Türkiye Tıp Dergisi 1999; 6(4): 238-245

238

GİRİŞ

Kronik karaciğer hastal›klar›, çok çeşitli etiyolojik

nedenlerden oluşan ve kronik hepatitlerden siroza

kadar uzanan geniş bir hastal›k grubudur (1). Kara-

ciğer vücutta pek çok kimyasal olay›n düzenleyicisi

olduğu için bu hasta grubunda hastal›ğ›n seyri s›ra-

s›nda karaciğer fonksiyonlar›n›n bozulmas›na bağl›

olarak bütün sistemleri ilgilendirebilecek metabolik

değişiklikler meydana gelmektedir. Yap›lan çeşitli

çal›şmalarda, bu hasta grubunun yaklaş›k %75’inde

anemi geliştiği tespit edilmiştir (2-6). Kronik karaci-

ğer hastalar›nda aneminin bu kadar s›kl›kla görülme-

si bu hasta grubunda anemi oluşturan mekanizmalar

üzerinde çeşitli araşt›rmalar yap›lmas›na neden ol-

muştur.

Karaciğer hastalar›nda anemiye yol açabilecek pek

çok neden mevcuttur. Anemi nedenlerinin çok yönlü

olmas›, karaciğer ile hematopoietik sistemin yap›sal

ilişkisine, enterohepatik siklusun hematopoiezis için

gerekli vitamin ve elementlerin sağlanmas›ndaki ro-

lüne ve hepatosit fonksiyonlar›n›n eritrosit üretimi

ile yaşam süresi üzerindeki etkisine bağlanabilir.

Bununla birlikte, bir hastada anemiye sebep olabile-

cek birden fazla nedenin s›kl›kla bir arada bulunabil-

mesi aneminin, klinik ve laboratuvar incelemeleri

aç›s›ndan, komplike bir hal almas›na neden olur.

KARACİĞER ve HEMATOPOİETİK SİSTEM

Karaciğer ve hematopoietik sistem yap›sal ve fonk-

siyonel bak›mdan önemli ortak özellikler taş›rlar. Bu

bak›mdan bu fonksiyonel ve yap›sal özellikler orta-

ya konulursa, bu hastalar›n tan› ve tedavisi daha iyi

bir şekilde yap›labilir. Bu ilişki üç başl›k alt›nda top-

lanabilir.

a. Yap›sal ilişki

b. Karaciğer ve enterohepatik siklusun hemato-

poiezis için gerekli vitamin ve elementlerin

sağlanmas›ndaki rolü

c. Hepatosit fonksiyonlar›n›n eritrosit üretimi ve

yaşam› üzerindeki etkisi

Karaciğer ve Hematopoietik Sistem Aras›nda Yap›sal İlişki

Gestasyonun alt›nc› haftas›ndan başlayarak doğum-

dan sonra ikinci aya kadar hematopoiezis karaciğer-

de olur (7). Kemik iliği gelişmesiyle, hematopoietik

hücreler karaciğerde kaybolmas›na rağmen, yine de

portal traktusta birkaç lenfosit veya lenf noduna

rastlan›r (7). Konjenital veya edinsel hemolitik ane-

misi olan bebeklerde birkaç ay hepatik eritropoiezis

devam edebilir.

Extramedullar hematopoiezis: Birtak›m hematolo-

jik hastal›klarda (miyeloproliferatif veya kemik ili-

ğinin infiltrasyonu durumunda) karaciğer extrame-

duller hematopoiezisin s›k görüldüğü yerlerden biri-

dir (8-11).

Doku makrofaj sistemi: Karaciğerdeki kupfer hüc-

releri, dalaktaki retikuloendotelial hücreler ve kemik

Derleme

Kronik Karaciğer Hastalar›nda Anemi

Düzgün ÖZATLI*, İbrahim Celalettin HAZNEDAROĞLU*, Yahya BÜYÜKAŞIK*, Halis ŞİMŞEK**

* Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Hematoloji Bilim Dal›,** Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›, ANKARA

Anemia in Chronic Liver Disease

Key Words: Anemia, chronic liver diseaseAnahtar Kelimeler: Anemi, kronik karaciğerhastalığı

iliğindeki makrofaj hücreleri ayn› ana hücreden kö-

ken al›rlar (12). Bu hücreler yaşl› eritrositlerin yok

edilmesinde görev ald›klar› gibi ayr›ca immun he-

molitik anemilerde de rol al›rlar (13-15).

Hemodinamik staz (portal hipertansiyon) retikuloen-

dotelial hücre fonksiyonlar›n›n artt›r›r. Retiküloen-

dotelial hücre fonksiyon art›ş› hipersplenizme neden

olur. Dalak yap›s›n›n bozulmas› kan hücrelerinin

anormal birikimine ve yaşam süresinin azalmas›na

neden olur. Ayr›ca kan hücrelerinde bir tak›m mor-

folojik değişikler ortaya ç›kar. Konjenital yap›sal

eritrosit bozukluğu olan hastalarda hipersplenizm

tablosu çok daha ağ›r seyretmektedir.

Portal hipertansiyon ve splenomegali olan kronik

karaciğer hastalar›nda genellikle hafif-orta dereceli

bir pansitopeni olur. Bununla birlikte, trombositope-

ni ve granülositopeni çok derin değildir. Kinetik ça-

l›şmalarda dalakta platelet birikiminin artt›ğ› göste-

rilmiştir. Fakat yar› ömründe önemli bir düşüş sap-

tanmam›şt›r. Platelet say›s› genellikle

50.000/mm3’ün üzerindedir (16). Eritrositler splenik

stazdan en çok etkilenen grup olup, eritrosit yar›

ömrü 1/4 veya 1/2’ye kadar azalmaktad›r. Genellikle

bu durum kemik iliği taraf›ndan kompanse edilir.

