REVISIÓN DE LA EVIDENCIA

CIENTÍFICA DEL USO DE

MEDICAMENTOS EN EL

DETERIORO COGNITIVO LEVE

Carmen Terrón Cuadrado

Unidad de Deterioro Cognitivo y Demencias

Instituto de Neurociencias Avanzadas de Madrid (INEAMAD)

Hospital Universitario de La Zarzuela

Madrid

I Edición Sanitas en Demencia. 19 de Mayo de 2016

Antihipertensivos SRA

Tratamiento de la DM:

insulina intranasal Estatinas

ANTIOXIDANTES: -Gingko Biloba

-Vitamina E

-Curcumina

-Flavonoides

-Resveratrol

-IACE

-Nicotina

- NMDA

Aducanumab

Solanezumab

Gantenerumab

Avagacestat

Litio

CHF5074

Levetiracetam

DETERIORO COGNITIVO

LEVE

Vitamina B

Vitamina D

Bokde, A.L.W. et al. Effects of rivastigmine on visual attention in subjects with amnestic mild

cognitive impairment. Psychiatry Research: Neuroimaging (2016)

• Alteraciones en percepción visual compleja y procesamiento visual

preatencional descrito en pacientes con MCI - Déficit en atención selectiva

y dividida en MCIa

• Pacientes con MCIa (5). Doble ciego 3m – Abierto 9m

• Variable primaria: efecto de rivastigmina sobre los cambios cerebrales

funcionales durante tareas de atención visual – RMf seriadas

Bokde, A.L.W. et al. Effects of rivastigmine on visual attention in subjects with amnestic mild

cognitive impairment. Psychiatry Research: Neuroimaging (2016)

28 pacientes con EP >2 años de Dx

Exclusión pacientes intervenidos (EP)

24 semanas de duración

Rivastigmina transdérmica 4.6mg/9.5mg

Variable primaria: ADCS-CGIC. Secundarias: NeuroTrax, MoCA,

DRS-2, GDS, ECB, PDAQ, PDQ-8, GDS-15, Parkinson’s Psychosis

Scale, Apathy Scale, UPDRS III

El tratamiento NO se asociaba con

una mejoría en CGIC, pero si un

efecto que tiende a la mejoría.

Mejoría estadísticamente

significativa en las escalas que

valoran rendimiento cognitivo

basado en el desempeño de tareas

(ECB).

Tendencia positiva en valoración de

ansiedad y estado de salud.

Objetivo primario: evaluar la seguridad del tratamiento en ancianos no

fumadores y determinar si existe mejoría en rendimiento cognitivo

100 pacientes MCIa. 6 meses duración

Mejoría en rendimiento cognitivo

en el Continuous Performance

Test Connors (Atención)

5 mg, 10 mg, and 15 mg / Placebo

CGIC: sin diferencias estadísticamente significativas entre grupos

DISFUNCIÓN

GLUTAMATÉRGICA –

RECEPTORES NMDA

Memantina: antagonista

no competitivo de los

receptores NMDA de

afinidad moderada y voltaje

dependiente

INSULINA INTRANASAL

La patología tipo EA se asocia con una disminución de niveles de insulina en

LCR (Craft et al, 1998). La insulina reduce la formación de oligómeros de

βamiloide y protege frente a la sinaptotoxicidad y la ruptura del LTP (Gasparini

et al, 2001; Lee et al, 2009)

En la Enfermedad de Alzheimer existe una ruptura en la señalización insulínica

en el SNC que se ha relacionado con la patogénesis de la misma (Freiherr et al,

2013)

Diabetes tipo 3 cerebral – Resistencia cerebral a la insulina (Steen et al,

2005)

(1) De manera precoz en el curso de la enfermedad se desarrolla una

importante deficiencia y resistencia a insulina/IGF

(2) Las anomalías en la señalización de insulina/IGF progresan junto con la

gravedad de la neurodegeneración

Este tratamiento mejora la memoria en sujetos controles sanos sin quejas

cognitivas (Benedict et al, 2004)

Reger et al (2006): Mejoría en

tareas de recuperación

información verbal tras 15

minutos tras la administración

de IN.

Craft et al (2012): Los

beneficios mnésicos y

funcionales de la

administración de IN se

mantienen tras 4 meses de

tratamiento con buena

tolerancia

Efecto > Insulina Rápida y

ApoE4 neg

Detemir: análogo de acción prolongada (menor incidencia de

hipoglucemias), lipofílico (mayores concentraciones en LCR)

39 pacientes MCI y 21 pacientes EA

20/40 UI x 21 días

No efectos adversos graves: mareo leve, rinitis, no episodios

de hipoglucemia

• No se observó efecto significativo global en memoria verbal

• Se observó una mejoría estadísticamente significativa en el

subgrupo ApoE4-40UI

Mejoría significativa en memoria de trabajo en el subgrupo 40UI

ANTIHIPERTENSIVOS

La hipertensión en la edad media de la vida es un factor de riesgo para EA y

se ha asociado con deterioro cognitivo y funcional (Kivipelto et al, 2001)

El tratamiento de la HTA se asocia con beneficios cognitivos y protección

frente a EA (Ohrui et al, 2004)

El sistema RA regula la TA cerebral y sistémica – existe un incremento de la

actividad de la ECA en hipocampo, giro parahipocampal, córtex frontal y

núcleo caudado de pacientes con EA (Savaskan et al, 2001)

Los antihipertensivos que actuan sobre SRA, especialmente los que

atraviesan la BHE, podrían tener potencial de disminuir el riesgo de EA –

disminuir incidencia de EA en sanos, mejorar cognición en pacientes con EA.

