiento de perfiles de disolución:
Para cada medicamento se utilizaron 3 lotes analizados por triplicado, en cada análisis
se utilizaron 12 cápsulas o tabletas según fuese el caso. Luego se les aplicó el método
ANOVA, para eliminar datos que no fuesen cercanos a los otros y al final se promediaron
los resultados para obtener un solo dato por lote.
Los métodos de prueba de disolución utilizados fueron (1) el método de cesta, se
refiere al Aparato 1 y (2) el método de paleta, se refiere al Aparato 2.
Figura 1. Aparatos utilizado en el método de cesta y el método de paleta.
El aparato consistió de un vaso, con tapa de material inerte y transparente; un motor,
un eje propulsor metálico y una canastilla/paleta. El vaso estaba sumergido en un baño de
19
agua adecuado donde recibía calor. En cada corrida se colocaba en cada vaso 1 tableta o
cápsula, en total 8 tabletas/cápsulas.
Durante el transcurso de la prueba, el baño de agua desmineralizada y el dispositivo de
calentamiento mantuvo la temperatura en el interior del vaso a 37 + 0.5°C y garantizó que
el fluido del baño se mantuviera en movimiento suave y constante.
Al cabo del tiempo especificado para cada medicamento, en los diferentes tiempos de
muestreo; se extrajeron las muestras de una zona intermedia entre la superficie del medio
de disolución y la parte superior de la canastilla/paleta que no se encontrara a menos de 1
cm de la pared de vaso.
Se mantuvieron los vasos cubiertos durante el transcurso de la prueba y se verificó la
temperatura de la mezcla de prueba en momentos adecuados; para extraer las muestras se
hacía a través de pipetas dentro de un orificio que contenía cada tapadera, evitando quitar
las tapaderas para que no se evaporara el contenido de los vasos.
Al finalizar la corrida del disolutor, las muestras se leyeron en el espectrofotómetro, a
la absorvancia que se indicó para cada medicamento.
I.4.6 La Técnica Estadística
I.4.6.1 Tipo de estudio:
El estudio realizado es una investigación científica del tipo aplicada, se clasifica como
descriptiva correlacional, debido a que se observaron cambios de un mismo
medicamento, con determinado principio activo; exponiendo a éste a diversas variaciones
(temperatura y movimiento).
Es un modelo de acercamiento independiente a través del factor de similitud para la
comparación de perfiles de disolución. El modelo de acercamiento independiente utiliza
el factor de diferencia (f1) y el factor de similitud (f2) para comparar los perfiles de
disolución. El factor de diferencia (f1) calcula el porcentaje (%) de diferencia entre dos
curvas, con la siguiente fórmula
f1 : t 1 n Rt-Tt / t 1
n Rt * 100
El factor de similitud, se calcula con la siguiente fórmula:
f2: 50* log 1 /n t 1 n
Rt-Tt2-05
* 100
Donde:
n es el número de puntos en el tiempo.
Rt son los valores de disolución del lote de referencia al tiempo t.
Tt son los valores de disolución del lote analizado al tiempo t. (PARFITT, 1999).
20
I.4.6.2 Procedimiento para determinar los factores de diferencia y similitud:
Se determinaron los perfiles de disolución de los medicamentos genéricos e
innovadores, para tres lotes por tres repeticiones cada uno, donde se utilizaron 12
unidades en cada ensayo.
Se utilizarán los valores promedio de disolución de las curvas en el mismo intervalo
de tiempo, para cada grupo de medicamentos; calculando el factor de diferencia f1 y el
factor de similitud f2 utilizando las respectivas ecuaciones.
Para que las curvas se consideraran similares los valores de f1 se encontraron
cercanos a 0 y los valores de f2 estaban cercanos a 100. Generalmente, valores de f1
debajo de 15 (0-15) y valores de f2 mayores a 50 (50-100) aseguraron similitud o
equivalencia de las dos curvas y así, el funcionamiento del producto analizado y el de
referencia. (VECINA, 2002)
Se tomaron en cuenta las siguientes recomendaciones:
Las medidas de los lotes analizados y los de referencia se tomaron exactamente
bajo las mismas condiciones. Los puntos en los tiempos de disolución para
ambos perfiles fueron los mismos para cada grupo de medicamentos.
Los lotes utilizados como referencia se encontraban dentro de la fecha de
vencimiento.
I.4.7 Equipos Utilizados:
Balanza semianalítica y analítica:
Se utilizaron en el pesaje de los estándares
primarios, cápsulas y tabletas.
Higrotermómetro:
Se utilizó para medir la temperatura y humedad de
los estándares que se almacenaron en una
desecadora.
21
Cromatógrafo líquido de alta resolución:
Se utilizó en la cuantificación de los principios
activos de los medicamentos.
Disolutor:
Se utilizó para la realización de los perfiles de
disolución de los medicamentos.
Espectrofotómetro:
Utilizado en la cuantificación principio activo
en los perfiles de disolución.
22
PARTE II
MARCO TEÓRICO:
II.1 Intercambiabilidad terapéutica:
Intercambiabilidad terapéutica se refiere a que un producto farmacéutico genérico
(multifuente) es equivalente a un producto comparador (referencia), en éste sentido el
medicamento innovador; y para que esto suceda es imprescindible que se dé la
biodisponibilidad, la cual consiste en que la cantidad de principio activo contenido en una
forma de dosificación alcance de forma inalterada la circulación sistémica y la velocidad
con que se realice el proceso; si esto ocurre dentro del organismo humano, estamos
hablando de Bioequivalencia, que se define como la ausencia de una diferencia
significativa en la tasa y el grado en que el principio activo o la fracción activa en
equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas que se encuentra disponible en el
sitio de la acción del fármaco cuando se administra a la misma dosis molar en
condiciones similares en un estudio apropiadamente diseñado.
II. 2 Implementación de Bioequivalencia
En la década de 1970, se pusieron de manifiesto una serie de fracasos terapéuticos
ocasionados por la sustitución de una especialidad farmacéutica por otra. Un hecho
destacado es que todas las especialidades farmacéuticas denunciadas cumplían con los
requisitos oficiales de las Farmacopeas, y en consecuencia, debía existir una razón
científica importante en dichos requisitos que explicase el porqué estas especialidades
(dicumarol, levotiroxina, prednisona, difenilhidantoína y oxitetraciclina) no presentaban
análoga actividad terapéutica.
Posteriormente pudo comprobarse, que las diferencias observadas tenían una causa
común en todos los casos: una disminución importante de la biodisponibilidad del
fármaco respecto a las correspondientes especialidades farmacéuticas originales, las
cuales presentaban una adecuada respuesta terapéutica. (Obach, 1998).
En la misma década apareció el concepto de Medicamento Genérico en los Estados
Unidos de América, surgió la idea que al productor de medicamentos genéricos, no se les
exigiría información sobre eficacia y seguridad, ya que las mismas ya habían sido
demostradas para el producto innovador en las Fases I a III de su desarrollo y por su
continuado empleo terapéutico. Así, se llegó a la conclusión que, si la formulación
genérica demostraba producir similares concentraciones sanguíneas que la formulación
innovadora, se podía inferir que ambas formulaciones deberían producir similares perfiles
de eficacia y seguridad. De esta manera, la concentración sanguínea revela la eficacia y
seguridad y puede asumirse que dos medicamentos que demuestren ser bioequivalentes,
se comportarán como equivalentes terapéuticos y, por lo tanto, pueden ser declarados
intercambiables. (FDA, 1991)
Los estudios de Bioequivalencia, las normas que los regulan, los principios activos y
formas farmacéuticas que los requieren, se han convertido en temas de discusión para las
Autoridades Reguladoras a nivel mundial. Además, constituyen temas de discusión en la
23
formulación o actualización de políticas nacionales de medicamentos en muchos países
de la Región. En la discusión se mezclan opiniones diferentes, que a veces pueden ser
contradictorias. Hay quienes consideran que la bioequivalencia es necesaria
principalmente para garantizar la intercambiabilidad de los medicamentos mientras que
otros consideran que tales requerimientos son obstáculos técnicos que limitan la
disponibilidad y acceso de medicamentos.
Otro tema de discusión es si la Bioequivalencia es de aplicación para todos los
medicamentos o sólo para algunos; y si su aplicación debe ser retrospectiva o no. Sin
duda es un tema que organizaciones como la Organización Mundial de la Salud (OMS),
la Federación Internacional Farmacéutica (FIP) y la misma Organización Panamericana
de la Salud (OPS) estudia y avanza en acuerdos a través de los grupos de expertos en el
tema.
En las Américas, en noviembre de 1997, se llevó a cabo la I Conferencia
Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica; donde
participaron todas las autoridades reguladoras de los países miembros de la OPS, entre
sus conclusiones se reconoció la necesidad de armonizar los distintos temas de la
reglamentación farmacéutica en la Región; acatando esa recomendación, la OPS/OMS
realizó una reunión sobre Biodisponibilidad/Bioequivalencia para analizar la
implementación de los estudios de Bioequivalencia y los requerimientos en la Región de
las Américas. Los expertos que participaron y analizaron el tema de Bioequivalencia y su
implementación concordaron en que, según las características de cada principio activo,
estos estudios pueden ser llevados a cabo por métodos in vitro o in vivo, como fue
descrito por la OMS en su guía de Intercambiabilidad y reconocieron que los estudios in
vivo, denominados estudios de Bioequivalencia, son ensayos clínicos complejos por sus
características éticas (participan voluntarios sanos) y metodológicas que requieren ser
llevados a cabo por personal multidisciplinario entrenado en las áreas clínica, bioanalítica
y estadística, así como contar con un adecuado plantel de evaluadores, tanto en número
como en formación, dentro de la autoridad sanitaria. (OPS, 2005)
Considerando que estos estudios in vivo requieren de una importante infraestructura
técnico profesional (médicos, químicos, bioquímicos, estadísticos, etc.), una consolidada
dotación de expertos dentro de la autoridad sanitaria y además, son más costosos en
tiempo y dinero que los estudios in vitro, las recomendaciones de la Red PARF incluyen
los conceptos de ―gradualidad‖ según la realidad y posibilidades de cada país y de
―priorización según riesgo sanitario‖ para los estudios in vivo.
En la II Conferencia Panamericana se estableció la Red Panamericana para la
Armonización de la Reglamentación Farmacéutica (Red PARF) como una iniciativa para
apoyar los procesos de armonización de su reglamentación y se definieron las normas y
reglamentaciones para la Red PARF y sus grupos de trabajo. (OPS, 2005)
II. 3 Perspectivas de Bioequivalencia en América Latina
Desde 1995, Argentina ha venido desarrollando una normatividad que ha permitido
establecer el Programa de Bioequivalencia que actualmente cuenta con 164 protocolos
24
para estudios de biodisponibilidad, los que se clasifican en: a) medicamentos de alto
riesgo (63 productos); b) antirretrovirales (76 productos) y c) otros (25 productos). Como
resultado de este programa se han retirado ocho productos hasta abril 2004, y se han
aprobado 48 productos farmacéuticos, de los cuales 19 han sido aprobados con estudios in
vitro debido a las propiedades biofarmacéuticas de sus principios activos.
En Chile, se analizan los medicamentos correspondientes al grupo I y grupo III de la
clasificación biofarmacéutica que se ajustan bien a las pruebas de perfil de disolución y
mantienen un rango de variabilidad aceptable comparado con los determinados por
bioequivalencia. Por lo tanto, para los medicamentos de estos grupos, el perfil de
disolución es una alternativa válida para demostrar intercambiabilidad, sin recurrir a
pruebas de bioequivalencia.
Existen 12,158 medicamentos registrados en Ecuador. De ellos el 80,62% (9,802)
corresponde a productos de marca y el 19,38% (2,356) a los genéricos. Dentro de los
genéricos solo 96 medicamentos están en la categoría de homologados. Actualmente,
Ecuador está incidiendo en lo que es el control post-registro, con inspecciones continuas
en establecimientos donde se fabrican y dispensan medicamentos, publicando los
resultados de sus pesquisas en un boletín institucional pero con cierta consideración (sólo
se publican los resultados de los laboratorios que aprueban el control de calidad).
En Perú actualmente se está diseñando una propuesta gradual para establecer criterios
y requisitos para el diseño y ejecución de estudios de equivalencia, bioequivalencia y
biodisponibilidad de los productos farmacéuticos que lo requieran.
México clasifica los estudios en Pruebas «A»: Cumplimiento de BPM, aquí se
encuentran las soluciones orales exentas de excipientes que modifiquen la
farmacocinética de la droga, gases, inhalables en solución acuosa, inhalables en
suspensión con tamaño de partícula equivalente al innovador, cuya absorción no implique
riesgo. Aproximadamente se registra en esta categoría el 54% de lo registrado. Pruebas
«B»: Cumplimiento de BPM más perfil de disolución, aquí se encuentran todos los
sólidos orales; aproximadamente se encuentra en esta categoría el 13% de los
medicamentos genéricos registrados. Prueba «C»: Cumplimiento de BPM más perfil de
disolución más pruebas de bioequivalencia, donde se ubican los medicamentos con
margen terapéutico estrecho y se encuentran aproximadamente el 33% de los
medicamentos registrados.