Başka bir sebep olmad›ğ› zaman, hipersplenizmli bir

hastada hafif-orta derecede bir anemi saptan›r. He-

motokrit değeri genellikle %35’in üzerindedir. Ane-

minin daha derin olduğu durumlarda buna sebep

olabilecek diğer nedenler araşt›r›lmal›d›r (demir ek-

sikliği, inflamasyon, kemik iliği depresyonu gibi).

Eğer anemi, retikülositoz ile seyrediyorsa edinsel

veya konjenital hemolitik anemi düşünülmelidir.

Hemodinamik ilişki: Hematopoietik sistem ve ka-

raciğer hemodinamik değişimlerden etkilenir. Ge-

nellikle kronik karaciğer hastalar›nda total kan volü-

münde %10-20’lik art›ş saptan›r. Bu art›ş, kronik

karaciğer hastalar›ndaki total plazma volümündeki

art›şa sekonder olarak gerçekleşir. Klinikte, dola-

ş›mdaki eritrosit kütlesi normal olmas›na rağmen,

hemotokrit değeri düşük bulunur. Bir çal›şmada kro-

nik karaciğer hastalar›nda düşük hemoglobin veya

düşük hemotokrit değeri %70 bulunmuştur. Fakat

yaln›zca %40’›nda gerçek anlamda eritrosit kitlesi

azalm›ş bulunmuştur (17). Bu hastalarda hemotokrit

değeri çok nadir olarak %35’in alt›ndad›r. Diğer

yandan hematolojik hastal›klar da hepatik hemodi-

nami üzerine etkilidir. Örnek olarak polisitemia vera

ve paroksismal nokturnal hemoglobinüri hastal›klar›

hepatik ven trombozuna sebep olurlar (18,19). Bu

hastal›klar›n progresyonu portal hipertansiyon, sple-

nomegali, gastroesafajial varislerin ve sirozun ortaya

ç›kmas›na neden olabilir.

Karaciğer ve Enteropepatik SiklusunHematopoiezis İçin Gerekli Vitamin ve

Elementlerin Sağlanmas›ndaki Rolü

Karaciğer, hematopoietik sistem için gerekli olan vi-

tamin ve elementlerin hem metabolizmas›nda hem

de depolanmas›nda önemli rol oynar. Bu bak›mdan

bunlar›n eksikliğine bağl› olarak çeşitli anemi tiple-

riyle karş›laş›lmaktad›r.

Folik asit metabolizmas›: Özelikle alkolik karaci-

ğer hastal›klar›nda yüksek insidansda folik asit ek-

sikliği y›llard›r bilinmektedir. Normal olarak diyet-

teki günlük folat miktar› 50-100 µg. Karaciğerde 5-

10 mg folat depolan›p yaklaş›k üç ayl›k ihtiyac› kar-

ş›lamaktad›r (20). Özelikle düşük ekonomik gelirli

alkolik hastalarda yetersiz beslenme sonucu depo fo-

lat miktar› daha azd›r (21,22). Ayr›ca yetersiz diyet-

le beslenen alkolik kişilerde, folat absorbsiyonunda

k›smi bozukluk saptanm›şt›r (23). Fakat yeterli oran-

da folat alan bireylerde folat malabsorbsiyonu göste-

rilmemiştir. Alkolik hastalarda folik asit eksikliğine

neden olan mekanizmalardan biri de alkolün direk

antogonist etkisinden kaynaklanmaktad›r. Sullivan

ve Herbert (24), folik asit eksikliği olanlarda oral

veya parenteral verilen pteroilglutamik asidin alkol

taraf›ndan bloke edildiğini göstermişlerdir. Daha

sonraki çal›şmalarda da folat›n karaciğere al›nma-

s›nda, karaciğerde folat poliglutamat sentezinde, fo-

lat›n enterohepatik siklusunda ve kemik iliğinin art-

m›ş hücre y›k›m›na cevab›nda, alkolün toksik etki-

siyle çeşitli defektlere sebep olduğu gösterilmiştir.

Kronik alkol al›m öyküsü ve sirozu olan hastalarda

folat›n hepatik al›m ve depolanmas› basitçe hepato-

sit kitlesindeki kayba bağlanabilir (25). Bununla bir-

likte, kişinin beslenme statüsüne, alkol kullan›m sü-

resine ve kronik karaciğer hastal›ğ› olup olmamas›na

bağl› olarak çeşitli çal›şmalarda değişik sonuçlar bu-

lunmuştur. Hatta bir çal›şmada izole hepatik sistem-

de alkolün folat› hücre içine transportunu stimule et-

tiğini göstermişlerdir (26).