IECAs de acción central: perindopril, ramipril, trandolapril, captopril,

fosinopril, lisinopril, prinivil and monopril

2.520 pacientes MCI. Seguimiento 3 años

Fármacos SRA (IECAs, ARA2) – BBA – Diuréticos – Antagonistas del

calcio

Variable principal: conversión a EA

Los pacientes en tto con antihipertensivos SRA:

Menor tasa de conversión a EA estadísticamente significativa

(p=0.04) – especialmente IECAs de acción central (p=0.06)

Efecto beneficioso en CDR-SOB (p<0.01) y Dígitos Directos

(p=0.021)

Los antihipertensivos con acción en SRA pueden ser potenciales

tratamientos para reducir la incidencia de demencia: están asociados a una

reducción en el riesgo de demencia (RR, 0.84; 95% CI, 0.76-0.92)

Los IECAs de acción central protegen frente a la posibilidad de demencia

(RR, 0.94; 95% CI, 0.91–0.97) vs IECAs de acción periférica incrementan el

riesgo de demencia (RR, 1.20; 95% CI, 1.00–1.43)

Los estudios observacionales revelan que los ARA2 podrían prevenir la

incidencia de demencia (no en estudios controlados randomizados)

Estudios observacionales:

En sujetos>75 años el tratamiento antiHTA no reduce el riesgo de demencia

– la hipotensión y no la HTA se relaciona con mayor riesgo de deterioro

cognitivo (Kennelly et al, 2009; Qiu et al, 2005; Euser et al, 2009)

Los ancianos con enfermedad cerebrovascular establecida presentan mayor

riesgo por las alteraciones en la autorregulación cerebral (Euser et al, 2009)

Pacientes con MCI >75 años – Duración: 16 semanas

El abandono del tratamiento antiHTA no mejoró su situación cognitiva,

funcional ni calidad de vida.

ESTATINAS

Estudios observacionales prospectivos en su

mayor parte arrojan resultados favorables a

la disminución del riesgo de demencia o EA

en pacientes en tratamiento con estatinas

(Betterman, 2011)

Pero también efectos negativos… Ancelin et

al, 2012; Zandi et al, 2005

6600 pacientes con MCI/Cognición normal

Grupo estatinas: mejor rendimiento en atención y función ejecutiva

durante el seguimiento.

El deterioro a lo largo del tiempo fue menor en el grupo con estatinas

con cognición normal al inicio del estudio, no en pacientes con MCI

LITIO

En modelos preclínicos el litio puede imposibilitar o atenuar la

patología βA o Tau y mejorar la función cognitiva

45 pacientes MCI

Tras un año de seguimiento:

MCI+Litio: rendimiento cognitivo

estable y menor conversión a EA

(no estadísticamente significativo)

MCI+Litio: menor concentración

de Tau fosforilada vs placebo

ADUCANUMAB BIIB037 es un Ac monoclonal de alta

afinidad IgG1 contra Aβ. Se une a

agregados de Aβ, no a monómeros

• Slowed decline on the CDR-SB in accordance with a dose-dependent effect.

• On the MMSE, the 6 mg/kg group numerically was closer to the 1 mg/kg than the 3

or 10 mg/kg group, but overall dose dependence remained significant.

• ARIA-E increased with dose and ApoE4 carriage, up to 55 percent among ApoE4

homozygotes on 10 mg/kg. Most instances occurred early in the trial, about a third

were symptomatic; all resolved.

AVAGACESTAT Inhibidor oral de la γ-secretasa:

disminuye los niveles de Aβ40 y Aβ42 en

estudios Fase 1 (Tong et al, 2012, 2013)

MCI+Biomarcadores LCR positivos – 263 pacientes – 2 años

Cambio de protocolo por problemas de seguridad y

tolerabilidad (Efectos adversos GI y cutáneos )

SIN diferencias estadísticamente significativas en las VP ni

VS

AINES

Diversos estudios epidemiológicos demostraron una

asociación negativa entre el uso de AINEs y el desarrollo de

EA

ROFECOXIB (inhibidor de la COX-II):

Estudio multicéntrico -25 mg / day

1457 subjects with MCI participated: 50%

randomizado a Rofecoxib – 50% placebo durante 4

años.

El estudio fue suspendido – aprox el 45% de los

pacientes abandonaron el estudio

No se objetivaron diferencias estadísticamente

significativas ni en el ratio de conversión ni en los

parámetros cognitivos

CHF5074

Derivado AINE

Modulador de la microglía, también modulador de

la gammasecretasa.