Desde el año 2001, en Colombia se encuentra en proceso de reglamentación la
exigencia de las pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia, lo que ha significado un
detallado análisis de sus implicaciones, sentido y lugar en los procesos de garantía de
calidad, protección de la salud de la población e implicaciones en el acceso a los
medicamentos. (AIS, 2004)
II.4 Estudios de bioequivalencia:
Se llevó a cabo un estudio en las Américas, de donde se desprende que la gran
mayoría de los países cuenta con legislación que exige estudios de Bioequivalencia o
25
están en proceso de desarrollo. Solo el 25% reporta no contar con ninguna legislación al
respecto. El 73% de los países reporta exigir pruebas de Bioequivalencia según listado
restringido de priorización. El estudio también indicó que los estudios de Bioequivalencia
se realizan tanto en establecimientos sanitarios como en universidades.
En el Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Cuba, se desarrolló la
investigación Zantac 150 y ranitidina de producción nacional: liberación in vitro, donde
se realizaron los perfiles de disolución de 3 lotes de Zantac (GlaxoWellcome),
medicamento líder del principio activo ranitidina (DCI) y de 3 lotes de ranitidina 150 mg
de producción nacional, donde concluyeron que los lotes estudiados cumplieron con los
criterios de la Food and Drug Administration (FDA) para los estudios de bioequivalencia
in vitro. (Martínez, 2004).
En Brasil, se realizó un estudio de biodisponibilidad comparativa de dosis únicas de
captopril en una marca genérica comparada con la marca original por medio de la
comparación de perfiles de disolución, donde se concluyó que la comparación de
biodisponibilidad de formulaciones diferentes de un mismo principio activo en una
misma concentración garantiza su intercambiabilidad, ya que si se parte del principio
activo que ambas formulaciones tienen los mismos niveles plasmáticos, se puede esperar
que el efecto farmacológico sea también el mismo y por lo tanto, los dos productos son
considerados bioequivalentes y equivalentes terapéuticos en la práctica médica. (Alves,
2005)
En México se realizó una comparación de los perfiles de disolución de tabletas de
patente y genéricas de tolbutamida y metformina, medicamentos usados para el control de
diabetes mellitus y se les realizaron pruebas farmacotécnicas como medición de
uniformidad de contenido, desintegración, cuantificación del principio activo y perfiles de
disolución, demostrando su intercambiabilidad terapéutica. (García, 2000).
II.5 Estudios realizados en Guatemala:
Estudio de biodisponibilidad y bioequivalencia de productos inyectables de
diclofenaco sódico a doble ciego cruzado se determinó después de la administración de
dosis únicas por vía intramuscular profunda a sujetos sanos, mediante la administración a
doble ciego cruzado, evaluando posteriormente la farmacocinética, mediante la
cuantificación en muestras de plasma, además de la concentración plasmática máxima,
área bajo la curva, dando como resultado que los parámetros de biodisponibilidad del
principio activo de los medicamentos en estudio no son significativamente diferentes.
(Ochoa, 1998)
Evaluación de los perfiles de disolución de carbamazepina en tabletas de liberación
inmediata de tres productos comercializados en Guatemala, donde se realizó la
comparación de perfiles de disolución de las dos marcas genéricas con respecto al de
referencia, según normas establecidas en la USP 27, concluyendo su equivalencia y
correlación de parámetros farmacocinéticos in vivo basados en estudios de correlación
previos. (Alarcón, 2005).
26
Comparación del perfil de disolución del captopril en productos genéricos de
producción guatemalteca contra el producto innovador para comprobar la
intercambiabilidad terapéutica, donde se demostró que los medicamentos fabricados en
Guatemala no son intercambiables terapéuticamente con el producto innovador, aunque
muestran velocidades de disolución semejantes. (Velásquez, 2008).
II.6 Documentación de la Equivalencia para la Autorización de Comercialización
Los productos farmacéuticos multifuentes farmacéuticamente equivalentes deben
comprobarse que sean terapéuticamente equivalentes unos a otros para considerarse
intercambiables. Varios métodos de ensayo están disponibles para evaluar la
equivalencia, incluyendo:
Los estudios de biodisponibilidad comparativa (bioequivalencia), en los cuales la
sustancia medicamentosa activa o uno o más metabolitos se mide en un líquido
biológico accesible como el plasma, la sangre o la orina.
Los estudios farmacodinámicos comparativos en humanos.
Los estudios clínicos comparativos.
Las pruebas de disolución in vitro en combinación con el Sistema de Clasificación
Biofarmacéutica
La aceptación de cualquier procedimiento de ensayo en la documentación de
equivalencias entre dos productos farmacéuticos por una autoridad reguladora
farmacéutica depende de muchos factores, incluyendo las características de la sustancia
medicamentosa activa y el producto farmacéutico y la disponibilidad de recursos para
llevar a cabo un tipo específico de estudio. Dondequiera que un fármaco produzca
concentraciones significativas en un líquido biológico accesible, como el plasma, se
prefieren los estudios de bioequivalencia. Dondequiera que un fármaco no produzca
concentraciones cuantificables en un líquido biológico accesible, quizá sean necesarios
estudios clínicos comparativos o estudios farmacodinámicos para documentar la
equivalencia. Ensayos in vitro, preferentemente basados en una correlación documentada
in vitro/in vivo o en la consideración basada en el sistema de Clasificación
Biofarmacéutica, pueden proporcionar una indicación de equivalencia entre dos
productos farmacéuticos.
II.7 Ensayos In-Vitro:
II.7.1 Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) es un marco científico para
clasificar a las sustancias medicamentosas (principio activo) basándose en su solubilidad
acuosa y su permeabilidad intestinal. Cuando se combina con la disolución del producto
farmacéutico, el SCB toma en cuenta tres factores principales que rigen la tasa y el grado
de la absorción de los medicamentos de Liberación Inmediata (LI) las formas
farmacéuticas orales sólidas: la disolución, la solubilidad y la permeabilidad intestinal.
Según el SCB, las sustancias medicamentosas se clasifican de la manera siguiente:
27
Clase 1: Solubilidad alta - Permeabilidad alta
Clase 2: Solubilidad baja - Permeabilidad alta
Clase 3: Solubilidad alta - Permeabilidad baja
Clase 4: Solubilidad baja - Permeabilidad baja
Además, las formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata se clasifican
por su disolución rápida o lenta. En este marco, cuando se cumplen ciertos criterios, el
SCB puede usarse como una herramienta para el desarrollo de medicamentos o para los
cambios de fabricación posteriores a la aprobación para ayudar a los patrocinadores a
justificar las solicitudes de excepción de los estudios de bioequivalencia (bioexenciones).
Las diferencias in vivo observadas de la tasa y el grado de la absorción de un fármaco
a partir de dos productos orales sólidos farmacéuticamente equivalentes pueden deberse a
diferencias de la disolución del medicamento in vivo. Sin embargo, cuando la disolución
in vivo de una forma farmacéutica oral sólida de LI es rápida con relación al vaciamiento
gástrico y el medicamento tiene permeabilidad alta, la tasa y el grado de la absorción de
medicamentos tienen poca probabilidad de depender de la disolución del medicamento
y/o tiempo de tránsito gastrointestinal. En tales circunstancias, la demostración de la
Biodisponibilidad in vivo o la Bioequivalencia no es necesaria para los productos
farmacéuticos que contienen sustancias medicamentosas de la Clase 1, siempre que los
ingredientes inactivos (excipientes) usados en la forma farmacéutica no afecten
significativamente la absorción de los principios activos. El enfoque de SCB puede usarse
para justificar las bioexenciones a los ensayos de biodisponibilidad para las sustancias
medicamentosas altamente solubles y altamente permeables (es decir, Clase 1) en formas
farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata que presentan disolución in vitro
rápida usando los métodos de ensayo recomendados por la USP.
II.7.2 Solubilidad
El límite de la clase de solubilidad se basa en la dosis de mayor concentración de un
producto que es sujeto de la solicitud de bioexención. Una sustancia medicamentosa se
considera altamente soluble cuando la dosis de mayor concentración es soluble en 250
mL o menos de medio acuoso en un rango de pH de 1-7.5. El volumen estimado de 250
mL se deriva de los protocolos típicos de los estudios de bioequivalencia que prescriben
la administración de un producto farmacéutico a voluntarios humanos en ayunas con un
vaso (aproximadamente 8 onzas) de agua.
II.7.3 Permeabilidad
El límite de la clase de permeabilidad se basa indirectamente en el grado de absorción
(fracción de dosis absorbida, biodisponibilidad no sistémica) de una sustancia
medicamentosa en humanos y directamente en las mediciones de la tasa de transferencias
de masa a través de la membrana intestinal humana. Alternativamente, pueden usarse
sistemas no humanos capaces de predecir el grado de la absorción del fármaco en los
humanos (por ejemplo, métodos de cultivo de células epiteliales in vitro). A falta de
evidencias que sugieran inestabilidad en el tracto gastrointestinal, se considera una
sustancia medicamentosa altamente permeable cuando se determina que el grado de la
28
absorción en los humanos es un 90% o más de una dosis administrada con base en una
determinación de balance de masas o en comparación con una dosis intravenosa de
referencia.
II.7.4 Disolución
Un producto farmacéutico de liberación inmediata se considera de disolución rápida
cuando no menos del 85% de la cantidad de la sustancia medicamentosa señalada en la
etiqueta se disuelve en 30 minutos, Para productos farmacéuticos orales de liberación
inmediata, altamente solubles, altamente permeables, de disolución rápida, la
documentación de la Bioequivalencia usando un enfoque in vitro (estudios de disolución)
es apropiada basándose el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. (OPS, 2005)
II.7.5 Factores limitantes de la absorción
La absorción de fármacos se suele producir como consecuencia de los siguientes
procesos:
Disgregación de la forma farmacéutica y liberación del principio activo.
Disolución del principio activo en el medio acuoso fisiológico.
Absorción a través de membrana y paso a circulación sistémica.
La velocidad de absorción del principio activo depende al final del proceso que se
desarrolle más lentamente, dicho proceso se conoce como factor limitante de absorción.
En algunos fármacos con bajas características de solubilidad en medio acuoso el factor
limitante es la disolución del principio activo. En medicamentos en los que se quiere
prolongar la absorción se recurre en ocasiones a formas de cesión sostenida en la que se
puede controlar la disgregación (formas matriciales) y/o la disolución del principio activo,
siendo en estos casos las etapas limitantes de la absorción la disgregación y/o disolución.
En otros casos el límite puede ser el proceso de absorción, caso de productos muy
lipídicos como vitaminas liposolubles que necesitan la presencia de sales biliares en el
tracto digestivo para la formación de micelas y su posterior absorción por pinocitosis. En
otros principio activos muy hidrosolubles el factor limitante también puede ser la
absorción, ya que para que se produzca la absorción suele ser necesario un cierto carácter
lipídico que facilite la difusión del principio activo a través de la membrana.
La absorción del principio activo, y por lo tanto su biodisponibilidad, depende, en
consecuencia, de las características de liberación de la forma farmacéutica en que se
administre el fármaco (en la que puede estar implicada la disgregación), de la velocidad
de disolución del principio activo y de las cualidades de absorción de las membranas en
las que se debe producir la absorción del mismo.
29
Figura 2. Procesos implicados en la absorción de medicamentos.
Disgregación
Proceso mediante el cual el medicamento en contacto con un medio acuoso pierde su
forma y queda disuelto o en suspensión de partículas sólidas; suele ser un paso previo a la
disolución; hoy en día los ensayos de disgregación son controles farmacotécnicos simples
y sencillos para conocer y garantizar la calidad de los lotes de formas orales sólidas
(comprimidos y cápsulas) producidas en los laboratorios, pero, desde el punto de vista
biofarmacéutico, el control más importante es el estudio de la velocidad de disolución,
que es el que se correlaciona con mayor exactitud con las características de
biodisponibilidad.
Disolución
Se define como el proceso en el que una sustancia química se disuelve en un
disolvente. En medios biológicos la disolución se realiza siempre en medio acuoso y
suele ser un paso previo a la absorción sistémica (algunas sustancias muy lipídicas se
pueden absorber por procesos de pinocitosis, sin disolución previa). En principios activos
con baja hidrosolubilidad la velocidad de disolución es el factor limitante de la absorción.
La velocidad de disolución está condicionada por una serie de parámetros
relacionados mediante la ecuación de Noyes-Whitney: dc/dt = KA (CS-C).