Folik asit, karaciğere folat poliglutamat olarak al›n›r

ve depolan›r. Hepatik folat, basitçe sadece diyetle

eksik al›m durumunda kullan›lan bir depo yeri değil-

dir. Gerçekte periferik dokular için gerekli olan fola-

t›n transportunda da önemli rol al›r. Karaciğer, aktif

olarak folat› biliyer kanal içine salg›layarak, entero-

hepatik siklusun devaml›ğ›n› sağlar. Bu önemli

transport sistemi eksperimental çal›şmalarla gösteril-

miştir (27). Hayvanlarda yap›lan bir çal›şmada ente-

rohepatik siklus inhibe edildiğinde bir kaç saat için-

de serum folat›nda dramatik düşüş saptanm›şt›r. İn-

sanlarda benzer bir çal›şma yap›lmam›şt›r. Ancak

Türkiye Tıp Dergisi 1999; 6(4): 238-245

239

insan safra yollar›ndan al›nan örneklerde folat kon-

santrasyonunun serum folat konsantrasyonundan 3-4

kat daha yüksek olmas› ayn› mekanizman›n insan-

larda da geçerli olduğunu gösterebilir (28). Oral ve

intravenoz verilen alkolün insan ve hayvan safra

yollar›ndaki folat konsantrasyonlar›n›n dramatik bir

şekilde düştüğü gösterilmiştir (29). Ayr›ca farelerde

de yap›lan bir çal›şmada 2-3 gün intragastrik alkol

verilerek folat›n biliyer kanal içine olan normal sek-

resyonunda bozukluk ortaya ç›kt›ğ› gösterilmiştir.

Nikotinamid adenin dinükleotidin (NAD) folat›n he-

patositten aktive transportunda önemli bir düzenle-

yici rolü olduğu için, intrasellüler NADH azalmas›

buna neden olabileceği düşünülmüştür (30).

Hematopoietik sistem, folat eksikliğini gösteren du-

yarl› bir indikatördür. Bu durum hemotopoietik sis-

temde yüksek oranda hücre turnnoveri ve folat ek-

sikliğinin karekteristik morfolojik değişikliklerinin

bu sistemde görülmesinden kaynaklanmaktad›r. Yi-

ne yüksek oranda hücre turnnoveri olan gastrointes-

tinal sistemde bu durumun görülmemesi safra asitle-

rindeki yüksek folat konsantrasyonundan ve bu sis-

temin diyetle al›nan folata yak›nl›ğ›ndan kaynaklan-

maktad›r. Kemik iliğine gelen kan miktar›n›n sabit

olmas› hematopoietik sistemin serum folat değişim-

lerinden daha çabuk etkilenmesine sebep olur.

Folat eksikliği düşünülen hastada makrositik anemi

ve megaloblastik eritropoiez ilk dikkat çeken bulgu-

lard›r (31). Bunun yan›nda trombosit ve granülosit-

ler de folat eksikliğinden etkilenmektedir. Miyeloid

seride hiperlobulasyon, makrositozis ve lökopeni

görülebilir. Özellikle alkolik karaciğer hastalar›nda

trombositopeni daha s›k görülür. Bu hastalar›n ke-

mik iliğinde artm›ş say›da makrositik poliploid me-

gakaryositler vard›r. Folat tedavisi verilmesiyle pla-

telet say›s›nda h›zl› bir art›ş görülür. Bu h›zl› art›ş

kemik iliği yetmezliği ve hipersplenizmi olan hasta-

larda görülmez.

Folat eksikliği hipersplenizm veya hücre yap›m›n›n

artt›ğ› durumlarda da görülür (32). Folat düşüklüğü-

ne sebep olacak diğer bir olas›l›k da, serumda folat

bağlayan maddelere bağl› olarak folat doku al›m›n›n

azalmas›d›r (33). Bu bağlay›c› maddelerin orijini bi-

linmemektedir. Hepatositlerde intrasellüler folat

bağlayan proteinlerin karaciğer harabiyetine bağl›

olarak seruma kar›şmas› doku al›m›n›n azalmas›nda

rol oynayabilir.

İlerlemiş kronik karaciğer hastal›ğ› olan hastalardaki

hafif makrositoz genellikle folat eksikliğine ve ente-

rohepatik folat siklusundaki bozukluğa bağl› değil-

dir. Bu durumda diğer nitrisyonel eksiklikler araşt›-

r›lmal›d›r (34).

Vitamin B12 metabolizmas›: Vücuttaki total vita-

min B12 miktar› 4-11 mg olup, bunun yar›s› karaci-

ğerde depolanmaktad›r. Günlük vitamin kayb› %0.1

veya daha az olduğu için, birkaç y›l yetecek kadar

depo vitamin B12 vard›r. Folik asidin tersine, vita-

min B12 karaciğerden sal›nmas› sürecinde ve kemik

iliğine transferinde enterohepatik siklusa bağl› değil-

dir. Vitamin B12-intrinsik faktör kompleksinin ab-

sorbsiyonu safra asitleriyle artar (35).

Kronik karaciğer hastalar›nda, karaciğer kitlesinin

azalmas›, kronik malnütrisyon, gastritis veya alkole

bağl› mukozal hücre transportunda bozulma olmas›

depo vitamin B12 düzeyinin normalden daha düşük

olmas›na neden olur (36). Buna karş›n akut hepato-

sellüler zedelenmeleri serum vitamin B12 düzeyinde

ani yükselmelere sebep olur (37).

Diğer vitaminlerin metabolizmas›: Kronik alkol

al›m› olan kronik karaciğer hastalar›nda kemik ili-

ğinde reversible ring sideroblastik anemi tespit edil-

miştir. Bunun nedeni tam olarak bilinmemekle bir-

likte alkolün mitokondri üzerindeki direkt toksik et-

kisi ile vitamin B6 ve folik asit eksikliğine bağl› ola-

bileceği düşünülmüştür (38). Özellikle alkolün vita-

min B6 üzerindeki etkileri araşt›r›lm›ş ve çeşitli de-

fektler rapor edilmiştir. Pirodoksinin, pirodoksal-5-

fosfat dönüşümünde defekt bulunmuştur. Bunun

muhtemelen pridoksin kinaz enzimindeki defekte

bağl› olabileceği düşünülmüştür (39,40).

