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as clinique

étection simultanée d’une clonalité T et d’un transcrit FIP1L1-PDGFRA au cours’un syndrome hyperéosinophilique

ynchronous detection of T-cell clonality and FIP1L1-PDGFRA fusion genen a hypereosinophilic syndrome

. Martinauda,∗, J.-B. Sourauda, J.-M. Cournacb, S. Ponsa, G. Ménarda, J.-P. de Jaureguiberryb, P. Brisoua

Fédération des laboratoires, HIA Sainte-Anne, 2, boulevard Sainte-Anne, BP 20545, 83041 Toulon cedex 9, FranceService de médecine interne et oncologie, HIA Sainte-Anne, 2, boulevard Sainte-Anne, BP 20545, 83041 Toulon cedex 9, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le 14 juillet 2010

ots clés :yndrome hyperéosinophiliqueIP1L1-PDGFRAeucémie chronique à éosinophilelonalitéécepteur des cellules T

r é s u m é

Nous rapportons l’observation d’un homme de 49 ans chez qui le bilan d’une hyperéosinophilie chroniquemettait en évidence un réarrangement des gènes FIP1L1 et PDGFRA ainsi qu’une clonalité T. Après un an detraitement par imatinib mésylate (100 mg/j), le patient était asymptomatique cliniquement, le transcritde fusion était indétectable en RTQ-PCR et aucun syndrome lymphoprolifératif n’était décelable. Cetteassociation exceptionnelle pose la question de la physiopathologie de ces formes frontières ainsi que deleur prise en charge.

© 2010 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne(SNFMI).

a b s t r a c t

eywords:ypereosinophilic syndromeIP1L1-PDGFRAhronic eosinophilic leukemialonality-cell receptor

We report a 49-year-old man suffering from chronic hypereosinophilia whose biological tests revealeda gene rearrangement between FIP1L1 and PDGFRA as well as a T-cell clonality. After 1 year of therapywith imatinib mesylate (100 mg daily), the patient was clinically asymptomatic, the fusion transcript wasundetectable using RTQ-PCR and no lymphoproliferative disorders occurred. This unique combinationraises the question of the physiopathology of such a grey zone hypereosinophilia and their management.

© 2010 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société nationale française de médecine

. Introduction

Les syndromes hyperéosinophiliques (SHE) regroupent unnsemble hétérogène de pathologies définies par la persistanceurant plus de six mois d’une hyperéosinophilie (> 1,5 g/L) inex-liquée, s’accompagnant de manifestations viscérales [1]. Laécouverte de l’implication du gène PDGFRA et de la réponse immu-itaire de type Th2 ont permis de nouvelles classifications et deouvelles thérapeutiques ciblées. Cependant, cette classificationemeure complexe et la sensibilité toujours plus grande des exa-

ens biologiques peut parfois mettre en évidence des formes

rontières. Nous rapportons l’observation d’un homme chez qui leilan d’un SHE mettait en évidence une leucémie chronique à éosi-

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : christophe.martinaud@inserm.fr (C. Martinaud).

248-8663/$ – see front matter © 2010 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société naoi:10.1016/j.revmed.2010.06.003

interne (SNFMI).

nophiles, avec présence du transcrit FIP1L1-PDGFR1, associée à unclone lymphocytaire T circulant.

2. Observation

Un homme de 49 ans était hospitalisé pour l’exploration d’unehyperéosinophilie découverte au cours du bilan d’une asthénieévoluant depuis six mois. Son antécédent médical principal étaitune goutte, dont le traitement avait été suspendu. Il ne pre-nait aucun médicament, ne rapportait aucune allergie et n’avaitréalisé aucun voyage hors de métropole depuis de nombreusesannées. Cliniquement, le patient était apyrétique, on retrouvaitl’asthénie, sans amaigrissement et une notion de sueurs nocturnes.

Le patient n’exprimait aucun signe fonctionnel digestif, pulmo-naire, cardiaque ou neurologique. Il n’existait pas d’adénopathieni hépatosplénomégalie. Le reste de l’examen, en particuliercutané, était normal. L’ECG et l’échocardiographie étaient normaux.

tionale française de médecine interne (SNFMI).

