DESVENTAJAS DE LAS VACUNAS POLISACÁRIDAS FRENTE A LAS

CONJUGADAS POLISACÁRIDO-PROTEÍNA

B. Sirerol, M. Rey

INTRODUCCIÓN

El propósito de la vacunación es inducir una inmunidad específica que evite la

invasión microbiana, elimine los microorganismos que penetren en el huésped y

neutralice las toxinas microbianas.

En el diseño de vacunas se produce una modificación de un patógeno o de una

de sus toxinas para que resulten inocuos sin perder sus propiedades antigénicas. Esto es

posible porque los anticuerpos y las células T reconocen determinadas partes de los

antígenos (los epítopos) y no el organismo o la toxina completos.

Existen una serie de objetivos que se persiguen a la hora de diseñar una nueva vacuna:

La vacuna debe poder administrarse a edad temprana

Reducido número de dosis para conferir la inmunidad.

Debe ser termoestable y mantener sus propiedades durante el transporte y el

almacenamiento.

Deben inducir el tipo de respuesta adecuado. Por ejemplo, producción de

anticuerpos bloqueantes si se trata de una toxina.

Debe ser suficientemente inmunogénica (capaz de inducir respuesta inmune) en la

mayoría de los individuos.

Debe inducir una respuesta duradera.

En la actualidad se han desarrollado varios tipos de vacunas:

Vacunas atenuadas

Vacunas inactivadas

Vacunas de fragmentos subcelulares:

-Polisacáridos capsulares-Conjugadas polisacárido-proteína-Antígeno de superficie

Toxoides

Vacunas DNA (en estudio)

Antiidiotipos (en estudio)

VACUNAS BACTERIANAS

Algunas enfermedades bacterianas pueden prevenirse mediante anticuerpos en el suero

contra los polisacáridos de la cápsula de las bacterias causantes de la patología.

Entre las vacunas bacterianas se pueden distinguir:

CONTRA ORGANISMOS NO INVASIVOS como el tétanos o la difteria que

secretan poderosas toxinas que causan la patología principal. Al detoxificar por

desnaturalización esas toxinas se obtienen toxoides que son usados para obtener

vacunas. También sirven como proteína transportadora en otras preparaciones

CONTRA BACTERIAS ENCAPSULADAS como Streptococcus pneumoniae,

Haemophilus influenzae tipo B y Neisseria meningitidis serotipos A y C. Las

vacunas de estas bacterias se forman a partir de los oligosacáridos aislados de la

cápsula bacteriana. Existen dos tipos de vacunas, las de polisacáridos de la cápsula

puros y las de polisacáridos conjugados a una proteína portadora ("vacuna

polisacarídica conjugada"). En ambos casos persiguen el mismo objetivo: que el

individuo vacunado responda produciendo una alta cantidad de anticuerpos

anticapsulares que opsonicen a las bacterias y favorezcan su fagocitosis.

VACUNAS POLISACARÍDICAS

Los polisacáridos de la cápsula constituyen el factor de mayor patogenicidad de

muchas bacterias que causan enfermedades invasivas. La razón está en que la cápsula

dificulta su fagocitosis, al parecer por fuerzas de repulsión.

Una estrategia muy eficaz del sistema inmune para favorecer la fagocitosis es la

opsonización de los microorganismos mediante anticuerpos. En el caso de las bacterias

encapsuladas los anticuerpos opsonizantes deben unirse a la cápsula ya que es la

estructura más externa. Para favorecer la formación de anticuerpos opsonizantes antes

de que el individuo se exponga al agente patógeno se han desarrollado vacunas con

polisacáridos capsulares.

Las bacterias encapsuladas poseen en su superficie una gran variedad de polisacáridos,

hasta 80 en el caso de Streptoccocus pneumoniae. Para las vacunas se emplean los más

prevalentes, por ejemplo la vacuna de Streptoccoccus pneumoniae contiene 23 tipos.

¿VIA DE ADMINISTRACIÓN?

La vacuna se suele administrar por inyección intramuscular, vía nasofaríngea y

parenteral y se debe aplicar en varias dosis, generalmente dos.

¿QUIÉNES SE VACUNAN?

La población susceptible de la vacunación son principalmente adultos de riesgo:

sobretodo aquellos que presentan enfermedades crónicas como bronquitis, faringitis...

viajeros y personal de alto riesgo (sanitario, investigador).

EFECTOS SECUNDARIOS

Los individuos vacunados pueden presentan dolores de cabeza, dolor muscular e

inflamación en el punto de aplicación pero nunca de intensidad significativa. Estas

reacciones locales son frecuentes, aproximadamente en el 10% de los vacunados.