Ayr›ca hematopoiezis için önemli olan vitamin C, E

ve diğer vitaminlerde de eksiklik olduğu bildirilmiş-

tir. Bunlar›n hematopoiezis üzerine etkisi tam bilin-

memekle birlikte, vitamin C eksikliği megaloblastik

değişikliğe sebep olabilmektedir. Muhtemelen bu int-

rasellüler metil transfer reaksiyonundaki vitamin C ve

folik asidin interaksiyonundan kaynaklanmaktad›r.

Hepatosit Fonksiyonlar›n›n Eritrosit Üretimi veYaşam› Üzerindeki Etkisi

Hepatosit disfonksiyonuna bağl› olarak birtak›m he-

matolojik bozukluklar oluşur. Bu bozukluklar genel-

likle hücre üretiminde veya yaşam süresinde ortaya

ç›k›p lipid metabolizmas›ndaki değişikliklere bağl›-

d›r.

Karaciğerin hematopoiezis üzerine olan etkisi:Kronik hepatosellüler hasar genellikle eritrosit üreti-

minde defektlere sebep olur. Majör inflamasyon,

kronik karaciğer hastal›ğ›n›n bir bileşeni olduğu za-

man hastalarda hafif-orta derecede anemi görülebi-

Özatlı D, Haznedaroğlu İC, Büyükaşık Y, Şimşek H

240

Türkiye Tıp Dergisi 1999; 6(4): 238-245

241

lir. Bu durum k›smi olarak eritrosit yaşam süresinin

k›salmas›na bağl› olsa da, as›l olarak artan eritrosit

y›k›m›n› kemik iliğinin kompanse edememesinden

kaynaklanmaktad›r. Anemiye eritropoietik cevab›n

bozulmas› ve demirin retiküloendothelial sistemden

kemik iliğine dönüşümündeki blokaj buna neden ol-

maktad›r (41).

Klinikte standart hematolojik ölçümler (periferik

yayma, serum demiri, demir bağlama kapasitesi ve

ferritin) kullan›larak, inflamasyona bağl› anemi tipi-

ne rahatl›kla tan› konabilir. Direk olarak kemik iliği

aspirasyonu yap›l›p, Prussian mavisi ile boyanarak

hastan›n depo demir durumu tespit edilebilir. Orta

derecede anemiye rağmen kemik iliği aspirasyon

yayma morfolojisi normal olabilir. Retikülosit say›s›

da normal veya düşük bulunabilir. Tan›, serum de-

miri, total demir bağlama kapasitesi ve serum ferri-

tin düzeylerine bak›larak konur. İnflamasyona bağl›

anemilerde serum demir düzeyi ile serum demir

bağlama kapasitesi düşük ve serum ferritin düzeyi

normal-yüksek olabilir (42,43). Ferritin ayn› zaman-

da akut faz reaktan› olduğu için inflamasyonda yük-

selir. Kronik hastal›ğ› ve anemisi olan hastalarla ya-

p›lan çal›şmalarda 70-100 mg/L’den daha az ferritin

düzeylerinde kemik iliği depo demir boyamas› ya-

p›lmal›d›r (44). Bu hastalarda depo demir boyamas›

pozitiftir. Depo demir boyanmas›, demir eksikliği

anemisiyle kronik hastal›k anemisini ay›ran en güve-

nilir tan› arac›d›r (42,44).

Ciddi irreversibel kemik iliği bozukluğu akut ve

kronik hepatitte görülebilir (45). Çoğu vakada ciddi

kemik iliği yetmezliği akut viral hepatiti takiben gö-

rülür. Fakat baz› kronik aktif hepatitlerde de kemik

iliği yetmezliği olmaktad›r (46,47). Klinikte drama-

tik bir tabloyla karş›laş›labilir. Kemik iliği yetmezli-

ği hastal›ğ›n akut faz›nda oluşabildiği gibi, hepatit

tablosunun gerilemesinden 2 y›l sonras›na kadar gö-

rülebilir. Tüm dünyada 200’den fazla vaka rapor

edilmiş olup, bunun %80’ninden fazlas›n› non-A

non-B hepatiti oluşturmaktad›r (48).

Kemik iliği yetmezliğinin en s›k klinik bulgusu pan-

sitopenidir. Bununla birlikte baz› hastalarda hipopla-

zi veya seçici olarak bir serinin (özellikle eritroid se-

rinin) kayb› ile karş›laş›labilir. Ciddi hipoplazi ve

aplazisi olan hastalar›n prognozu kötüdür. Fakat bir

çal›şmada %80’inden fazlas›n›n 12 y›l veya daha

fazla yaşad›ğ› gösterilmiştir (49). Bu hastalara teda-

vide enerjik yaklaş›lmas› önerilip, gerektiğinde mak-

simum destekleyici tedavi ve uygun donör bulunur-

sa kemik iliği transplantasyonu yap›lmas› gerekir

(50). Androjen, steroid veya her ikisinin birlikte kul-

lan›lmas›n›n yaşam süresi üzerine etkisi yoktur.