30
Donde dc/dt es la velocidad de disolución, K es la constante de velocidad que
describe su difusión en el medio, A es la superficie del sólido a disolver, CS , es la
concentración a saturación en el medio líquido que rodea el sólido a disolver y C es la
concentración en el disolvente. La cinética de disolución depende de las características de
formulación y del disolvente; el disolvente en el organismo, especialmente en el tracto
gastrointestinal, es un medio acuoso en el cual el proceso de disolución se lleva a cabo a
37°C y con agitación.
La disolución está condicionada por distintos factores fisicoquímicos y de
formulación que pueden modificar la cantidad disuelta y la velocidad de disolución, y por
ello, la biodisponibilidad. (Vila, 2001)
Figura 3. Disolución de una partícula sólida en un disolvente.
II.8 Forma farmacéuticas sólidas orales
La vía oral es, sin duda, la más utilizada para la administración de medicamentos,
debido no solamente a que se trata de la vía más fisiológica, sino a que presenta
indudables ventajas por su sencillez, seguridad y comodidad. Las formulaciones sólidas
para administración oral más habituales son los comprimidos y las cápsulas; entre las
ventajas que presentan estas formas farmacéuticas pueden destacarse su gran estabilidad
física, química y biológica, la exactitud en la dosificación, un sencillo y práctico modo de
aplicación, las buenas posibilidades de controlar la liberación del fármaco y el bajo coste.
Además, la gran versatilidad en la formulación de las formas sólidas permite formular de
un modo óptimo prácticamente cualquier principio activo.
31
II.8.1 Cápsulas
Las cápsulas son formas farmacéuticas sólidas destinadas generalmente a la
administración oral; están constituidas por un receptáculo o cubierta de gelatina hidratada
de forma y capacidad variables, que contiene en su interior una determinada cantidad de
fármaco y excipientes. Las cápsulas pueden ser rígidas o blandas; las primeras constan de
dos elementos independientes, habitualmente de forma cilíndrica y, en general contienen
sólidos pulverulentos; si bien, en ocasiones y cada vez con más frecuencia, pueden
incluir pellets, granulados, microcápsulas, pequeños comprimidos, pastas semisólidas,
etc.
Las cápsulas blandas están formadas por una sola pieza, de forma esférica u ovoide,
en cuyo interior se encuentran los principio activos, habitualmente en forma de dispersión
líquida de naturaleza oleosa, aunque también pueden contener productos sólidos; a
diferencia de las cápsulas rígidas, la fabricación de la cubierta, el llenado y el cierre se
realizan generalmente en una única operación.
Los materiales utilizados en la fabricación de cápsulas rígidas son: gelatina, que
constituye el componente fundamental de las cápsulas , es inocua y se solubiliza
fácilmente en los fluidos biológicos a la temperatura corporal. Plastificantes, se utilizan
menos de un 5%, colorantes, conservantes, humectantes que su principal función es
favorecer la aplicación de la masa de la cubierta sobre los moldes utilizados para su
formación y facilitar la humectación y disgregación de la cápsula una vez administrada en
el estómago; el agente tensoactivo más utilizado con este fín es el laurilsulfato sódico,
específicamente mencionado en la USP, el cual permite reducir eficazmente la tensión
superficial de la solución de gelatina, favoreciendo la humectación de los moldes y, en
consecuencia, la uniformidad de la película formada sobre ellos.
Las cápsulas constituyen, hoy en día, después de los comprimidos, la forma de
dosificación sólida más utilizada, lo cual está justificado por las innegables ventajas que
presentan; las que se encuentran relacionadas al tema de investigación son:
Las cápsulas rígidas presentan una composición y elaboración sencillas, contienen
un número reducido de excipientes, lo que facilita el control de posibles
incompatibilidades y entre las operaciones que conlleva su elaboración, además de
la pulverización y mezclado, propias de los polvos, se incluye púnicamente el
llenado.
Proporcionan estabilidad al fármaco, debido al bajo número de componentes y a la
ausencia del agua en las etapas de su elaboración, permitiendo, además, la
incorporación de sustancias incompatibles, previa granulación o
microencapsulación.
Presentan buenas características de biodisponibilidad, ya que la cubierta se
disuelve o digiere rápidamente en el estómago (10-20 min), liberando el material
de relleno, habitualmente constituido por un polvo fino de gran superficie
específica o una dispersión líquida, ambas de fácil solubilización; lo que permite
32
que la biodisponibilidad del fármaco a partir de las cápsulas sea superior a la de
los comprimidos.
Dentro de los ensayos que se realizan a las cápsulas rígidas son. Solubilidad, las
cápsulas deben disolverse en15 minutos cuando se ponen en contacto con una solución de
ácido clorhídrico al 0.5% en peso, a 36-38°C.
II.8.2 Comprimidos
Son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria obtenidas por compresión
mecánica de granulados o mezclas pulverulentas de uno o varios principios activos con
adición, en la mayoría de las ocasiones, de diversos excipientes. Los comprimidos
constituyen actualmente la forma farmacéutica más utilizada (se calcula que representan
entre el 40 - 70 % de todas la formas de dosificación). Los comprimidos orales suelen ser
deglutidos con el fin de ejercer, previa absorción en el tracto gastrointestinal, efectos
sistémicos, o bien, ejercer una acción local, como ocurre con los antiácidos,
antihelmínticos o antisépticos intestinales.
La obtención de comprimidos, con los equipos actualmente disponibles, requiere que
el material que se va a comprimir posea ciertas características físicas y mecánicas, entra
las que están: capacidad de fluir libremente, cohesividad y lubricación; la mayoría de los
principios activos no poseen, por sí mismos, todas estas propiedades, y es necesaria la
adición de una serie de adyuvantes, materiales inertes, conocidos como excipientes, que
se clasifican de acuerdo con la función que cumplen en el comprimido.
Los materiales que tienen por objeto conferir a la formulación características
adecuadas para su manipulación y compresión satisfactorias, como flujo y cohesividad se
incluyen los diluyentes, aglutinantes, adsorbentes, deslizantes y lubricantes; los materiales
que tiene como fin conferir características físicas y biofarmacéuticas deseables al
comprimidos, comprenden a los disgregantes, humectantes, estabilizantes, aromatizantes,
colorantes, saborizantes y agentes edulcorantes.
Figura 4. Esquema de las etapas de disgregación y disolución
Pasos previos a la absorción de un fármaco administrado en forma de comprimido; la
velocidad de liberación del fármaco es mayor a partir de las partículas disgregadas que
del comprimido entero o de sus fragmentos.
33
Las ventajas que tienen los comprimidos son:
Son las formas orales con mejores propiedades de estabilidad mecánica, química y
microbiológica; por ello los fármacos incorporados a esta forma farmacéutica
presentan un prologado período de vida. Además, si se toman la debidas
precauciones en la formulación, no se plantean incompatibilidades entre sus
componentes.
Es posible modular, mediante un diseño adecuado, la velocidad y el lugar de
liberación del fármaco, en función de los objetivos terapéuticos.
Los modernos métodos de fabricación, capaces de una producción a gran escala,
con elevados rendimientos, hacen de los comprimidos la forma de dosificación
oral de más bajo costo.
Sin embargo, algunas limitaciones alejan a los comprimidos de la forma posológica
ideal; estas son debidas, en ocasiones, a las características del fármaco, como cuando se
exige una dosificación elevada o se trata de sustancias difícilmente humectables o
inestables a la compresión; se pueden plantear problemas de biodisponibilidad, ya que los
comprimidos deben disgregarse y dispersarse en los fluidos biológicos antes de la
disolución de los principios activos. De hecho al ser una forma compacta, si la
disgregación no se realiza de forma rápida, puede retrasar la absorción e incluso ser
perjudicial para la mucosa del tubo digestivo. (Vila, 2001)
34
II.9 Medicamentos esenciales
Se consideran esenciales los medicamentos que cubren las necesidades de atención de
salud prioritarias de la población. Son seleccionados atendiendo a su importancia para la
salud pública, a la evidencia sobre su eficacia e inocuidad y a su relación costo-eficacia
comparativa. Se pretende que, en el contexto de los sistemas de salud existentes, los
medicamentos esenciales estén disponibles en todo momento, en cantidades suficientes,
en las formas de administración apropiadas, con una garantía de calidad e información
suficientes, y a un precio asequible para las personas y para la comunidad, y se pretende
asimismo que el concepto de medicamentos esenciales pueda aplicarse flexiblemente y
adaptándolo a muchas situaciones diferentes. La determinación exacta de los
medicamentos que han de considerarse esenciales sigue siendo una decisión de ámbito
nacional. La meticulosa selección de una gama limitada de medicamentos esenciales se
traduce en una mayor calidad de la asistencia, una mejor gestión de los medicamentos
(incluida una mejora de la calidad de los medicamentos prescritos) y un uso más eficiente
de los recursos sanitarios.
II.9.1 La Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS
La mayoría de los países exigen que todo producto farmacéutico sea aprobado en
función de su eficacia, inocuidad y calidad antes de autorizar su prescripción. Además, la
mayoría de los sistemas de asistencia y seguro sanitarios cubren sólo el costo de los
medicamentos incluidos en una lista restringida. Los medicamentos de esta lista se
seleccionan tras estudiar los productos utilizados para tratar trastornos concretos y
comparar su utilidad en relación con su costo. La Lista Modelo de Medicamentos
Esenciales de la OMS (la «Lista Modelo») es un ejemplo de este tipo de listas, y viene
siendo actualizada cada dos años desde 1977. (0PS, 2005)
II.10 Medicamentos seleccionados
II.10.1 Amoxicilina:
Acción Antimicrobiana
La Amoxicilina es un antibiótico β-lactámico. Es bactericida y tiene un mecanismo de
acción similar a la Bencil penicilina, pero como una amino penicilina con un grupo amino
sustituyente en la cadena lateral de la estructura básica de la Penicilina, la Amoxicilina es
capaz de penetrar de mejor manera la membrana exterior de bacterias Gram negativas y
tiene un espectro de actividad más amplio. Se ha reportado que la Amoxicilina es más
activa in vitro que la Ampicilina contra Enterococcus faecalsi, Helicobacter pylori, y
Salmonella spp; pero menos activa contra Shigella spp.
La Amoxicilina se inactiva por β-lactamasas y se ha reportado resistencia cruzada
completa entre Amoxicilina y Ampicilina. El espectro de actividad de la Amoxicilina
puede ser extendido con el uso de un inhibidor de β-lactamasas como el Acido
Clavulánico. Así como revirtiendo la resistencia a Amoxicilina de cepas productoras de
β-lactamasa que de lo contrario serían sensibles, el Acido Clavulánico también se ha
35
reportado que incrementa la actividad de la Amoxicilina contra especies generalmente
consideradas no sensibles. Estas incluyen Bacteroides, Legionella, y Nocardia spp;
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis), Burkholderia
pseudomallei (Pseudomonas pseudomallei). Sin embargo, Ps. aeruginosa, Serratia
marcescens, y muchos otras bacterias Gram negativas permanecen resistentes. Se ha
reportado resistencia transferible en H. pylori.
Farmacocinética
La Amoxicilina es resistente a la inactivación por ácido gástrico. Es más rápida y
completamente absorbida que la Ampicilina cuando es dada por vía oral. La
concentración pico de Amoxicilina plasmática de 5 microgramos/ml se observa una a dos
horas después de una dosis de 250mg, con presencia de cantidades detectables por hasta
ocho horas. Duplicar la dosis puede duplicar la concentración. La presencia de alimentos
en el estómago no parece disminuir la cantidad total absorbida. La concentración de
Amoxicilina después de su administración intramuscular es similar al alcanzado con dosis
orales.
Aproximadamente 20% se une a proteínas plasmáticas y se ha reportado vida media
plasmática de 1 a 1.5 horas. La vida media puede ser prolongada en neonatos, ancianos, y
pacientes con deterioro renal; en deterioro renal severo la vida media puede ser de 7 a 20
horas. La Amoxicilina se distribuye ampliamente en concentraciones variadas en los
tejidos y fluidos corporales. Puede cruzar la placenta; cantidades pequeñas se distribuyen
en la leche materna. Poca Amoxicilina pasa al fluido cefalorraquídeo, a menos que las
meninges estén inflamadas.
Una cantidad limitada de Amoxicilina se metaboliza a Acido Penicilínico el cual es
excretado en la orina. Aproximadamente el 60% de la dosis oral de Amoxicilina es
excretada sin cambios en la orina en 6 horas por filtración glomerular y secreción tubular.
Concentraciones urinarias por encima de 300 microgramos/ml se han reportado después
de una dosis de 250mg. La excreción renal se reduce con Probenecid. La Amoxicilina se
extrae por hemodiálisis. Se han reportado concentraciones altas en la bilis; alguna
cantidad puede se excretado en las heces.