VACUNAS CONJUGADAS POLISACÁRIDO-PROTEÍNA

Las vacunas conjugadas son una generación de vacunas en las que se unen

polisacáridos, de por sí poco inmunogénicos, procedentes de la cápsula de las bacterias

patógenas a proteínas transportadoras (carrier) capaces de producir altos niveles de

inmunidad. La unión se produce mediante enlaces covalentes.

Las proteínas transportadoras proporcionan epítopos para las células TH lo que

permite producir una respuesta secundaria importante tanto en adultos como en niños.

Esta respuesta secundaria, como todas, se caracteriza por: a) Título alto de anticuerpos

específicos, b) IgG como isotipo predominante, c) Anticuerpos de alta afinidad y d) Ser

de larga duración (memoria).

Normalmente se usan toxoides que son las toxinas patológicas atenuadas secretadas por

algunos organismos como la difteria y/o el tétanos. Éstas proteínas se caracterizan por

producir una importante respuesta inmune secundaria. (suelen ser proteínas que ya se

han usado en otras vacunas, sobretodo de niños).

DISEÑO DE VACUNAS CONJUGADAS

Existen algunos factores que determinan la inmunogenicidad de la vacuna conjugada y

por lo tanto influyen en la respuesta producida y dan lugar a vacunas que son más

efectivas en diferentes tipos de población (Ej.: en niños menores de dos años, en los que

la respuesta inmune a polisacáridos es muy baja)

Estos factores son:

Tamaño molecular del complejo. Al aumentar el tamaño del complejo aumenta la respuesta. Se ha observado que los trímeros de oligosacáridos son más inmunogénicos que los dímeros(fig.1).

La longitud del polisacárido. La longitud óptima es 14 unidades de oligosacárido lo que hace pensar que los azúcares cortos pierden la conformación interna que estabiliza el epítopo y que los fragmentos largos pueden no funcionar bien por exhibir independencia de los linfocitosT.

La proteína transportadora y la orientación de su epítopo dentro del complejo. Los péptidos deben contener epítopos para linfocitos TH y para linfocitos B. La orientación del azúcar en relación con el epítopo de las células T puede influir significativamente en la respuesta inmune.

La relación sacárido/proteína al aumentar la cantidad de carbohidratos se aumenta la inmunogenicidad del péptido transportador.

La conjugación química.

VIA DE ADMINISTRACIÓN

Por lo general estas vacunas se pueden administrar por via intramuscular, subcutánea, nasofaríngea o por via parenteral (ingerida). No se pueden administrar por vía intravenosa (directamente a la sangre).

¿QUIÉNES DEBEN VACUNARSE?

Depende del tipo de vacuna. Unas son indicadas únicamente para aquellas personas que formen parte del grupo de alto riesgo como puede ser el personal sanitario, investigador, viajeros, personas inmunosuprimidas etc... mientras que otras se incluyen dentro de los programas sanitarios de vacunación como la vacuna frente al meningococo tipo A o C

Las dos vacunas conjugadas más utilizadas a diciembre de 2000 son las de Haemophylus influenzae y Neisseria meningitidis. Ambas están incluyéndose en los calendarios de vacunación infantil españoles. El serotipo B del Haemophylus influenzae encapsulado es el causante de la mayoría de los casos de meningitis bacteriana infantil en países anglosajones y de un pequeño porcentaje en España (sobre todo en menores de 5 años). La vacuna conjugada ha hecho que disminuya mucho su incidencia. Neisseria meningitidis (meningococo) es causante de la mayoría de los casos de meningitis bacteriana en España, sobre todo los serotipos B y C. Hasta ahora sólo se disponía de vacuna polisacarídica frente a meningococos A y C, desde este años se dispone de vacuna conjugada. EFECTOS SECUNDARIOS

Estas vacunas suelen producir efectos secundarios tales como cefaleas, dolor local en el punto de aplicación, hinchazón , dolores musculares... En algunos tipos de vacunas como la del pneumococo los síntomas son más evidentes en adultos jóvenes que en ancianos, sin embargo no se suelen presentar reacciones graves o excesivamente dolorosas.

INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS

Los mecanismos de defensa adecuados frente a una bacteria dependen de su estructura,

de los mecanismo a los que sea sensible y de los mecanismos de su patogenicidad.

Atendiendo a la pared bacteriana podemos distinguir entre cuatro tipos de bacterias:

Grampositivas Gramnegativas Micobacterias Espiroquetas

La bicapa lipídica de las bacterias gramnegativas suele ser sensible a los mecanismos

capaces de lisar membranas (complemento y células citotóxicas) pero el resto de los

tipos de bacterias suelen ser ingeridas por los fagocitos para ser eliminadas.

Los cilios, flagelos y las cápsulas protectoras pueden dificultar la labor de los fagocitos

o el complemento aunque en algunos caso sirven de diana a los anticuerpos.