Hepatik inflamasyonlarda kemik iliği supresyonu-

nun mekanizmas› tam olarak bilinmemektedir. Mi-

yelotoksik maddelerin eliminasyonunun azalmas›n›n

buna sebep olabileceği düşünülmüşse de kan›tlana-

mam›şt›r. Kemik iliği ve karaciğer ayn› antijenik

özelliklere sahip olduğu için kemik iliği yetmezliği

supressör veya sitotoksik T hücrelerinin aktivasyo-

nuna bağl› olabilir. Kronik aktif hepatitlerdeki renal

tübüler asidoz, hepatik ve renal tübüler hücre memb-

ranlar›na karş› sensitize olmuş lenfositlerin bulun-

mas›yla birliktedir. Benzer mekanizmayla kemik ili-

ği yetmezliği aç›klanabilir. İn vitro kemik iliği kül-

türü ile yap›lan çal›şmalarda supressör T hücreleri-

nin kemik iliği stem hücrelerini inhibe ettiği aplastik

anemisi olan baz› hastalarda tespit edilmiştir. Baz›

hastalar›n immünosupresif tedaviden yarar gördüğü

rapor edilmiştir (51).

Orta dereceli bir anemiyle birlikte viral hepatit geçi-

ren hastalarda geçici granülositopeni ve trombosito-

peni de görülür (52). Tüm serideki hafif-orta derece-

li depresyonun sebebi tam olarak bilinememektedir.

Virüsün kemik iliğini direk olarak hafif suprese et-

mesi veya hücrelerin aktif olan retiküloendothelial

hücreler taraf›ndan tutulmas› buna sebep olabilir.

Hepatosellüler kanserde eritrositoz görülebilir. Erit-

ropoietin benzeri maddeler buna sebep olabildiği gi-

bi hepatik fonksiyonlar›ndaki bozukluğa bağl› ola-

rak androjenik hormonlar ve renal eritropoietin biri-

kimi de eritrositozu aç›klayabilir (53).

Lipid metabolizmas›ndaki değişikliğin eritrosityaşam süresi üzerindeki etkisi: Kronik hepatosel-

lüler yetmezliği olan hastalarda lipid metabolizma-

s›ndaki değişikliklere sekonder eritrositlerde karak-

teristik morfolojik değişiklikler oluşur. Obstrüktif

sar›l›kta target veya kodosit formasyonu oluşur (54).

Lesitin-kolesterolacil transferaz (LACT) aktivitesin-

deki azalma sonucu plazmadaki kolesterol:fosfolipit

oran› artar. Bu da eritrositlerin hücre membran›nda

kolesterol ve lesitin art›ş›na sebep olur. Fakat bu de-

ğişiklik klinikte nadir olarak hemolitik anemiye se-

bep olur. Akut obstrüktif sar›l›kta hemolitik anemiy-

le karş›laşt›ğ›m›zda hemolitik anemi yapabilecek di-

ğer nedenlerin araşt›r›lmas› gerekir. Alkolik hasta-

larda ‘Zieve sendromu’ olarak tan›mlad›ğ›m›z (sar›-

l›k, karaciğer yağlanmas›, hipertrigliseridiemia ve

hemolitik anemi) çok nadir olarak karş›m›za ç›k-

maktad›r (55).

Akantositozis veya spur hücreli anemi, ciddi hepato-

sellüler yetmezliği olan alkolik hastalarda nadir ola-

rak hemolitik anemiye sebep olur (56). Akantositler,

fosfolipit üzerinde büyük miktarlarda anesterifiye

kolesterol birikimiyle hedef hücrelerinden ayr›l›r.

Bu anormalitenin patofizyolojisi tam olarak aç›k de-

ğildir. Hücre duvar› üzerindeki kolesterol art›ş› hüc-

re piliabilitesinin azalmas›na ve hücre yüzeyinde

başlang›çta reverzibl dikensi ç›k›nt›lar oluşmas›na

sebep olur. Bu hücreler dalaktan geçerken retikülo-

endothelial hücreler taraf›ndan kolesterolden zengin

k›s›mlar hücre yüzeyinden uzaklaşt›r›larak akantosit

şeklini al›r. Akantositler oluştuktan sonra normal bi-

konkav şekline dönemezler. Bu konumda dalak,

hem morfolojik formasyonda hem de hemolizin şid-

detini belirlemede önemli bir rol oynar. Gerçekte

aneminin şiddetini splenomegali ve hipersplenizm

olup olmamas› belirler.

KRONİK KARACİĞER HASTALARINDA ANEMİNİN SINIFLANDIRILMASI

Bundan önceki k›s›mda kronik karaciğer hastal›ğ›yla

meydana gelen değişikliklerin hematolojik sistemi

nas›l etkilediği üzerinde durulmuştur. Bu bölümde

karaciğer hastalar›nda oluşan anemi tiplerinin özel-

liklerine göre s›n›fland›r›lmalar› hakk›nda bilgi veri-

lecektir.

Eritrosit Morfolojisine Göre S›n›flama

Eritrosit morfolojisine göre anemiyi s›n›fland›r›rken

gözönüne al›nmas› gereken temel nokta; karaciğer

hastal›klar›nda aneminin çok değişik faktörler alt›n-

da gelişeceği ve bunlar›n birlikte bulunabileceğidir.

Morfolojik değişiklikler aneminin etiyolojisi hak-

k›nda ipucu verdiği gibi doğru bir tan› için altta ya-

tabilecek diğer s›k rastlanan nedenler de dikkate

al›nmal›d›r. Kronik karaciğer hastal›ğ› olan 132 kişi-

de eritrosit morfolojisine göre yap›lan s›n›flamada

yaklaş›k olarak %23’ünde anemi saptanmam›ş,

%33’ünde makrositik anemi, %30’unda normositik

anemi ve %14’ünde mikrositik anemi saptanm›şt›r

(57). Bununla birlikte değişik çal›şmalarda farkl› so-

nuçlar rapor edilmiştir.