Administración y Usos
La Amoxicilina es el 4-hidroxi análogo de la Ampicilina y es usado en infecciones
susceptibles similarmente. Estas incluyen actinomicosis, ántrax, infecciones del tracto
biliar, bronquitis, endocarditis (particularmente para profilaxis), gastroenteritis
(incluyendo salmonella enteritis pero no shigellosis), gonorrea, enfermedad de Lyme,
infecciones bucales, otitis media, neumonía, desórdenes biliares (profilaxis de infecciones
neumocócicas), fiebre tifoidea y paratifoidea e infecciones del tracto urinario. El ácido
Clavulánico, inhibidor de β-lactamasas, ensancha el espectro antibacterial de la
Amoxicilina y preparaciones combinadas (Co-amoxiclav) se pueden usar cuando la
resistencia a Amoxicilina es prevalente, por ejemplo en infecciones del tracto respiratorio
36
causadas por Haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis),
en tratamiento empírico por mordedura de animales, o en melioidosis.
La Amoxicilina también es dada como parte del régimen del tratamiento para
erradicar el infecciones por Helicobacter pylori en pacientes con enfermedad de úlcera
péptica.
La Amoxicilina se administrapor vía oral como Trihidrato y por inyección como sal
de sodio. La dosis se expresa en términos de cantidades equivalentes de Amoxicilina;
1.06g de Amoxicilina sódica y 1.15g de Trihidrato de Amoxicilina son equivalentes a 1gr
de Amoxicilina.
La dosis oral usual es de 250 a 500mg cada 8 horas, o 500 a 875mg cada 12 horas.
Niños hasta 10 años de edad pueden tomar 125 a 250mg cada 8 horas; para aquellos por
debajo de 40kg, la dosis que puede usarse es de 20 a 40mg/kg diario en dosis divididas
cada 8 horas, o 25 a 45mg diarios en dosis divididas cada 12 horas; la dosis máxima para
un infante menor de 3 meses de edad debe ser 30mg/kg diario en dosis divididas cada 12
horas.
Dosis orales mayores de Amoxicilina, ya sea como dosis individual o en periodos
pequeños, son usadas en algunas condiciones. Por ejemplo, una dosis de 3g repetida 1 vez
cada 8 horas puede ser usada para abscesos dentales. Una dosis de 3g puede ser dada para
infecciones del tracto urinario agudas no complicadas, y repetidas cada 10 a 12 horas.
Un régimen de dosis altas de 3g 2 veces al día puede usarse en pacientes con
infecciones del tracto respiratorio severas o recurrentes. Se pueden dar si es necesario
750mg 2 veces al día por 2 días a niños de 3 a 10 años con otitis media. La Amoxicilina
también se ha dado como una dosis individual de 3g con 1g de Probenecid en el
tratamiento de gonorrea no complicada en áreas donde el gonococci permanece sensible.
2 a 3g de Amoxicilina se dan 1 hora antes de procedimientos dentales como
profilaxis en pacientes con pacientes de endocarditis.
Para la erradicación de H. pylori se da Amoxicilina ya sea con Metronidazol o
Claritromicina y un Inhibidor de la bomba de protones o Ranitidina Citrato de Bismuto; la
dosis usual de amoxicilina es de 0.75 a 1g 2 veces al día ó 500mg 3 veces al día.
La Amoxicilina se administra por inyección intramuscular o intravenosa lenta en
dosis de 500mg cada 8 horas. En infecciones severas se puede dar 1g de Amoxicilina
cada 6 horas por inyección intravenosa lenta en 3 a 4 minutos o por infusión en 30 a 60
minutos. Niños de hasta 10 años de edad pueden recibir 50 a 100mg/kg diario por
inyección en dosis divididas. La dosis puede reducirse en deficiencia renal moderada a
severa.
37
Administración en deterioro renal
La dosis de Amoxicilina debe reducirse en pacientes con deterioro renal severo a
moderado de acuerdo a la depuración de creatinina (DC):
o DC 10 a 30 ml/min: 250 a 500mg cada 12 horas
o DC Menos de 10ml/min: 250 a 500mg cada 24 horas
o Pacientes con hemodiálisis: 250 a 500mg cada 24 horas y una dosis adicional
durante y después de la sesión de diálisis.
Efectos Adversos y Precauciones
Irritación de la piel se encuentra entre los efectos adversos más comunes y
generalmente se presentan erupciones de tipo eritematoso maculopapular que
frecuentemente aparecen después de siete días de iniciado el tratamiento. Tales
irritaciones se pueden deber a hipersensibilidad a la cadena β-lactámica o al grupo amino
de la cadena lateral, o a una reacción tóxica.
Se ha reportado hepatitis e ictericia colestática con la combinación de Amoxicilina y
Acido Clavulánico. Eritema multiforme, síndrome Stevens-Johnson, necrosis epidermal
tóxica y dermatitis exfoliativa también han sido atribuidos ocasionalmente al uso de
Amoxicilina con Ácido Clavulánico.
Frecuentemente ocurren efectos adversos gastrointestinales, particularmente diarrea,
náusea y vómitos, usualmente después del uso oral. La incidencia de diarrea es menor con
la Amoxicilina que con Ampicilina. También se ha reportado colitis pseudomembranosa.
Lactancia: La Academia Americana de Pediatría considera que es compatible con la
lactancia, aunque la Amoxicilina es excretada en pequeñas cantidades en la leche
materna. (Katzung, 2002) (Goodman & Gilman, 1994)
II.10.2 Cloroquina:
Se utiliza para la quimiosupresión y el tratamiento de varios tipos de paludismo,
además del tratamiento de amebiasis hepática.
Química y Farmacocinética:
Se absorbe con rapidez casi por completo en las vías gastrointestinales,
alcanzando concentraciones plasmáticas máximas (50 a 65% se fija en las proteínas) en
aproximadamente 3 horas y se distribuye rápidamente en hígado, bazo, pulmones,
leucocitos y tejidos que contienen melanina, lo que hace que tengan volumen de
distribución muy grande de aproximadamente 13000 L. Desde estos sitios se libera y
metaboliza con lentitud. Se excreta en la orina con una vida media de 3 a 5 días. La
excreción renal aumenta por acidificación de la orina
38
Acción antipalúdica:
Es un esquizonticida sanguíneo sumamente eficaz y constituye la 4’aminoquinolina
que se utiliza en mayor medida para prevenir o erradicar los ataques de paludismo por
Plasmodium vivax, ovale, malarie y falciparun sensibles.
Acción amebiana:
Se utiliza con emetina como tratamiento alternativo para los abscesos hepáticos
amébicos. (Katzung, 2002) (Goodman & Gilman, 1994)
II.10.3 DOXICICLINA:
Descripción:
La doxiciclina es un antibiótico tetraciclínico de larga duración derivado de la
oxiciclina, siendo posible su administración en forma de una sola dosis al día. En la
práctica diaria, la doxicilina se utiliza para tratar las uretritis gonocócicas, cervicitis,
infecciones bronquiales en pacientes con enfermedades obstructivas respiratorias crónicas
y otras infecciones. La doxiciclina es considerada como la tetraciclina de elección en los
pacientes con una función renal deteriorada.
Mecanismo de acción:
La doxiciclina es bacteriostática frente a una gran variedad de microorganismos tanto
gram-positivos como gram-negativos. En las bacterias gram-negativas, el transporte del
fármaco al interior de la célula tiene lugar por difusión pasiva pero también mediante un
sistema de transporte activo ATP-dependiente. Se cree que este sistema también está
presente en las bacterias gram-positivas. Al ser la doxiciclina y la minociclina más
lipófilas que otras tetraciclinas, el paso al interior de las bacterias es más fácil. Una vez
dentro de la célula, estos antibióticos se fijan a las subunidades ribósomicas 30S, con lo
que se bloquea la unión del aminoacil-RNA de transferencia al RNA mensajero. De esta
manera, las tetraciclinas bloquean la síntesis de proteínas impidiendo en definitiva el
desarrollo bacteriano. En dosis muy elevadas, las tetraciclinas también pueden bloquear la
síntesis de proteínas en las células de los mamíferos, pero estas carecen de los sistemas de
transporte activo de las bacterias. La resistencia se produce cuando las bacterias
experimentan mutaciones que hacen que su pared celular sea menos permeable. La
resistencia bacteriana es cruzada para todas las tetraciclinas con la excepción de la
minociclina.
En general, se admite que los siguientes microorganismos son sensibles a la doxiciclina
"in vitro": Actinomyces israelii; Bacillus anthracis; Balantidium coli; Bartonella
bacilliformis; Bordetella pertussis; Borrelia burgdorferi; Borrelia recurrentis; Brucella
sp.; Burkholderia mallei; Burkholderia pseudomallei; Calymmatobacterium
granulomatis; Campylobacter fetus; Chlamydia psittaci; Chlamydia trachomatis;
Clostridium perfringens; Clostridium tetani; Coxiella burnetii; Entamoeba histolytica;
39
Francisella tularensis; Fusobacterium fusiforme; Haemophilus ducreyi; Haemophilus
influenzae (beta-lactamasa negativos); Haemophilus influenzae (beta-lactamasa
positivos); Helicobacter pylori; Legionella pneumophila; Leptospira sp.; Leptotrichia
buccalis; Listeria monocytogenes; Mycobacterium fortuitum; Mycoplasma hominis;
Mycoplasma pneumoniae; Neisseria meningitidis; Nocardia sp.; Pasteurella multocida;
Plasmodium falciparum; Propionibacterium acnes; Propionibacterium propionicum;
Rickettsia akari; Rickettsia prowazekii; Rickettsia rickettsii; Rickettsia tsutsugamushi;
Shigella sp.; Spirillum minus; Streptobacillus moniliformis; Treponema pallidum;
Ureaplasma urealyticum; Vibrio cholerae; Vibrio parahaemolyticus; Yersinia
enterocolitica; Yersinia pestis.
Sin embargo, no se recomienda la administración rutinaria de tetraciclinas en general
y de doxiciclina en particular en las infecciones por gram-negativos dado que muchos de
estos microorganismos muestran resistencia. Los estreptococos del grupo de los
enterococos (streptococcus faecalis y S. faecium) son siempre resistentes.
Las tetraciclinas, incluyendo la doxiciclina son inefectivas frente a las infecciones
ocasionadas por virus y por hongos.
En el tratamiento de la periodontitis, se cree que la doxiciclina actúa inhibiendo la
colagenasa, dado que las concentraciones tisulares del antibiótico son demasiado bajas
como para tener un efecto antibacteriano directo.
Farmacocinética
La doxiciclina se administra por vía intravenosa, oral, sublingual e intragingival.
Después de su administración sublingual, las concentraciones de doxiciclina en el fluído
crevicular alcanzan un valor máximo a las 2 horas. Las concentraciones de doxiciclina
permanecen por encima de las concentraciones mínimas inhibitorias de los patógenos
gingivales durante al menos 7 días. Después de la administración subgingival, pequeñas
cantidades de doxiciclina son absorbidas sistémicamente.
Después de una administración oral, la doxiciclina se absorbe en un 90-100%. La
absorción es retrasada cuando el fármaco se administra con alimentos o con leche, pero
de todas las tetraciclinas es la que menos afinidad tiene hacia los iones de calcio. De la
misma forma, los antiácidos a base de sales de aluminio y las sales de hierro reducen la
absorción de forma significativa. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan
entre las 1.5 y 4 horas. Después de las dosis terapéuticas normales, las concentraciones
plasmáticas oscilan entre 1.5—3.6 µg/mL. La doxiciclina se une a las proteínas del
plasma entre el 23 y 93%.
La distribución de la doxiciclina es más amplia que la de otras tetraciclinas debida a
su mayor liposolubilidad, aunque sólo una pequeña cantidad de la misma pasa al líquido
cefalorraquídeo. La doxiciclina atraviesa la barrera placentaria y aparece en la leche
materna. Al igual que otras tetraciclinas, la doxiciclina no se metaboliza en el hígado. La
mayor parte del fármaco se excreta en las heces, siendo mínimamente eliminada por vía
40
renal. La doxiciclina experimenta una circulación enterohepática, pudiendo ser
parcialmente inactiva por quelación con hierro u otros cationes del intestino. En los
pacientes con la función renal normal, la excreción del fármaco activo es del 20-26% en
la orina y del 20-40% en las heces en las 48 horas siguientes al tratamiento. Aunque el
aclaramiento urinario se reduce al 1-5% en los pacientes con insuficiencia renal, no se
observa acumulación del fármaco ya que la vía renal de eliminación es una vía metabólica
minoritaria. La semi-vida de eliminación oscila entre 14 y 24 horas según se trate de dosis
únicas o repetidas y aumenta hasta las 17-30 horas en los pacientes con insuficiencia renal
Indicaciones y posología
En el tratamiento de las infecciones causadas por microorganismos sensibles
(infecciones del tracto urinario, enterocolitis, infecciones intraabdominales, infecciones
respiratorias, infecciones de la piel y de los tejidos blandos, etc).