Las bacterias tienen varios mecanismos de actuación:

Toxicidad sin invasión. La Corynebacterium diphteriae únicamente producen

toxinas, no es invasora, por ello los anticuerpos frente a la toxina puede garantizar la

inmunidad.

Invasión sin toxicidad. La patogenicidad no depende sólo de la producción de

toxinas por ello para combatir éstas bacterias es necesario que el sistema inmune sea

capaz de destruir los propios organismos.

Situación intermedia. Es la más común.

PRIMERA LINEA DE DEFENSA

Las primeras barreras frente a las invasiones bacterianas son barreras físicas como la

piel (de pH ácido), las mucosas, el pH ácido del estómago, la flora intestinal... sin

embargo muchas bacterias han aprendido a sobrevivir a pesar de estos obstáculos, como

por ejemplo bacterias que permanecen en la piel liberando toxinas que son las que

entran en el organismo.

SEGUNDA LINEA DE DEFENSA

MECANISMOS SIN CÉLULAS T NI CÉLULAS B:

En muchos casos, sobretodo las bacterias más comunes son eliminadas por otros

componentes de la inmunidad innata sin necesidad de activación de una respuesta

específica. Componentes frecuentes de las bacterias como los lipopolisacáridos,

péptidos polianiones... activan la vía del complemento y/o son fagocitadas por los

neutrófilos.

Esta vía permite destruir bacterias con capas lipídicas sensibles a los complejos líticos

(gramnegativas) pero no otros tipos y además, no se elabora memoria.

MECANISMOS CON ANTICUERPOS

Una de las funciones más importantes de los anticuerpos es dirigir el complemento

contra las bacterias invasoras. Las bacterias sufren lesiones o al menos quedan cubiertas

de productos que favorecen la fagocitosis. Los anticuerpos que fijan el complemento

con mayor eficacia son los IgG e IgM. IgA presente en las mucosas y sus secreciones

tiene como función impedir la unión de las bacterias a superficies externas y a mucosas.

COMPARACIÓN DE LAS VACUNAS DE POLISACARIDOS

CAPSULARES CON LAS CONJUGADAS POLISACARICO-

PROTEINA

EDAD MÍNIMA DE ADMINISTRACIÓN DE LAS VACUNAS

Las infecciones producidas por bacterias capsulares como Haemophilus influenzae,

Streptoccocus pneumoniae o Neisseria meningitidis pueden ser en muchos casos

mortales y dentro de la población los más afectados suelen ser los niños y los ancianos.

En niños , es aconsejable la vacunación antes de los 2 años. Ha esta corta edad son las

vacunas conjugadas polisacárido-proteína las más adecuadas para producir inmunidad.

Las vacunas polisacáridas aplicadas a individuos de corta edad producen una respuesta

insuficiente .

En ancianos, la respuesta producida por las vacunas conjugadas es ligeramente mayor

pero no es una diferencia significativa. Ambas vacunas producen el mismo efecto. Sin

embargo hay estudios que afirman que las conjugadas producen una mejora

considerable con respecto a las polisacáridas.

INTERÉS ECONÓMICO

En la actualidad lo que se pretende es hacer que las vacunas sean accesibles para todo el

mundo. Este mensaje está especialmente dirigido a los países del Tercer Mundo donde

incluso las enfermedades más comunes diezman la población, que no dispone de medios

económicos para obtener las vacunas. Por ello, hoy en DIA una de las características

más importantes de una vacuna es que sea barata (tanto el preparado como la

administración).

A ese respecto las vacunas conjugadas polisacárido-proteína están en desventaja pues

son más caras que las polisacarídicas y por tanto de menor difusión.

NUMERO DE DOSIS

Es preferible que las vacunas sean aplicadas en una única dosis o en el menor número

posible. Esto no es sólo por comodidad para disminuir las visitas al médico sino porque

una vacuna que necesite ser administrada en dos o tres dosis no garantiza protección

hasta que no se ha completado el proceso de vacunación.

La mayoría de las vacunas polisacáridos y las conjugadas polisacárido-proteína no son

capaces de inducir un nivel protector de anticuerpos sin la administración de una

segunda dosis o incluso una tercera dosis de recuerdo.

TIPO DE RESPUESTA

La vacuna ideal debe producir una respuesta abundante, específica frente al patógeno

invasor y de memoria.

Las VACUNAS POLISACARÍDICAS inducen una respuesta inmune del tipo TH

independiente tipo 2 ya que no necesitan a los linfocitos TH para producir una

respuesta humoral in vivo aunque requieren un posterior desarrollo de las células B.

Tras la primera inmunización con este tipo de vacunas no hay niveles detectables de

IgM. Tras la segunda inmunización aparecen niveles de IgM y también cierta cantidad

de IgG3 e IgG2b (en ratón) pero los estudios demuestran que las IgG1 no se producen

como respuesta a este tipo de vacunas, y es esta subclase la indicativa de la existencia

de memoria inmune.