Hipokromik mikrositer anemi: Kronik karaciğer

hastalar›nda mikrositer anemi genellikle kronik kan

kayb›na bağl› olarak gelişen demir eksikliği anemi-

sine bağl›d›r. Kronik kan kayb›, portal hipertansi-

yondan dolay› gelişen gastro-özefajial varislerden,

özellikle alkoliklerde oluşan gastrititten, trombosito-

peni ve p›ht›laşma bozukluklar› sonucu oluşan kana-

maya yatk›nl›kla burun ve mukozal kanamalardan

oluşur. Ayr›ca bu hastalarda peptik ülser insidans›

daha yüksektir. Peptik ülser kanamalar› da bu hasta-

larda kan kayb›na sebep olur.

İnflamasyona sekonder demir metabolizmas›ndaki

bozukluklar hipokromik mikrositer anemiye yol aça-

bilir.

Makrositer anemi: Makrositik anemi genellikle

kronik karaciğer hastal›ğ› uzun süredir olan hastalar-

da görülür. Etiyolojik olarak ve makrosit tipine göre

üç gruba ayr›labilir. Kal›n makrositik tipte, hücre

volumündeki art›ş sadece yar›çapa bağl› olmay›p,

ayn› zamanda hücre kal›nl›ğ›ndaki art›şa da bağl›d›r.

Genellikle, bu gruptaki hastalar›n kemik iliklerinde

megaloblastik değişikler görülmez. Nadir olarak bu

grupta vitamin B12 ve folik asit eksikliğine bağl›

gerçek megaloblastik anemiler görülebilir. İnce

makrositik tipte, eritrositler ince olup yar›çaplar› art-

m›şt›r. Ortalama hemoglobin konsantrasyon volümü

normal s›n›rlardad›r (58). Eritrositteki bu değişiklik-

ler hepatoselüler zedelenmenin eritropoiez üzerinde-

ki etkisinden kaynaklanmaktad›r. Kemik iliğinde

megaloblastik değişiklikler izlenir. Target makrosi-

toz ise genellikle uzun süreli biliyer obstrüksiyonda

oluşup, ince makrositozun bir formu olarak ortaya

ç›kar.

Vitamin B12 ve folik asit eksikliğine bağl› makrosi-

tik anemiler özellikle alkoliklerde görülür.

Normositer anemi: Bu tip anemi masif akut gastro-

intestinal kanamalarda, hemodilusyonel anemide he-

patite bağl› aplastik anemide veya mikrositik ve

makrositik aneminin birlikte görüldüğü dimorfik

anemilerde görülebilir.

Etiyolojik S›n›fland›rma

Morfolojik s›n›fland›rma daha basit bir s›n›fland›r-

ma olmas›na rağmen uygun tedavinin verilmesi aç›-

s›ndan tam bir etiyolojik tan› gerekir.

Kanamaya ve demir eksikliğine bağl› anemiler:Kronik karaciğer hastalar›n›n büyük bir çoğunluğun-

da deri, mukoza ve GIS orijinli kanamalar görülebi-

lir. Masif kanamalarda tan›da zorlan›lmaz. Genelde

kronik kan kayb› olan hastalarda demir eksikliğine

s›k rastlan›l›r. Bu hastalarda kanama insidans› yük-

sek olduğu için anemisi olan her hastada gaitada giz-

li kan tayini yap›lmal›, sonuca göre endoskopik ve

girişimsel işlemler yap›lmal›d›r.

Folik asit eksikliğine bağl› anemi: Karaciğer folik

asit metabolizmas›nda hem depo görevi görmesi,

hem de enterohepatik döngüde rol almas›yla önemli

bir yer tutar. Karaciğer hastalar›nda folat eksikliği,

karaciğerde folat depolar›n›n azalmas›, alkolizm di-

yetle al›n›m›n›n azalmas› ve hemolitik anemi sonucu

gelişebilir. Bu tip anemi makrositer tiptedir.

Özatlı D, Haznedaroğlu İC, Büyükaşık Y, Şimşek H

242

Vitamin B12 eksikliğine bağl› anemi: Bu tip ane-

mi kronik karaciğer hastalar›nda nadir olarak görü-

lür. Fakat uzun süreli malnütrisyon ve hepatoselüler

yetmezlik bu anemi tipinin ortaya ç›kmas›na sebep

olabilir.

Hemolitik anemi: Baz› kronik karaciğer hastalar›n-

da çeşitli derecelerde hemolitik anemi görülebilir.

Bu hastalarda eritropoiezdeki defekte bağl› olarak

hemolitik anemi belli bir döneme kadar kompanse

edilebilir. Cr51 ile yap›lan çal›şmalarda, bu hastala-

r›n %50-90’›nda eritrosit yaşam süresinde azalma

olduğu gösterilmiştir. Fakat gerçek anlamda anemi

ancak hastalar›n %40’›nda saptanm›şt›r.

Dalak, karaciğer hastalar›nda da eritrositlerin önemli

y›k›m yeridir. Kronik karaciğer hastal›ğ›nda eritrosit

membran›nda oluşan değişiklikler sonucu eritrositle-

rin normal fleksibilitesi bozulur. Bu eritrositler kü-

çük k›lcal damarlardan geçerken özellikle dalakta

y›k›ma uğrarlar. Bu hastalarda portal hipertansiyon,

konjesyon ve hiperplazi hipersplenizm tablosunun

ortaya ç›k›ş›n› kolaylaşt›r›r. Aneminin yan›nda trom-

bositopeni ve lökopeni ortaya ç›kar. Klinikte sar›l›k,

idrar renginde koyulaşma ve anemiyle karş›laş›r›z.