Reestablece la neurogénesis, reorganiza el

citoesqueleto de los astrocitos, reduce Tau,

promueve la plasticidad sináptica, actúa sobre la

microglía para contrarrestar la inflamación (Sivilia

et al, 2013)

96 pacientes MCI: 64 semanas de seguimiento (14 sem DC)

Mejoría estadísticamente significativa en DSST, TMT-A y B,

recuerdo verbal inmediato y diferido

VITAMINA E

Vitamina liposoluble antioxidante – fundamental

para el mantenimiento de la membrana y la

integridad neuronal (Wiseman et al, 1996)

Algunos estudios epidemiológicos sugieren un

papel protector de la vitamina E en el desarrollo

de deterioro cognitivo – ingesta de vitamina E+C

VITAMINA E

No hubo diferencias significativas en la progresión a

demencia en ningún momento del estudio

Diferencias leves respecto a los resultados iniciales en

función ejecutiva, lenguaje y resultados cognitivos

globales en los primeros 18 meses

Petersen et al. NEJM 2005; 352: 2379-88

Flavonoides 22-27%, Terpenoides 5-7%, 2.8-3.4%

Ginkgolidos A, B y C, 2.6-3.2% Bilobálidos

Efectos beneficiosos sobre la microcirculión,

tolerancia a la hipoxia. Efecto antiinflamatorio y

antioxidante. Mejoría en cognición (aprendizaje,

memoria y funciones ejecutivas), NPS, AVD, IGC

en pacientes con demencia

GINGKO BILOBA EGB761

160 Pacientes MCIa + NPI ≥ 6

240 mg EGb761 durante 24 semanas

NPI, STAI, CGI, TMT, CAMCOG

GINGKO BILOBA EGB761

GINGKO BILOBA EGB761

Mejoría cognitiva y NPS en ambos grupos: estadísticamente

superior en grupo tratado en NPI, STAI y TMT , así como

en la valoración del informador

GINGKO BILOBA EGB761

GINGKO BILOBA

300 pacientes con MCIv (1DS) – 240 mg EGb761 durante 12

semanas

Mejor rendimiento en el grupo tratado en memoria de trabajo

y concentración y en las tareas de memoria relacionadas con

la vida diaria – la diferencia es mayor con respecto a los

pacientes con mayores dificultades al inicio del estudio

VITAMINAS B - HOMOCISTEÍNA CIRCULACIÓN

CEREBRAL

Altera la circulación cerebral →→ isquemia y reperfusión que desencadena

la patología tipo EA en el lóbulo temporal medial (Endress, 2005; Clarke,

1998)

Altera la circulación cerebral →→ isquemia →→ daño en sustancia blanca

e infartos silentes (Fassbender, 1997; Matsui, 2001; Vermeer, 2002;

Hagevorst, 2002; Sachdev, 2004; Wright, 2005; Wong, 2006)

NEUROTOXICIDAD La homocisteína es directamente neurotóxica condicionando muerte celular

y atrofia cerebral (Lipton, 1997; Mattson, 2003; Bisschops, 2004)

BETAAMILOIDE La homocisteína incrementa la neurotoxicidad de la proteína betaamiloide

(Ho, 2001; White, 2001). Se convierte en ácido homocisteico (una potente

neurotoxina) que también aumenta la síntesis de βamiloide (Gortz, 2004;

Hasegawa, 2005)

La hiperhomocisteinemia puede estimular la respuesta al estrés del

retículo endoplásmico en las células endoteliales, neuronas y glía, activando

la generación de beta-amiloide (Outinen, 1999; Sai, 2003)

TAU La homocisteína se convierte en S-adenosilhomocisteína, potente inhibidor de las

reacciones de transmetilación que usan S-adenosilmetionina como donante →

inhibición de reacciones de metilación celular → hiperfosforilación de tau (Kennedy,

2004; Fuso, 2005; Vafai, 2002)

CAMBIOS ADN • Inhibición de la metilación de residuos de citosina en ADNprovoca cambios en la

expresión génica, más marcada en los genes implicados en la génesis de la EA

(Selhub, 2002; Scarpa, 2003)

• Los niveles elevados de homocisteína son un buen marcador de niveles

disminuidos de vitaminas grupo B – especialmente de ácido fólico – lo que conduce

a alteración en la incorporación del uracilo en el AND y perjudicando la reparación

del ADN. La homocisteína, además , puede provocar daño directo sobre el ADN

(Kruman, 2000, 2002; Ruthie, 2002)

ESTRÉS OXIDATIVO La hiperhomocisteinemia puede inducir estrés oxidativo que, entre otros efectos,

compromete el reciclado de la vitamina B12 como cofactor de la metionina-sintetasa, lo

que provoca un mayor aumento en los niveles de este aminoácido (McCaddon, 2002;

Ho, 2003)

HOMOCISTEÍNA

La atrofia en pacientes con Hcy<13 fue un 53% menor que en el

grupo no tratado

Aquésta me guiaba

más cierto que la luz del mediodía,

adonde me esperaba

quien yo bien me sabía,

en parte donde nadie parecía

San Juan de la Cruz