Las VACUNAS CONJUGADAS inducen una respuesta inmune dependiente de las

células TH lo que da lugar a la memoria inmunológica y producen gran cantidad de IgG

y otros anticuerpos antibacterias.

Una vez dentro del organismo el complejo polisacarido-proteína es reconocido por los

linfocitos B. Éstos suelen interaccionar con proteínas pero también pueden unir

polisacáridos y tienen la propiedad de que reconocen estructuras nativas, zonas de la

superficie de la molécula. Una vez entran en contacto con el antígeno lo internalizan y

las proteínas son procesadas para dar lugar a péptidos que son presentados por el MHC

tipo II a los linfocitos T. Las células TH que han sido activadas por otro linfocitos B o

por células dendríticas y/o macrófagos, reconocen el péptido del MHC y se activan y

envían señales que producen la proliferación del clon de linfocitos B. Estas vacunas

inducen niveles muy altos de IgG1 implicada en la respuesta inmune de memoria

además se produce un aumento de IgM (respuesta primaria) y otros isotipos de IgG

(respuesta secundaria) (Ver figuras).

No todas las vacunas conjugadas producen la misma magnitud de respuesta

- Las vacunas conjugadas frente a diferentes isotipos pueden producir diferentes

respuestas. Ej. La vac.conjugada 23 polivalente del pneumococo produce

mayor número de anticuerpos antipolisacáridos que la 6 polivalente.

- Hay vacunas conjugadas que inducen menos respuesta en pacientes

inmunosuprimidos.

- La abundancia de la respuesta depende del patógeno. Gracias a las vacunas

conjugadas se ha erradicado la infección por Haemophilus influenzae pero la

vacuna conjugada contra el Streptoccocus pneumoniae es mucho menos

inmungénica.

RESPUESTA INMUNE EN MUCOSAS

En muchos casos las bacterias comienzan sus colonizaciones a través de las mucosas de

la vía nasofaríngea y a partir de esta zona son transportadas en la mucosa a otras partes

del organismo invadido. Existe una estrecha relación entre el éxito de este transporte y

la aparición de epidemias lo que sugiere que el tratamiento de dicho transporte puede

disminuir la incidencia de la enfermedad.

La administración de vacunas polisacaridas produce un aumento de las IgA que son

anticuerpos secretados por las mucosas, también producen aumento de IgG pero en

menor grado.

Ambas vacunas produjeron niveles similares de IgA pero las vacunas conjugadas dieron

lugar a niveles de IgG en saliva mucho más altos que las vacunas polisacaridas.

Se realizó una comparación de la presencia de ambos anticuerpos en suero y saliva tras

la aplicación de ambas vacunas y se observó que los títulos de IgG para la vacuna

conjugada en suero y saliva eran similares lo que indica que la IgG presente en saliva

puede ser derivada del suero. Por otro lado los niveles de IgA fueron mayores en saliva

que en suero lo que indica producción local de este anticuerpo. En cambio con las

polisacáridas no se observan niveles similares en suero y saliva de IgG por lo que no se

produce respuesta a nivel de mucosas.

De esto se concluye que las vacunas conjugadas inducen respuesta local en las mucosas

disminuyendo el transporte de las bacterias y por tanto se reduce el riesgo de infección.

Las polisacaridas inducen en mucho menor grado la respuesta en mucosas.

CONCLUSIONES

Las vacunas conjugadas son eficaces en individuos de todas las edades sin embargo

las vacunas polisacaridas son poco efectivas en niños sobre todo los menores de 2

años y en adultos mayores de 65 años.

Las vacunas polisacaridas son más accesibles al público pues son más baratas (esto

no nos importa)

Las vacunas polisacaridas inducen una respuesta T independiente y por lo tanto no

hay memoria inmune sin embargo las conjugadas producen respuesta T dependiente

dando lugar a IgG1 que es el isotipo asociado a la memoria inmune.

Las vacunas conjugadas inducen respuesta inmune a nivel de mucosas dificultando

la invasión desde las vías de entrada de las bacterias en cambio las polisacaridas lo

hacen en menor medida

LAS VACUNAS CONJUGADAS SON GUAYS

IgM

IgG

IgM

1ª dosis 2ª dosis y sucesivas

IgMIgM

1ª dosis 2ª dosis y sucesivas Ag T-indep

Ag T-depT

ítul

o de

Ac

po

lisa

cári

do

Tiempo

VACUNAS POLISACARIDASAg T-indep

1º dosis 2º dosis y siguientes

CP CP

B B

IgM

IgM

1ªdosis 2ªdosis y sucesivas

VACUNA CONJUGADAAg T-dep.

B

TCRMHC II

TH

COOP

Bmemo CP

IgG,IgA..

CAMBIO DE ISOTIPO

CP

IgM