Bir çok karaciğer hastal›ğ›nda ayn› tablo oluşur. Bu

gibi durumlarda retikülosit say›s›n›n artmas›, indi-

rekt hiperbilirübinemi, periferik yayma, serum hap-

toglobin, hemopoetin ve methemalbumin düzeyleri

ile idrarda hemoglobinüri ve hemosiderinürinin gös-

terilmesi karaciğer hastal›klar› ile hemolitik anemi-

lerin ay›rt edilmesinde veya karaciğer hastal›ğ› ile

birlikte varolan hemolitik aneminin saptanmas›nda

önemli laboratuvar tetkikleridir.

Ayr›ca kronik aktif hepatitte (lupoid hepatit) ve pri-

mer biliyer sirozda otoimmün hemolitik anemi de

görülebilir.

Aplastik anemi: Bu tip anemi nadir olarak özellikle

non-A non-B hepatitte görülür. Tan›da kemik iliği

aspirasyonu ve biyopsi gerekir.

Kronik hastal›k anemisi: Kronik karaciğer hastal›-

ğ›nda inflamasyona bağl› olarak kemik iliğinin de-

miri kullanmas›nda bozukluklar ortaya ç›kar. Bu bo-

zukluklara bağl› olarak özellikle majör inflamasyo-

nu olan hastalarda bu tip anemiyle karş›laşmaktay›z.

Demir eksikliği anemisi ile ay›r›c› tan›s› önemlidir.

Kuşkulu durumlarda kemik iliği depo demir boya-

mas› yap›lmas› gerekir.

Hemodilusyonel anemi: Kronik karaciğer hastala-

r›nda çeşitli faktörlere bağl› olarak plazma volümü

artar. Eritrosit say›s› normal olmas›na rağmen, plaz-

ma volümündeki art›şa bağl› olarak hemoglobin de-

ğeri düşük bulunur. Özellikle, bu hastalarda anemi

yapabilecek başka bir neden yok ise hemotokrit de-

ğeri %35 ve üzerinde olur.

Diğer tip anemiler de nadir olarak bu hastalarda gö-

rülebilir. Talesemi sendromlar›nda hastal›ğ›n seyri

ve s›k olarak yap›lan kan transfüzyonlar› hemokro-

matozise sebep olarak, kronik karaciğer hastal›ğ›n›n

oluşmas›na yol açabilir. Bu hastalarda talessemi ay-

n› zamanda bir anemi nedeni olarak karş›m›za ç›k-

maktad›r.

SONUÇ

Kronik karaciğer hastal›ğ›nda anemi yapabilecek bir

çok sebebin olmas› ve ayn› zamanda birlikte buluna-

bilmeleri bu hastalardaki aneminin komplike bir hal

almas›na sebep olur. Bu hastalar kliniğe başvurduk-

lar› zaman hikaye ve fizik muayenedeki bir tak›m

bulgular primer hastal›ğ›na bağl› olabileceği gibi,

birlikte varolan bir aneminin bulgular› da olabilir.

Hatta bulgular›n daha da derinleşmesine sebep ola-

bilir. Bu bak›mdan hasta hikayesi al›n›rken ortak

semptomlar ve anemiye yol açabilecek patolojiler,

özellikle kanama iyice sorgulanmal›d›r. Fizik mu-

ayenedeki bulgular›n bir k›sm› anemi nedeni olarak

al›nabileceği gibi, anemiye ait bulgular da olabilir.

Bu bulgular aneminin ayr›ca tan›s›nda klinisyene

yard›mc› olur.

Hastada anemi düşündüğümüzde ayn› titizliği labo-

ratuvar tetkiklerinin seçiminde de göstermeliyiz. Ge-

nel olarak, bir hastada anemi tespit edildiğinde tam

kan say›m› ve periferik yayma ile aneminin derinliği

ve morfolojik tipi tayin edilir. Sonra, o tip morfolo-

jik anemi yapabilecek nedenler araşt›r›l›r. Lipid me-

tabolizmas›na sekonder makrositik değişiklikler ve

bu hastalarda birden fazla anemi nedeninin s›k ola-

rak görülmesi gerçeklerinden hareketle bu genel

yaklaş›m›n kronik karaciğer hastal›ğ›nda eksik ve

zaman kaybettiren bir metod olduğunu söyleyebili-

riz. Bunun için, bu hastalarda anemi tespit edildiğin-

de bazal anemi tetkikleri olarak kabul edebileceği-

miz; tam kan say›m›, periferik yayma, kan biyokim-

yasal incelemeleri, direk/indirek coombs, vitamin

B12, folik asit, serum demir parametreleri, haptoglo-

bin, gaitada gizli kan ve parazit araşt›rmalar› hep

birlikte yap›lmal›d›r. Bu sonuçlara göre gerekirse

kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi, kemik iliği de-

mir boyamas›, eritrosit yar› ömrü, dalak sekestras-

yon testi ve gastrointestinal endoskopi (tan› ve teda-

vi amaçl›) vb. ileri tetkikler için girişimler yap›lma-

l›d›r. Ayn› yaklaş›m› sonuçlar› değerlendirirken de

sürdürmeliyiz.