En el tratamiento del acné vulgar, del cólera conjuntamente con la administración de
fluidos y electrolitos, en el tratamiento de la brucelosis producida por la Brucella sp,
conjuntivitis crónica producida por bacterias susceptibles, sífilis primaria o secundaria
debida al Treponema pallidum, uretritis, cervivitis o proctitis no-gonocócica debida a
Chlamydia trachomatis, granuloma inguinal y del linfogranuloma venéreo, la diarrea del
viajero, la enfermedad del legionario producida por la Legionella pneumophila, la
enfermedad de Lyme producida por la Borrelia burgdorfer, la carditis de Lyme, la malaria
debida al Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina (en combinación con el
sulfato de quínina), enfermedad periodontal, periodontitis crónica del adulto y para el
tratamiento de la enfermedad pélvica inflamatoria en combinación con otros antibióticos:
doxiciclina en dosis de 100 mg cada 12 horas por vía oral o i.v., en combinación con
amoxicilina/sulbactam o en combinación con ciprofloxacina + metronidazol.
Administración oral:
o Adultos y niños de más 8 años con un peso > 45 kg: 100 mg cada 12 horas el
primer día de tratamiento, seguidos de 100 mg/día en una única dosis. Para las
infecciones graves, incluyendo las infecciones del tracto urinario, se recomiendan
100 mg cada 12 horas.
o Niños de más de 8 años con un peso < 45 kg: 2.2 mg/kg cada 12 horas el primer
día de tratamiento, seguidos de 2.2 mg/kg/dia una vez al día. Para las infecciones
graves, se recomiendan 2.2 mg/kg cada 12 horas
Administración intravenosa:
o Adultos y niños de más de 8 años con un peso > 45 kg: 200 mg el primer día de
tratamiento y seguidamente 100-200 mg al día. Las dosis de 200 mg se deben
administrar en 1 o 2 infusiones intravenosas de una duración mínima de una hora.
o Niños de más de 8 años con un peso < 45 kg: el primer día se administran 4.4
mg/kg en forma de una o dos infusiones, y seguidamente 2.2 - 4.4 mg/kg en forma
41
de 1 o 2 infusiones, de una duración mínima de 1 hora (Katzung, 2002) (Goodman
& Gilman, 1994)
II.10.4 Metronidazol
El metronidazol es un nitroimidazol con propiedades antibacterianas y
antiprotozoarias, que se utiliza para tratar las infecciones producidas por Tricomonas
vaginalis, así como las amebiasis y giardasis. Es uno de los fármacos más eficaces frente
a las bacterias anaerobias y, en combinación con otros antibióticos, se utiliza para la
erradicación del Helicobacter pylori. También es utilizado para el tratamiento de la
enfermedad de Crohn, la diarrea asociada a los tratamientos antibióticos y la rosácea.
Mecanismo de acción:
El metronidazol es amebicida, bactericida, y tricomonicida. Actúa sobre las proteínas
que transportan electrones en la cadena respiratoria de las bacterias anaerobias, mientras
que en otros microorganismos se introduce entre las cadenas de ADN inhibiendo la
síntesis de ácidos nucleicos. El metronidazol es efectivo tanto frente a las células en fase
de división como en las células en reposo. Debido a su mecanismo de acción, bajo peso
molecular, y unión a las proteínas muy baja, el metronidazol es muy eficaz como
antimicrobiano, y prácticamente no induce resistencias. El espectro de actividad del
metronidazol incluye protozoos y gérmenes anaerobios incluyendo el Bacteroides fragilis,
Fusobacterium, Veillonella, Clostridium difficile y C. perfringens, Eubacterium,
Peptococcus, y Peptostreptococcus. No es efectivo frente a los gérmenes, aerobios
comunes aunque sí lo es frente al Haemophylus vaginalis. Entre los protozoos sensibles
se incluyen la Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, y el Trichomonas vaginalis.
Los siguientes microorganismos son considerados, por regla general, susceptibles al
metronidazol: Bacteroides distasonis; Bacteroides fragilis; Bacteroides ovatus;
Bacteroides thetaiotaomicron; Bacteroides ureolyticus; Bacteroides vulgatus;
Balantidium coli; Blastocystis hominis; Campylobacter fetus; Clostridium difficile;
Clostridium perfringens; Dientamoeba fragilis; Dracunculus medinensis; Entamoeba
histolytica; Entamoeba polecki; Eubacterium sp.; Fusobacterium sp.; Gardnerella
vaginalis; Giardia lamblia; Helicobacter pylori; Mobiluncus sp.; Mycoplasma hominis;
Peptococcus sp.; Peptostreptococcus sp.; Porphyromonas asaccharolytica;
Porphyromonas gingivalis; Prevotella bivia; Prevotella disiens; Prevotella intermedia;
Prevotella melaninogenica; Prevotella oralis; Trichomonas vaginalis; Veillonella sp.
El metronidazol muestra también efectos inmunosupresores y antiinflamatorios y se
utiliza en enfermos con rosácea. Los efectos antimicrobianos del metronidazol afectan el
metabolismo bacteriano de los ácidos biliares en el tracto digestivo disminuyendo el
prurito en los pacientes con colestasis secundaria a una cirrosis biliar primaria.
42
Farmacocinética
El metronidazol se puede administrar por vía oral e intravenosa, tópicamente, y por
vía intravaginal. Cuando se administra tópicamente, sólo se absorbe en una mínima
cantidad, siendo las concentraciones plasmáticas unas 100 veces menores que las
obtenidas después de una dosis oral de 250 mg. Después de la administración
intravaginal, las concentraciones del fármaco en el plasma son del orden del 2% de las
obtenidas después de una dosis oral de 500 mg.
El metronidazol se distribuye ampliamente en la mayor parte de los tejidos y fluidos
corporales incluyendo el hueso, la bilis, la saliva y los fluidos peritoneales, pleurales,
vaginales y seminales. También cruza la barrera hematoencefálica produciendo niveles
significativos en el líquido cefalorraquídeo, así como la barrera placentaria, excretándose
en la leche. Una importante parte del metronidazol es metabolizada en el hígado por
hidroxilación, oxidación y conjugación con el ácido glucurónico. El metabolizo más
importante, el 2-hidroximetil metronidazol, tiene una cierta actividad bactericida y anti
protozoaria. La mayor parte del metronidazol se elimina en la orina (60-80%), mientras
que la eliminación en las heces asciende al 6-15% de la dosis. La semi-vida de
eliminación es aproximadamente de 8 horas.
La disfunción renal no altera los parámetros fármacocinéticos del metronidazol. El
fármaco es eliminado por hemodiálisis pero no por diálisis peritoneal. En los pacientes
con disfunción hepática, el metabolismo del metronidazol es más lento produciendo una
acumulación del fármaco y de sus metabolitos, lo que requiere un reajuste de las dosis.
Los ancianos y los niños prematuros muestran una reducción de metabolismo hepático,
aumentando la semivida de eliminación
Indicaciones:
Tratamiento de la Tricomoniasis, vaginosis por Gardnerella vaginalis, Mycoplasma
hominis, y bacterias anaerobias, amebiasis intestinal debida a Entamoeba histolitica o a la
Entamoeba poleckit, amebiasis debida a Dientamoeba fragilis: giardiasis: infecciones
anaerobias (intraabdominales, del tracto respiratorio, piel, sistema nervioso central,
articulaciones, ginecológicas, etc) colitis seudomembranosa debida a Clostridium
difficile: enfermedad de Crohn: abscesos hepáticos producidos por la Entamoeba
histolytica: acné rosácea. (Katzung, 2002) (Goodman & Gilman, 1994)
43
PARTE III
III.1 RESULTADOS
Tabla 1. Concentración promedio de los perfiles de disolución de Amoxicilina en los
diferentes tiempos
Medicamento
(mg)
Tiempo de muestreo de perfiles de disolución (minutos)
5 10 15 20 40 60
Genérico 1 419,12 600,05 629,17 633,47 648,36 650,37
Genérico 2 414,94 539,06 571,81 579,68 603,30 605,42
Genérico 3 417,03 569,56 600,49 606,57 625,83 627,89
Genérico 4 508,88 644,38 658,01 656,41 655,33 658,25
Genérico 5 394,27 572,44 616,37 622,12 623,46 623,50
Genérico 6 451,58 608,41 637,19 639,27 639,40 640,88
Genérico 7 508,46 603,65 616,03 616,54 618,64 616,30
Genérico 8 510,37 620,41 634,99 632,17 631,90 629,27
Innovador 509,41 612,03 625,51 624,36 625,27 622,78
Fuente: FODECYT 32-2007
Se puede observar que a medida que se toma la muestra en diferentes tiempos,
aumenta la concentración de amoxicilina, que se libera. La Tolerancia indica que no
menos del 80% de amoxicilina disuelta debe realizarse en 90 minutos, sin embargo a los 5
minutos se disolvió más del 80 % del principio activo, por tal razón se modificaron los
tiempos de muestreo, para poder observar el perfil de disolución.
Tabla 2. Intercambiabilidad de los medicamentos genéricos de Amoxicilina
MEDICAMENTO
GENÉRICO
Factor de Similitud
(Debe ser mayor
que 50)
Factor de
Diferencia
(debe estar 0-15)
Conclusión
1 65,87 12.33 Intercambiable
2 53,39 6,94 Intercambiable
3 64,60 4,00 Intercambiable
4 71,62 2,86 Intercambiable
5 99,87 0,09 Intercambiable
6 63,33 11,36 Intercambiable
7 95,43 0,59 Intercambiable
8 79,76 1,87 Intercambiable
9 75,12 2,39 Intercambiable
Fuente: FODECYT 32-2007
Todos los medicamentos genéricos analizados son intercambiables terapéuticamente en
comparación con el medicamento innovador, quiere decir que cualquiera de ellos, puede
44
utilizarse con la seguridad que se disolverá dentro del organismo, ocasionando la
liberación del principio activo y realizará el efecto terapéutico deseado.
Gráfica 1. Perfiles de disolución de Amoxicilina (medicamento innovador y
genéricos)
Fuente: FODECYT 32-2007
En la gráfica se observa el comportamiento de la disolución en diferentes tiempos de
muestreo de los diferentes medicamentos genéricos, en comparación al innovador, donde
se aprecia que todos los medicamentos tienen el mismo comportamiento, por lo tanto son
equivalentes terapéuticos.
45
Tabla 3. Concentración promedio de los perfiles de disolución de Cloroquina en los
diferentes tiempos
Medicamento
(mg)
Tiempo de muestreo de perfiles de disolución (minutos)
5 10 15 30 45
Genérico 1 123.96 199.62 239.97 253.54 252.57
Genérico 2 107.15 190.72 240.12 246.49 245.78
Innovador 242.75 245.70 246.34 246.46 246.86
Fuente: FODECYT 32-2007
Se puede observar que a medida que se toma la muestra en diferentes tiempos,
aumenta la concentración de cloroquina en los medicamentos, sin embargo, aunque los
tres medicamentos cumplen con la monografía en el sentido que la tolerancia indicada
que no menor del 75 % de la cantidad del principio activo se disuelve el comportamiento
de los genéricos en comparación al innovador es diferente.
Tabla 4. Intercambiabilidad de los medicamentos genéricos de Cloroquina
MEDICAMENTO
GENÉRICO
Factor de Similitud
(Debe ser mayor
que 50)
Factor de
Diferencia
(debe estar 0-15)
Conclusión
1 31.56 12.90 No Intercambiable
2 28.63 16.11 No Intercambiable
Fuente: FODECYT 32-2007
Ambos medicamentos genéricos se consideran que no pueden intercambiarse
terapéuticamente al innovador, ya que los factores de similitud es menor a 50, aunque el
factor de diferencia no se encuentre en el rango esperado solamente en el medicamento
genérico 2.
46
Gráfica 2. Perfiles de disolución de Cloroquina (medicamento innovador y
genéricos)
Fuente: FODECYT 32-2007
Como se observa en la gráfica el comportamiento de la disolución del
medicamento innovador es diferente a los medicamentos genéricos, ya que el primero se
disuelve en mayor cantidad al inicio que los genéricos, garantizando mayor actividad
terapéutica en menor tiempo, ya que hay más cantidad disponible del principio activo en
el organismo.