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C. Martinaud et al. / La Revue de

iologiquement, on retrouvait une hyperéosinophilie (10,9 G/L),ne anémie (Hb 11,2 g/dL) normocytaire (VGM 88 fL) arégénéra-ive (réticulocytes 47 560/�L), une thrombopénie (109 G/L), sansrouble de l’hémostase (TP 87 % et TCA 0,9 × témoin) et un syn-rome inflammatoire modéré (VS 43 mm/h, fibrinogène 3,6 g/L,RP 8,7 mg/L). Les examens biologiques initiaux étaient complé-és par les sérologies parasitaires, un dosage des IgE totales, uneecherche d’anticorps antinucléaires et anticytoplasme de polynu-léaires : l’ensemble était négatif. L’électrophorèse des protéinesériques était normale. Le myélogramme mettait en évidence uneoelle de richesse légèrement augmentée caractérisée par une

ignée éosinophile constituant 38 % des éléments nucléés. Ces éosi-ophiles étaient présents à tous les stades de maturation avec desranulations éosinophiles et basophiles alternant avec des plagesgranulaires. Il n’existait pas d’excès de blastes et la lignée lym-hoïde était sans particularité. À la biopsie ostéomédullaire, laoelle était hyperplasique, en relation avec une hypercellularité

e la lignée granuleuse avec une forte prédominance éosino-hile, sans hiatus ni dysplasie. Le marquage CD34 retrouvait 3 % deellules marquées, le marquage par tryptase mastocytaire confir-ait l’hyperplasie mastocytaire sans amas. Il n’y avait pas de

ritères en faveur d’une mastocytose systémique. Un nouveau bilantait réalisé et retrouvait : une élévation de la tryptase sérique88,4 �g/L, N < 13,5 �g/L) et de la �2-microglobuline (2,27 mg/L, N :,7–1,8 mg/L), la présence du transcrit de fusion FIP1L1-PDGFRAn PCR quantitative en temps réel (real-time quantitative polyme-ase chain reaction [RTQ-PCR]) et un réarrangement majoritaire auocus T-cell receptor gamma [TCRG] témoignant d’une populationymphoïde T clonale malgré l’absence de population lymphocy-aire anormale à l’immunophénotypage (en particulier au triple

arquage CD3, CD4 et CD8). Le diagnostic retenu était celui deeucémie chronique à éosinophiles avec réarrangement FIP1L1-DGFRA selon la classification OMS 2008 des néoplasies myéloïdes2]. Un traitement par imatinib mésylate 100 mg/j était instauré. Enne semaine, on assistait à une normalisation du nombre de poly-ucléaires éosinophiles dans le sang (0,46 g/L). Après trois mois deraitement, le patient était en rémission clinique, hématologique et

oléculaire (absence de détection du transcrit en RTQ-PCR) com-lète associé à une disparition du clone T à l’analyse des TCR. Cetteémission était maintenue après un an de traitement.

. Discussion

Le terme de SHE rassemble un groupe hétérogène de désordresématologiques. La répercussion clinique de l’hyperéosinophiliest en relation avec l’infiltration tissulaire des polynucléairesosinophiles et le relargage transitoire du contenu des granulesosinophiliques. Les tissus les plus sensibles sont la peau (69 %),es poumons (44 %), le tube digestif (38 %) et le cœur (20 %) [3].evant le potentiel délétère et possiblement fatal des hyperéosi-ophilies, un diagnostic étiologique rapide est nécessaire pour laise en route du traitement adapté.De nouvelles informations ont permis de faire évoluer la clas-

ification des SHE, avec en particulier, la mise en évidence de’implication du réarrangement FIP1L1-PDGFRA en 2003, maislusieurs cohabitent témoignant de la difficulté persistante deompréhension de la physiopathologie du SHE. L’une d’elles, par-iculièrement complexe, individualise les SHE myéloprolifératifst lymphoprolifératifs mais aussi les syndromes de chevauche-ent, les maladies spécifiques d’organes et les syndromes associésdes SHE [4] ; la deuxième classification divise les SHE entre

éactionnels, clonaux et idiopathiques [5] ; enfin, la troisièmeivise les SHE en intrinsèques incluant les causes clonales et lesauses extrinsèques médiées par les cytokines et subdivisées entreelles associées à des lymphocytes T et celles à des tumeurs [6].

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L’ensemble de ces classifications a malgré tout clairement établil’existence de deux variants différents de SHE : myéloïde et lym-phoïde. En résumé, nous pouvons retenir la classification proposéepar Malfuson et al. [7] en excluant au préalable les causes nonhématologiques, dominées par les allergies, les infections et lesnéoplasies. Dans le domaine hématologique, cette classificationphysiopathologique permet de distinguer :

• les SHE réactionnels à un lymphome (principalement les lym-phomes T et les lymphomes de Hodgkin) ou à une proliférationde lymphocytes T phénotypiquement anormaux mais très sou-vent sans réarrangement du TCR (les patients conservent cettepopulation circulante anormale sans développer de pathologiemaligne, sauf dans d’exceptionnels cas [8]). Dans ces cas, leSHE est dépendant des cytokines pro-polynucléaire éosinophiles(interleukine-5, interleukine-4 et granulocyte macrophage colonystimulating factor [GM-CSF]) ;

• des SHE avec anomalies clonales. Dans ce groupe, le polynucléaireéosinophile est partie intégrante de la pathologie et dérive duclone pathologique, on y retrouve les SHE d’accompagnement(en particulier, les leucémies aiguës myéloïdes avec inv(16) out(16;6), les syndromes myéloprolifératifs comme la leucémiemyéloïde chronique et la mastocytose systémique) et les leu-cémies à éosinophiles avec ou sans réarrangement des gènesPDGFRA, PDGFRB ou FGFR1 ;

• enfin, les SHE sans clonalité ni autres anomalies représentant lesSHE idiopathiques.