Tabla 5. Concentración promedio de los perfiles de disolución de Doxiciclina en los
diferentes tiempos
Medicamento
(mg)
Tiempo de muestreo de perfiles de disolución (minutos)
5 10 15 20 30
Genérico 1 90.22 104.93 105.60 106.07 106.46
Genérico 2 84.40 98.72 100.33 102.12 104.98
Innovador 70.05 103.59 106.82 106.83 106.83
Fuente: FODECYT 32-2007
Ha medida que se toma la muestra en diferentes tiempos, aumenta la concentración de
doxiciclina disuelta. La Tolerancia indica que no menos del 75% de doxiciclina disuelta
debe realizarse en 60 minutos, sin embargo a los 10 minutos se disolvió más del 98 % del
principio activo, por tal razón se modificaron los tiempos de muestreo, para poder
observar el perfil de disolución.
47
Tabla 6. Intercambiabilidad de los medicamentos genéricos de Doxiciclina
MEDICAMENTO
GENÉRICO
Factor de Similitud
(Debe ser mayor
que 50)
Factor de
Diferencia
(debe estar 0-15)
Conclusión
1 51.99 4.83 Intercambiable
2 55.46 6.53 Intercambiable
Fuente: FODECYT 32-2007
Ambos medicamentos cumplieron con los parámetros de similitud y diferencia,
por lo tanto pueden utilizarse como sustitutos de medicamento innovador.
Gráfica 3. Perfiles de disolución de Doxiciclina (medicamento innovador y
genéricos)
Fuente: FODECYT 32-2007
Se observa el comportamiento muy parecido que tienen los medicamentos
genéricos en comparación al innovador, en cuanto a la disolución del principio activo.
48
Tabla 7. Concentración promedio de los perfiles de disolución de Metronidazol en
los diferentes tiempos
Medicamento
(mg)
Tiempo de muestreo de perfiles de disolución (minutos)
5 10 15 30 45 60
Genérico 1 106.51 196.96 280.61 433.95 488.67 498.53
Genérico 2 113.58 187.18 270.53 437.77 505.93 505.93
Genérico 3 61.77 141.19 212.40 375.96 473.13 500.93
Genérico 4 262.72 467.62 476.90 474.77 495.14 495.14
Genérico 5 226.26 473.02 530.46 533.53 537.87 541.02
Genérico 6 271.98 495.48 511.15 513.98 515.28 519.23
Genérico 7 375.58 503.39 509.84 512.97 518.58 522.46
Genérico 8 488.13 503.60 503.60 503.60 503.60 503.60
Genérico 9 449.65 519.83 520.11 522.61 526.60 531.89
Genérico 10 492.20 493.51 497.49 503.67 506.42 509.29
Genérico 11 492.41 497.12 500.35 500.81 506.43 560.99
Genérico 12 484.60 488.31 495.42 499.72 507.28 510.30
Innovador 77.42 186.47 279.00 454.82 500.51 500.82
Fuente: FODECYT 32-2007
Se puede observar que a medida que se toma la muestra en diferentes tiempos, aumenta
la concentración de metronidazol que se libera. La Tolerancia indica que no menos del
85 % de metronidazol disuelto debe realizarse a los 60 minutos, sin embargo, esto ocurre
a los 30 minutos en el medicamento innovador.
Tabla 8. Intercambiabilidad de los medicamentos genéricos de Metronidazol
MEDICAMENTO
GENERICO
Factor de Similitud
(debe ser mayor
que 50)
Factor de
Diferencia (Debe
estar 0-15)
Conclusión
1 58.92 0.31 Intercambiable
2 57.87 0.66 Intercambiable
3 35.45 11.69 No Intercambiable
4 9.29 33.68 No Intercambiable
5 7.72 42.18 No Intercambiable
6 6.76 41.42 No Intercambiable
7 3.42 47.21 No Intercambiable
8 1.31 47.84 No Intercambiable
9 1.12 53.61 No Intercambiable
10 0.92 50.20 No Intercambiable
11 0.74 52.98 No Intercambiable
12 0.58 49.35 No Intercambiable
Fuente: FODECYT 32-2007
49
Solamente 2 medicamentos cumplen con los parámetros de similitud y diferenciación,
en comparación al medicamento innovador, por lo tanto solamente ellos podrán
reemplazarlo para terapéutica¸ lo que corresponde al 16.66% de los medicamentos
analizados.
Gráfica 4. Perfiles de disolución de Metronidazol (medicamento innovador y
genéricos)
Fuente: FODECYT 32-2007
Solamente dos medicamentos presentan el comportamiento similar a los perfiles
de disolución del medicamento innovador, presentando 1 menor cantidad disuelta y 10
medicamentos liberan mayor cantidad de principio activo en comparación al innovador;
sin embardo se aprecia que a los 15 minutos han liberado la mayor cantidad de
metronidazol.
50
III.2 DISCUSIÓN DE RESULTADOS:
En el protocolo se contempló analizar primaquina y quinina, medicamentos utilizados
para tratar malaria, enfermedad endémica de Guatemala; sin embargo, no pudo
conseguirse el medicamento innovador del primero, ya que al consultar varia fuentes
bibliográficas no se pudo determinar cuál era el medicamento innovador, ya que las
marcas que se encontraban aparecían como genéricos; por lo tanto, no había un patrón de
referencia para comparar a los medicamentos que se fabrican en nuestro país, por otra
parte la forma farmacéutica del medicamento innovador de quinina es comprimidos y
actualmente se fabrica un solo medicamento genérico en Guatemala, en cápsula de
gelatina blanda, por lo tanto, no podrían compararse, ya que sería una alternativa
farmacéutica, lo que significa que tienen la misma cantidad de principio activo, pero no la
forma farmacéutica; no así, el interés del presente estudio que fuera equivalente
terapéutico que contempla la misma forma farmacéutica.
Por las razones mencionadas anteriormente, se escogieron 2 medicamentos:
amoxicilina y doxiciclina, para sustituir a los anteriores; la elección se realizó
respetando los criterios de inclusión, siendo éstos: pertenecer a la categoría 1 del sistema
de clasificación biofarmacéutica, ser equivalentes farmacéuticos comparado con el
medicamento innovador, que fuese monofármaco, es decir que tuviera solamente un
principio activo y que tuviera relación con los otros medicamentos del estudio: cloroquina
y metronidazol; ya que se utilizan para tratar enfermedades bacterianas.
Se muestrearon medicamentos que estuvieran registrados en el Ministerio de Salud
Pública y Asistencia Social, y se realizó la consulta de ello, al Centro Guatemalteco de
Información de Medicamentos, quienes indicaron cuáles eran los medicamentos que se
comercializan en Guatemala y los de fabricación nacional.
Sin embargo, se contó con el inconveniente que en el mercado, generalmente se
encuentra en circulación un solo lote de cada marca comercial, y además la compra de
medicamentos se dificultó ya que no todas las marcas se encontraban en farmacias y
droguerías, lo cual retrasó la obtención de los medicamentos y los tres lotes
correspondientes; por lo anterior, no se pudieron obtener el 100 % de los medicamentos
de amoxicilina y metronidazol que se encontraban registrados en el Ministerio de Salud,
solamente los que se encontraban en el mercado.
Se trató de conseguir cartas de laboratorios fabricantes de los medicamentos faltantes,
donde indicaran que sus medicamentos no se encontraban en venta, pero ante la petición
escrita, se negaron a realizarlo, e indicaron que no se encontraban produciendo el
medicamento en la actualidad; algunos medicamentos se consiguieron con un área de
Salud, ya que eran de venta institucional, por lo que no encontraron en farmacias.
Durante la compra de medicamentos se presentó un dato curioso, un medicamento
que no contenía registro sanitario y un medicamento falsificado, que al analizarlo no
contenía el principio activo descrito en la etiqueta.
51
Para no ocasionar algún tipo de daño las marcas comerciales de los medicamentos y a
los laboratorios fabricantes, se asignó al azar números a los medicamentos, a los que se
les denominó como genérico 1, 2, etc.; por lo tanto, en el estudio no se dá a conocer a qué
marco nos referimos.
Los tiempos para la determinación de los perfiles de disolución fueron asignados a
conveniencia, empezando el muestreo en tiempo 5, dependiendo de la tolerancia que
indicaba cada ensayo se modificó, ya que en el caso de doxiciclina y metronidazol la
cantidad de principio activo total se disolvió en un menor tiempo.
Con la realización de los perfiles de disolución de los medicamentos genéricos
comparados a los medicamentos innovadores; se pudieron realizar comparaciones
significativas de acuerdo a los resultados experimentales obtenidos, ya que como se
observa en la tabla 1, en el caso de amoxicilina, a medida que la cápsula permanece en la
solución con una agitación constante, se van obteniendo mayor liberación del principio
activo, hasta su totalidad.
En la gráfica 1 de amoxicilina se puede comprobar que los medicamentos genéricos
que se fabrican en Guatemala tienen un comportamiento semejante al innovador, lo cual
se comprueba con los factores de similitud y diferencia que indicaron que todos pueden
intercambiarse terapéuticamente al innovador.
El caso de los medicamentos de doxiciclina presentó las mismas características que
los de amoxicilina, las dos marcas que se fabrican en Guatemala, resultaron ser
equivalentes terapéuticos al innovador; lo cual puede asumirse que se debe a que por
poseer una forma farmacéutica sólida, como lo es cápsula de gelatina dura (o rígida)
tuvieron dentro de su formulación pocos excipientes que no interactuaron con el principio
activo, lo que facilitó que éste se liberara, además de la alta solubilidad de las cápsulas en
el jugo gástrico y el tamaño de partícula que al estar disminuida, aumenta la superficie
específica y la velocidad de disolución.
Los medicamentos genéricos estudiados de cloroquina no presentaron
intercambiabilidad terapéutica, ya que como se pudo apreciar en la gráfica 2, la velocidad
de disolución del innovador es alta, ya que se disuelve en muy poco tiempo, lo cual nos
permite deducir que se absorbe con rapidez; los medicamentos genéricos presentaron
valores muy parecidos entre ellos; se disuelven más lentamente; pero al comparar los
datos con los que presenta la farmacopea, cumplen con el tiempo de disolución que es de
45 minutos, ya que a los 30 minutos el genérico liberó el 95 % de su contenido; por lo que
sí hará el efecto terapéutico, pero el inicio de acción será tardado en comparación al
innovador y como lo que se esperaba es que se comportaran de manera igual, para que
pudiese sustituir, con los resultado obtenidos no hay fundamento para la
intercambiabilidad terapéutica.
El estudio de metronidazol fue peculiar, presentó resultados, en los cuales parte de
los medicamentos eran intercambiables, ya que como se muestra en la gráfica 4, su
comportamiento es muy semejante al innovador; no así con la mayorías de los
52
medicamentos genéricos que se separan de la curva del innovador, lo que ocasionó que
tanto el factor de similitud como el de diferencia no coincidieran con éste.
El medicamento genérico 3, presentó menor velocidad de disolución, el valor del
factor de similitud (35.45) fué mayor a los de los medicamentos genéricos que mostraron
mayor velocidad de disolución y valores más altos del factor de diferencia. A simple
vista podrís inferirse que los medicamentos genéricos que se disolvieron más rápido que
el innovador realizaría una rápida acción terapéutica comparado con éste último, sin
embargo, como la disolución es muy rápida, entonces la velocidad de vaciamiento
gástrico sería el paso limitante en un estudio in vivo.
Como ya se discutió anteriormente sobre que las cápsulas liberan de forma más
efectiva el principio activo; los comprimidos por poseer varios excipientes en su
formulación pudieron haber afectado la liberación del principio activo, tal como se
observó en tabletas de cloroquina y metronidazol.
No se tenía conocimiento de la fórmula de cada medicamento, por lo tanto aunque
fuese el mismo principio activo, algunas materias primas pueden disminuir la
biodisponibilidad del principio activo; tal es el caso de diluentes, colorantes,
desintegrantes, aglutinantes, lubricantes y agentes tensoactivos; los cuales pudieron
afectar las propiedades físico-químicas de los medicamentos, como la estabilidad en el
jugo gástrico, solubilidad, formas polimorfas y el tamaño de partícula.
Comparar los excipientes que constituían a los medicamentos y relacionarlos con su
solubilidad; hubiese sido enriquecedor en la investigación; ya que algunas materias
primas, tal es el caso de los agentes disgregantes, cuando éstos disminuyen el tiempo de
disgregación, pueden aumentar la velocidad de disolución y por lo tanto la absorción, con
lo que se alcanzarían antes las concentraciones plasmáticas máximas y podrían elevar la
biodisponibilidad de principios activos con problemas de solubilidad.
El uso de altas cantidades de lubricantes, como talco, estearato de magnesio, entre
otros, repelan el agua, por su característica de ser lipídicos, lo que disminuyen la
velocidad de disolución, retrasando la absorción y reducen la biodisponibilidad.
Se pudieron haber producido interacciones entre los excipientes y los principios
activos que pudieron influir en la solubilidad y en sus características de absorción; o bien,
formar complejos de distinta solubilidad, que retrasarían la velocidad de disolución
Para que un medicamento ejerza una acción terapéutica óptima, la forma farmacéutica
que lo contiene debe liberarlo de tal forma que alcance una concentración eficaz en su
lugar de acción durante un determinado período de tiempo y este proceso de liberación
del fármaco debe ser lo más uniforme posible, sin que se presenten variaciones
significativas entre los distintos lotes de fabricación, con la finalidad de que se pueda
garantizar una respuesta terapéutica reproducible; por lo que en este caso no puede
garantizarse la reproducibilidad de las respuestas terapéuticas al ser administradas.
53
La biodisponibilidad de un fármaco puede verse afectada tanto por factores
endógenos como por factores exógenos, los factores endógenos están relacionados
básicamente con el paciente y éstos pueden ser: estado de ayuno, motilidad
gastrointestinal, vaciado gástrico, flujo sanguíneo en el sitio de absorción, procesos de
distribución, metabolismo y excreción del fármaco, condiciones fisiopatológicas del
paciente, edad y uso de otros medicamentos.
Por otra parte, los factores exógenos son los relacionados directamente con el fármaco
y son en general modificables entre los distintos productos e incluso entre los diferentes
lotes de fabricación de un mismo producto; por lo tanto se puede inferir que al no
presentar equivalencia terapéutica en ensayos in vitro, siendo el caso de cloroquina y
metronidazol, al llevarlos a ensayos in vivo, las variables aumentarían; lo cual sería difícil
determinar qué factor afecta más si los endógeno o exógenos para la biodisponibilidad del
principio activo.
En el proceso de fabricación de las tabletas y cápsulas, los principales aspectos de
producción de importancia biofarmacéutica son efecto de la granulación, modo de
incorporación de los excipientes, fuerza de compresión, condiciones de secado y
condiciones ambientales.
Aunque los resultados mostraron mayor cantidad de medicamentos genéricos
intercambiables fueron cápsulas, no puede generalizarse o tomarse como norma que las
cápsulas poseen mayor biodisponibilidad que las tabletas.
Se concluye que el método de perfiles de disolución, para estudios in vitro fue
adecuado para la comparación de dos medicamentos (genérico e innovador), ya que
habían disponibles cuatro puntos como mínimo en las curvas que mostraron los tiempos
de muestreo de disolución.
54
PARTE IV
IV.1 CONCLUSIONES:
Se determinó la intercambiabilidad terapéutica de medicamentos genéricos
esenciales nacionales (amoxicilina, cloroquina, doxiciclina y metronidazol) a
través de ensayos de disolución y se obtuvo información científica que respalda su
utilización en Guatemala.
Se evaluó la calidad de los medicamentos según sus características de disolución
según USP 29, para lo cual todos los medicamentos analizados cumplen con la
tolerancia de disolución que indica las monografías de cada medicamento. (Ver
Resultados: Tablas No. 1,3,5,7)
Se establecieron los perfiles de disolución, en términos de porcentaje disuelto para
cada uno de los medicamentos genéricos estudiados, los cuales se compararon con
los medicamentos innovadores. (Ver Resultados: Tablas No. 1,3,5,7)
Los preparados farmacéuticos analizados cumplieron con el test 1 o método de
cesta para amoxicilina, y con el test 2 o método de paleta para cloroquina,
doxiciclina y metronidazol, según lo establecido en la metodología de la
monografía farmacopeica para cada uno de ellos.
Los factores de diferencia f1 y de similitud f2 se determinaron al ser comparados
los perfiles de disolución de los productos genéricos contra el producto de
referencia, para lo cual el 100% de los medicamentos genéricos de amoxicilina y
doxiciclina cumplieron los factores, no así los medicamentos de cloroquina y
metronidazol, donde solamente 2 genéricos estuvieron dentro de los límites de los
factores de diferencia y similitud. (Ver Resultados: Tablas No. 2,4,6,8)
Los porcentajes de disolución de los medicamentos en función del tiempo
cumplieron con las especificaciones descritas para productos biodisponibles en
estudios de correlación in vitro, los cuales mostraron alta solubilidad y alta
velocidad de disolución, en los medicamentos que presentaron intercambiabilidad
terapéutica. (Ver Resultados: Tablas No. 1,3,5,7)
Se comprobó la hipótesis, ya que medicamentos genéricos con el mismo principio
activo, de igual concentración y forma farmacéutica fueron terapéuticamente
equivalentes al medicamento innovador y por tanto, intercambiables, siendo éstos
el 100% de marcas de amoxicilina, 100% de medicamentos de doxiciclina y el
16.7 % de metronidazol. (Ver Resultados: Tablas No. 1,3,5,7)
La hipótesis no se comprobó para la totalidad de los medicamentos de cloroquina
y el 83.3% de metronidazol, los cuales no presentaron equivalencia terapéutica en
comparación al innovador.
La forma farmacéutica que presentó mayor liberación del principio activo fue la
cápsula rígida en comparación con los comprimidos.
55
Los medicamentos genéricos de metronidazol que no presentaron
intercambiabilidad terapéutica, mostraron una disolución muy rápida en
comparación con el medicamento innovador, ya que los mismos liberaron el
principio activo arriba del 85% en menos de 15 minutos; lo cual indica que para
fines de éste estudio no puede cambiarse los medicamentos genéricos por el
innovador, pero debe estudiarse a profundidad dicho caso, ya que la velocidad de
vaciamiento gástrico sería el paso limitante en la biodisponibilidad del principio
activo dentro del organismo. (Ver Resultados: Tabla No.8)
56
IV.2 RECOMENDACIONES:
La evaluación sobre equivalencia in vitro debe ser una prueba solicitada por el
Departamento de Regulación y Control de Productos Farmacéuticos y Afines a los
laboratorios farmacéuticos nacionales e internacionales para poder autorizar la
comercialización en Guatemala de medicamentos genéricos que apliquen a esta prueba, y
garantizar así su intercambiabilidad terapéutica; iniciando con los que se necesita
únicamente las pruebas de perfiles de disolución (in vitro) y posteriormente a los que
deben adicionarse pruebas en personas (in vivo).
El Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social deberá emitir una norma donde se
establezca cuales son los medicamentos innovadores y en falta de alguno de ellos el
medicamento con el que la industria farmacéutica pueda comparar los medicamentos
genéricos.
Realizar otros ensayos que permitan evaluar el comportamiento de los medicamentos
genéricos de metronidazol, ya que se evidenció la alta velocidad de disolución, lo que
permite la rápida liberación del principio activo.
57
IV.3 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
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farmacéuticos administrados oralmente – Consideraciones generales.
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10. FDA, (1997) Center of Drug Evaluation and Research CDER. Guía para la
Industria. Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de
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(http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)
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7:975-982.
40. Skoug J.W. (1996). Estrategia para el desarrollo y validación de pruebas de
disolución para formas sólidas orales. Pharmaceutical technology; (12): 8 –
14.
41. Tratado de Libre Comercio DR-CAFTA. Anexo 3.5 Categoría de desgravación
Arancelaria.
42. Tratado de Libre Comercio DR-CAFTA. Lista de Guatemala al Anexo 3.3
Lista de Desgravación Arancelaria.
43. United States Pharmacopea 29.(2006) National Formulary 19. USA
44. Vila, J. (2001) Tecnología Farmacéutica. Volumen I: Aspectos fundamentales de
los sistemas farmacéuticos y operaciones básicas. Editorial Sintesis. España.
623 pp.
45. Vila, J. (2001) Tecnología Farmacéutica. Volumen II: Formas Farmacéuticas.
Editorial Sintesis. España. 591 pp.
46. Welleck, S. (2002) Testing Statistical Hypothesis of Equivalence. Chapman &
Hall/CRC. United States of America.
60
IV.4 ANEXOS
61
ANEXO 1. DEFINICIONES:
1. Alternativas farmacéuticas
Los productos farmacéuticos se consideran alternativas farmacéuticas si contienen la
misma fracción terapéutica, pero son diferentes sales, ésteres, o complejos de esa
fracción, o son diferentes formas farmacéuticas o concentraciones (por ejemplo, el
clorhidrato de tetraciclina, cápsulas 250 mg versus complejo de fosfato de tetraciclina,
cápsulas 250 mg; sulfato de quinidina, tabletas 200 mg versus sulfato de quinidina,
cápsulas 200 mg). Generalmente no hay datos disponibles del FDA para hacer la
determinación de bioequivalencia de tableta a cápsula. Diferentes formas farmacéuticas y
concentraciones dentro de una línea de producto por un único fabricante son por lo tanto
alternativas farmacéuticas, como son los productos de liberación prolongados comparados
con las formulaciones de liberación inmediata o estándar del mismo principio activo.
2. Autoridad reguladora farmacéutica
Un organismo nacional que administra el espectro total de actividades de regulación
del medicamento, incluidas al menos todas las siguientes funciones:
- La autorización de comercialización de los productos nuevos y la variación en la de
productos existentes;
- Los ensayos de laboratorio de control de calidad;
- El monitoreo de reacciones adversas a los medicamentos;
- La provisión de información de medicamentos y la promoción del uso racional de
medicamentos;
- Las inspecciones de buenas prácticas de manufactura y concesión de licencias (BPM) de
fabricantes, mayoristas y canales de distribución;
- Las operaciones de cumplimiento;
- El monitoreo de la utilización de medicamentos.
3. Biodisponibilidad
Este término significa la tasa y grado en que el principio activo o la fracción activa se
absorbe de un producto farmacéutico y está disponible en el sitio de acción. Para los
productos farmacéuticos no concebidos para absorberse en el torrente sanguíneo, la
biodisponibilidad puede evaluarse mediante las mediciones concebidas para reflejar la
tasa y el grado en que el principio activo o la fracción activa está disponible en el sitio de
acción.
4. Bioequivalencia
Significa la ausencia de una diferencia significativa en la tasa y el grado en que el
principio activo o la fracción activa en equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas está disponible en el sitio de la acción del fármaco cuando se administra a
la misma dosis molar en condiciones similares en un estudio apropiadamente diseñado.
Donde hay una diferencia de tasas intencional (por ejemplo, en ciertas formas
farmacéuticas de liberación prolongada), ciertos equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas pueden considerarse bioequivalentes si no hay diferencia significativa en el
grado en que el principio activo o la fracción de cada producto está disponible en el sitio
de la acción del fármaco. Esto se aplica sólo si la diferencia en la tasa a la cual el
62
principio activo o la fracción está disponible en el sitio de la acción del fármaco es
intencional y se refleja en la etiqueta propuesta, no es esencial para el logro de las
concentraciones corporales efectivas del fármaco en el uso crónico y se considera
médicamente insignificante para el fármaco.
5. Equivalentes farmacéuticos
Productos farmacéuticos se consideran equivalentes farmacéuticos si contienen el
mismo principio activo(s), son la misma forma farmacéutica, la misma vía de
administración y son idénticos en la potencia o concentración (por ejemplo, clorhidrato de
clordiazepóxido, cápsulas 5 mg). Los productos farmacéuticos farmacéuticamente
equivalentes se formulan para que contengan la misma cantidad de principio activo en la
misma forma farmacéutica y para que reúnan las mismas normas compendiales u otras u
otras normas aplicables (es decir, concentración, calidad, pureza e identidad), pero
pueden diferir en características tales como la forma, la configuración de las ranuras, los
mecanismos de liberación, el envasado, los excipientes (incluyendo colores, sabores,
agentes conservadores), el tiempo de expiración, y, dentro de ciertos límites, el
etiquetado.
6. Equivalentes terapéuticos
Se consideran productos farmacéuticos equivalentes terapéuticos sólo si son
equivalentes farmacéuticos y si puede esperarse que tengan el mismo efecto y perfil de
seguridad clínico cuando se administran a los pacientes en las condiciones especificadas
en la etiqueta.
La FDA clasifica como terapéuticamente equivalente a aquellos productos que
satisfacen los siguientes criterios generales:
(1) Se aprueban como seguros y eficaces;
(2) Son equivalentes de la preparación farmacéutica en que ellos
(a) contengan cantidades idénticas del mismo ingrediente del medicamento activo
en la misma forma farmacéutica y vía de administración,
(b) cumplan con las normas compendiales u otras normas aplicables en la
potencia, la calidad, la pureza y la identidad;
(3) Son bioequivalentes en que (a) no presenten un problema de bioequivalencia conocido
o potencial y cumplan una norma in vitro aceptable, o (b) sí presentan tal problema
conocido o potencial, se demuestra que cumplen con
una norma apropiada de bioequivalencia;
(4) Se etiqueten adecuadamente;
(5) Se elaboren en cumplimiento de las normas de buenas prácticas de fabricación
vigentes.
7. Excipiente
Cualquier componente de una forma farmacéutica terminada diferente del ingrediente
o ingredientes terapéuticos declarados.
63
8. Fármaco
Cualquier sustancia o producto farmacéutico para uso humano o veterinario que está
concebido para modificar o explorar sistemas fisiológicos o estados patológicos para el
beneficio del que lo recibe.