La démarche diagnostique actuelle, après avoir éliminé lescauses non hématologiques et les causes de SHE hématologiquesd’accompagnement, se doit donc de distinguer les SHE myélo-prolifératifs de la leucémie à éosinophile et les SHE lymphoïdes.Les examens de choix sont alors : l’immunophénotypage des lym-phocytes circulants à la recherche d’une population anormale (enparticulier CD3−, CD4+ ou CD3+, CD4−, CD8− ou CD3+, CD4−, CD8+,TCR ��+ ou encore CD3+, CD7low/− [9,10]), associé à une recherchede clonalité T par caractérisation des locus TCR par génotypagetechnique la plus sensible, une recherche du transcrit de fusionFIP1L1-PDGFRA en RTQ-PCR sur sang périphérique ainsi qu’uncaryotype sur prélèvement médullaire associée à de la fluorescentin situ hybridization (FISH) pour rechercher une anomalie clonale etles translocations impliquant PDGFRA, PDGFRB et FGFR1. Le dosagede l’interleukine 5 sérique manque de sensibilité et de spécificitéet n’est donc pas justifié [11,12]. Au terme de ce bilan, un traite-ment par imatinib mésylate pourra être proposé aux patients dontle clone pathologique est porteur d’un réarrangement impliquantPDGFRA ou PDGFRB.

La fréquence des deux formes varie parfois selon les popula-tions de malades étudiés. Dans une étude francaise récente, 31 %des patients souffrant de SHE présentaient une clonalité T et 17 %un réarrangement intéressant FIP1L1 [12]. Au cours des variantslymphoïdes, le phénotypage est plus rarement anormal que le réar-rangement du TCR et ce d’autant que ces dernières techniques sontmaintenant extrêmement sensibles. Actuellement, la détection dela clonalité T semble consensuellement effectuée par l’analyse parPCR du réarrangement des gènes codant les TCR [13]. Ainsi, pourHelbig et al., parmi 18 patients présentant un réarrangement duTCR, seuls trois avaient des populations lymphocytaires anormalesà l’immunophénotypage [14]. De même pour Galimberti et al., dansune série de 14 SHE, sur dix réarrangements du TCR, seulement unétait caractérisé par un phénotype lymphocytaire anormal [15].

Il existe des situations, qui bien que rares, remettent en cause

cette notion de frontière stricte entre les deux entités. Commedans notre cas, Helbig et al. ont mis en évidence deux cas où letranscrit FIP1L1-PDGFRA était détecté simultanément à un réar-rangement du TCR [14] et Galimberti et al. dans quatre cas [15].

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ans la mesure où l’anomalie FIP1L1-PDGFRA pourrait être pré-ente à un stade de progéniteur multipotent et a pu être mis envidence dans les lymphocytes T de patients [16], on peut sup-oser que le clone T présent au cours des leucémies chroniqueséosinophile est lui aussi porteur de l’anomalie. Cette hypo-

hèse n’est, cependant, vérifiable que si la population T anormalest susceptible d’être triée, en cytométrie de flux, par exemple.ela implique qu’elle doive présenter un phénotype particulier,e qui n’est pas le cas chez notre patient, comme bien souvent.nfin, il existe d’authentiques lymphomes T avec réarrangemente FIP1L1 [17]. Dans certains cas, comme le notre, le traitementar imatinib mésylate peut faire disparaître le clone T, suggérantue sa présence est un épiphénomène de la leucémie à éosino-hile. Le traitement repose, dès qu’il existe un réarrangement

mpliquant PDGFRA, sur l’imatinib mésylate. Une chimiothé-apie spécifique sera adjointe en cas de lymphome associé17,18].

. Conclusion

En conclusion, la découverte au cours du bilan d’un SHE’un marqueur de clonalité T associé à la présence d’un trans-rit de fusion FIP1L1-PDGFRA, quoiqu’exceptionnelle, est possiblet pourrait être considérée comme satellite de la leucémie

éosinophile. Le risque de lymphome chez ces patients estxceptionnel et n’a jamais été décrit lors de traitement parmatinib mésylate et en rémission hématologique et molé-ulaire complète. En revanche, l’apparition d’une hémopathieymphoïde fait partie intégrante de la surveillance des SHEymphoïde avéré avec population circulante phénotypiquementberrante.

onflit d’intérêt

Aucun.

éférences

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