9. Fármacos críticos
"Los fármacos de dosis críticas" se definen como aquellos fármacos donde las
diferencias relativamente pequeñas de la dosis o concentración conducen a fallas
terapéuticas y/o reacciones adversas a los medicamentos graves que pudieran ser eventos
persistentes, irreversibles, lentamente reversibles o potencialmente mortales.
10. Forma farmacéutica
La forma del producto farmacéutico terminado, por ejemplo, tableta, cápsula,
inyección, elixir, supositorio.
11. Formulación
La composición de una forma farmacéutica, incluyendo las características de sus
materias primas y las operaciones necesarias para procesarlo.
12. Índice terapéutico estrecho
Significa que hay una diferencia menor que el doble entre los valores de la dosis letal
mediana (cincuenta DL50) y la dosis efectiva mediana cincuenta (DE50), o que tiene una
diferencia menor del doble en la concentración tóxica mínima y la concentración efectiva
mínima en la sangre; dosis respuesta empinada.
13. Intercambiabilidad
Un producto farmacéutico intercambiable es uno que es terapéuticamente equivalente
a un producto comparador (referencia).
14. Medicamento
Significa una forma farmacéutica terminada, por ejemplo, tableta, cápsula, o solución
que contiene el ingrediente del fármaco activo, generalmente, pero no necesariamente, en
asociación con los ingredientes inactivos.
15. Medicamentos esenciales
Los medicamentos esenciales son aquellos que satisfacen las necesidades de atención
de salud de la mayoría de la población. Según lo indicado por el Comité de Expertos en el
Uso de los Medicamentos Esenciales, cada país puede generar su propia lista de los
medicamentos esenciales.
16. Producto de referencia
Significa el producto farmacéutico con el cual el producto ―nuevo‖ está concebido
para ser intercambiable en la práctica clínica. El producto de referencia es generalmente
el producto innovador para el que la seguridad, la eficacia y la calidad han sido
documentadas.
64
Nota: Cuando el producto innovador no está disponible, el producto que sea el líder del
mercado puede usarse como un producto de referencia siempre que cumpla con las
normas reglamentarias para la biodisponibilidad, la disolución in vitro y otros ensayos
apropiados y que la seguridad, la eficacia y la calidad han sido documentadas
adecuadamente. Un producto de referencia debe ser un producto innovador.
17. Producto farmacéutico
Cualquier preparación para uso humano o veterinario que está destinado a modificar o
explorar los sistemas fisiológicos o los estados patológicos en busca del beneficio del que
lo recibe.
18. Productos farmacéuticos bioequivalentes
Este término describe los productos alternativas farmacéuticas o equivalentes
farmacéuticos que muestran biodisponibilidad comparable cuando se estudian en
condiciones experimentales similares. Las Autoridades Reguladoras describen un
conjunto de condiciones bajo las cuales un fármaco de ensayo y un fármaco que está
enumerado en la lista de referencia se consideraran bioequivalentes: la tasa y el grado de
la absorción del fármaco de ensayo no muestran una diferencia significativa de la tasa y el
grado de la absorción del fármaco de referencia cuando se administra a la misma dosis
molar del ingrediente terapéutico en condiciones experimentales similares en una dosis
única o en dosis múltiples; o el grado de absorción del fármaco de ensayo no muestra una
diferencia significativa del grado de absorción del fármaco de referencia cuando se
administra a la misma dosis molar del ingrediente terapéutico en condiciones
experimentales similares en una dosis única o en dosis múltiples y la diferencia del
fármaco de referencia en la tasa de absorción del fármaco es intencional, se refleja en la
etiqueta propuesta, no es esencial para el logro de las concentraciones corporales eficaces
de fármaco en el uso crónico y se considera médicamente insignificante para el
medicamento.
Donde los métodos citados arriba no se aplican (por ejemplo, para productos
farmacéuticos que no están concebidos para absorberse en el torrente sanguíneo), podrían
ser apropiados otros métodos de ensayo in vivo o in vitro para demostrar la
bioequivalencia. La bioequivalencia a veces puede demostrarse usando un patrón de
bioequivalencia in vitro, especialmente cuando tal ensayo in vitro se ha correlacionado
con datos de biodisponibilidad in vivo en humanos. En otras situaciones, la
bioequivalencia a veces puede demostrarse mediante estudios clínicos comparativos o
estudios farmacodinámicos.
19. Producto farmacéutico innovador
Significa un producto farmacéutico que fue el primero autorizado para la
comercialización (normalmente como un medicamento patentado) basándose en la
documentación de su seguridad, eficacia y calidad farmacéutica (según requisitos
reglamentarios contemporáneos). Cuando los medicamentos han estado disponibles en el
mercado por muchos años, podría no ser posible identificar un producto farmacéutico
innovador. En estos casos un producto innovador puede definirse como un medicamento
autorizado y comercializado sobre la base de un expediente completo es decir, incluyendo
los datos químicos, biológicos, farmacológicos-toxicológicos y clínicos del producto.
65
20. Productos farmacéuticos multifuentes y de fuente única
En la mayoría de los casos se refiere a aquellos equivalentes farmacéuticos
disponibles de más de un fabricante que pueden o no ser terapéuticamente equivalentes.
Los productos farmacéuticos multifuentes que son terapéuticamente equivalentes son
intercambiables.
21. Productos genéricos
Los productos genéricos pueden comercializarse ya sea bajo la denominación común
aprobada o bajo una nombre de marca (propietario). Pueden comercializarse en las
formas farmacéuticas y/o las concentraciones diferentes a las de los productos
innovadores. Donde se use el término de producto genérico, significa un producto
farmacéutico, generalmente concebido para ser intercambiable con el producto innovador,
que se elabora generalmente sin una licencia de la empresa del innovador y es
comercializado después de la expiración de la patente u otros derechos de exclusividad.
El término no debe confundirse con nombres genéricos para los ingredientes
farmacéuticos activos (IFAs). El término producto genérico tiene significados algo
diferentes en diferentes jurisdicciones. Por consiguiente se evita en lo posible el uso de
este término, y en su lugar se usa el término de producto farmacéutico multifuente.
66
ANEXO 2. Calibración de Estándares
Amoxicilina:
Concentración madre de 1.995mg/ml. Y se obtuvieron los siguientes resultados:
Dilución Concentración Mg en 900ml
Teoría
Mg en 900ml
Real
Absorbancia
1/3 0.66mg/ml 600 598.50 1.67790
1/4 0.50mg/ml 450 448.87 1.00060
1/5 0.40mg/ml 360 359.10 1.03760
1/15 0.13mg/ml 120 119.70 0.34365
1/30 0.06mg/ml 60 59.85 0.12781
1/50 0.04mg/ml 36 35.91 0.10397
1/100 0.02mg/ml 18 17.95 0.052399
Fuente: FODECYT 32-2007.
Coeficiente de correlación lineal de: 0.9885862
Coeficiente de Regresión A: 2.659897366E-3
Coeficiente de Regresión B: -2.569070347E-3
Ecuación de Calibración: Abs. = (-0.002569070347) + (0.002659897366)Conc.
Curva de Calibración de Doxiciclina
Solución madre 0.5 mg/mL (50 mg de Estándar/100 mL de Acido clorhídrico 0.1 N)
Doxiciclina 100 mg/900 mL de ácido clorhídrico: 0.1111mg/Ml
67
Diluciones
Concentración
mg/ml (X)
Doxiciclina en
mg
Absorbancia 268
nm (Y)
1/25 0,02 18 0,716
3/50 0,03 27 1,073
1/10 0,05 45 1,794
4/25 0,08 72 2,800
1/5 0,10 90 3,401
11/50 0,11 99 3,689
6/25 0,12 110 4,000
Y = 32.8064 X + 0.105959
r = 0.9994
Fuente: FODECYT 32-2007.
Fuente: FODECYT 32-2007.
Metronidazol:
Concentración %
Absorbancia
50 0,2109
100 0,41706
400 1,6488
500 2,0743
600 2,4218
750 2,9851
900 3,3694
68
r = 0,997693165
Fuente: FODECYT 32-2007.
Fuente: FODECYT 32-2007.
69
Anexo 3. Medicamentos Registrados en el Ministerio de Salud Pública y Asistencia
Social
3.1 Amoxicilina genérica fabricada en Guatemala.
CÁPSULAS 500MG DE AMOXICILINA
NOMBRE DEL PRODUCTO
FABRICANTE PRINCIPIO
ACTIVO DISTRIBUIDOR
AMOXICILINA Industrias Bioquímicas 500 mg
Cápsulas
Industrias Bioquimicas, S.A.
AMOXICILINA 500.0 mg (como
amoxicilina trihidrato)
Farmacias de la Comunidad, S. A.
Farma-Lab Industrias
Bioquimicas, S.A.
Laprimox 500 mg cápsulas Laprin S.A. AMOXICILINA
500.00 mg Laprin S.A.
FARIBRON 500 mg cápsula
Qualipharm AMOXICILINA
500.0 mg (BASE) ALVASAL
AMOXIFRANZ 500 mg cápsulas
Qualipharm
AMOXICILLIN (TRIHYDRATE)
equivale amoxicilina base
500.00 mg
Framepha
NOVAMOX 500 mg Cápsulas
Qualipharm
AMOXICILINA equivalente a AMOXICILINA
base, 500.0 mg
Jesa S. A.
RIVAMOXI 500 mg Cápsulas
Qualipharm AMOXICILINA
500.0 mg Rivapharma GmbH Internacional S.A.
AMOXICILINA BETAPHARMA &
OVIPHARM 500 mg cápsulas
Trinomed AMOXICILINA 500
mg Betapharma &
Ovipharm O.G.S.A.
AMOXICILINA CFA 500 mg Cápsulas
Trinomed
AMOXICILLIN (TRIHYDRATE)
equiv. a 500.0 mg de Amoxicilina
base
Cia. Farm. Americana,
S.A.(CFA, SA)
AMOXICILINA DISFAGUA 500 mg cápsulas
Trinomed AMOXICILINA 500
mg Disfagua
AMOXFAR 500 mg Cápsulas
Trinomed AMOXICILINA 500
mg Farmeco, S.A.
AMOXICILINA R Y G, 500 mg cápsulas
Trinomed
AMOXICILINA 500 mg (como amoxicilina trihidratada compacta)
R y G
70
Continuación de cápsulas 500 mg de Amoxicilina
NOMBRE DEL PRODUCTO
FABRICANTE PRINCIPIO
ACTIVO DISTRIBUIDOR
AMOXICILINA ROSSATTA 500 mg cápsula
Trinomed
AMOXICILINA BASE (como Amoxicilina trihidratada), 500.00 mg
Rossatta S.A.
TRINOMOX 500 mg Cápsulas
Trinomed
AMOXICILLIN (TRIHYDRATE)
equivalente a 500 mg de Amoxicilina
base
Trinomed
AMICIL 500 mg CÁPSULA Unipharm, S.A.
AMOXICILLIN (TRIHYDRATE)
Equiv a Amoxicilina 500.00 mg
Unipharm, S.A.
Fuente: Listado de Base de Datos de CEGIMED actualizado hasta Abril 2007. Consulta
No. 00315-2007 CEGIMED
71
3.2 Cloroquina y metronidazol genéricos fabricados en Guatemala.
72
73
74
75
3.3 Doxiciclina genérica fabricada en Guatemala
76
Anexo 4. Diploma de Capacitación
77
78
IV.5 INFORME FINANCIERO
79
80
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
ACTIVIDADES AGO-
OCT
2007
NOV-
ENE
2008
FEB
ABR
2008
MAY-
JUL
2008
AGO-
OCT
2008
NOV-
ENE
2009
FEB-
ABR
2009
MAY
2009
JUN
2009
Revisión
bibliográfica y
selección de los
medicamentos.
Compra de los
medicamentos
innovadores y
genéricos.
Análisis
cualitativo y
cuantitativo de los
medicamentos
innovadores y
genéricos
Realización de los
perfiles de
disolución de
medicamentos
innovadores y
genéricos.
Cuantificación por
espectrofotometría
UV/VIS de cada
perfil de
disolución de los
medicamentos
innovadores y
genéricos.
Análisis e
interpretación de
los resultados
Presentación de
informes
trimestrales
Nov. Feb. May. Ago. Nov. Feb. May.
Elaboración de
Informe final.
![INFORME FINAL FODECYT 41-2006 - glifos.concyt.gob.gtglifos.concyt.gob.gt/digital/fodecyt/fodecyt 2006.41.pdf · (Ganoderma lucidum), shiitake (Lentinula edodes), maitake y otros]](https://img.dokumen.tips/doc/110x75/5bdb33c509d3f2e0298b56b0/informe-final-fodecyt-41-2006-200641pdf-ganoderma-lucidum-shiitake-lentinula.jpg)