Türkiye Tıp Dergisi 1999; 6(4): 238-245

243

KAYNAKLAR

1. Sherlock S. Chronic hepatitis and cirrhosis. Hepato-logy 1984; 4(Suppl 1): 25-28.

2. Berman L. The blood and bone marrow in patientswith cirrhosis of the liver. Blood 1949; 4: 511-218.

3. Kimber C. The mechanizm of anemia in chronic liverdisease. Q J Med 1965; 34: 33-38.

4. Sheeyy TW, Berman A. The anemia of cirrhosis. JLab Clin Med 1960; 56: 72-36.

5. Sjolin S. Haematological abnormalities in hepatic cir-hosis in children. Scand J Haematol 1964; 1: 94-99.

6. Wintrobe MM, Schumacher HB. Occurrence of mac-rocytic anemia in association with disorder of liver.Johens Hopkins Med J 1933; 52: 387-391.

7. Moore MAS, Johnson GR. Hemopoietik stem cellsduring embryonic development and growth. In: Ca-irnie AB, Lala PK, Osmond DG (eds). Stem Cells ofRenewing Cells Populations. New York, AcademicPress, 1976: 568-604.

8. Laszio J. Myeloproliferative disorders (MPD): mye-lofibrosis, myelosclerosis extramedullary, hematopo-iesis, undifferentiated MPD and hemorrhagic throm-bocythemia. Semin Hematol 1975; 12: 409-415.

9. MacSween RNM, Anthony PP, Scheuer PJ. Patho-logy of the Liver. Edinburgh, 1979: 12-24.

10. Silverstein MN, ReMine WH. Splenectomy in myelo-id metaplasia. Blood 1979; 53: 515-518.

11. Isobe T, Osserman E. Patterns of amiloidosisandtheir association with plasma cell dyscrasias, mo-noclonal immunoglobulins and Bence Jones prote-ins. N Engl J Med 1974; 290: 473-477.

12. Gale RP, Sparkes RW, Gold DW. Bone marrow ori-gin of hepatic macrophages in humans. Science1978; 201: 937-938.

13. Weed RI, Weiss L. The relationship of red cell frag-mentation occuring within the splen to cell detructi-on. Trans Asoc Am Phy 1966; 79: 426-438.

14. Huber H, Polley MJ, Linscott WD, et al. Human mo-nocytes: distinct receptor sites for third componentof complement and for immunoglobulin G. Science1968; 162: 1281-1283.

15. Giblett ER, Hillman RS, Brooks LE. Transfusion re-action during marrow suprestion in a thalessemicpatient with a blood group anomaly and anusualcold agglutinin. Vox Sang 1965; 10: 448-459.

16. Kutti J, Weinfeld W, Westin J. The relationship bet-ween splenic platelet pool and spleen size. Scand JHaematol 1972; 9: 351-354.

17. Sheehy JW, Berman A. The anemia of cirrhosis.JLab Clin Med 1960; 56: 72-79.

18. Noble JA. Hepatic vein thrombosis complicatingPCV. Arch Intern Med 1967; 120: 105-108.

19. Peytermann R, Rhodes RC. Thrombosis in PNH withparticular reference to progressive, diffuse, hepaticvenous thrombosis. Semin Hematol 1972; 5: 115-136.

20. Herbert V. Expremental nutritional folate deficiencyin man. Trans Assoc AM Physicians 1962; 75: 307-320.

21. Halsted CH, Tamura T. Folate deficiency in liver di-sease. In: Davidson CS (ed). Problem in Liver Dise-ases. New York, Stratton Intercotineltal Medical Bo-ok Corporation 1979: 154-187.

22. Eichner ER, Pierce I, Hillman RS. Folate balance indietary induced megaloblastic anemia. N Engl JMed 1971; 284: 933-938.

23. Halsted CH, Robles EA, Mezey E. Decreased jejunaluptake of labeled folic acid in alcoholic patients: ro-les of alchol and nutrition. N Eng J Med 1971; 285:701-706.

24. Sullivan LW, Herbert V. Suppression of hematopoie-sis by ethanol. J Clin Invest 1964; 43: 2048-2052.

25. Cherrick GR. Baker H, Frank On et al.Observationon hepaticavidity for folate in Laennec’s cirrhosis. JLab Clin Med 1965; 66: 446-449.

26. Horne D, Briggs W, Wagner C. Ethanolstimulates 5-methyl tetrahydrofolate transport in isolated rat li-ver cell. Bio Phar 1978; 27: 2069-2074.

27. Steinberg SE, Camphell CL, Hillman RS. Kinetics ofthe folate enterohepatic cycle. J Clin Invest 1979;64: 83-88.

28. Pratt RF, Cooper BA. Folate in plasma and bile ofman after feeding folic acid and 5-formyltetrahydro-folate . J Clin Invest 1971; 50: 455-461.

29. Hillman RS, McGuffin R, Camphell C. Alcohol inter-ference with the folate entero hepatic cycle. TransAssoc Am Phy 1977; 90: 145-156.

30. Goldman ID. The characteristics of the membranetransportofameth-opterin and the naturally occuringfolates. Ann NY Acad Sci 1971; 186: 400-422.

31. Eichner ER, Hillman RS. The evolution of anemia inalcholic patient. Am J Med 1971; 50: 218-232.

32. Hillman RS.Characteristics of marrow productionand reticulocyte maturation in normal man in res-ponse to anemia. J Clin Invest 1969; 48: 443+453.

33. Zamierowski M, Wagner C. High molecular weightcomplexes of folic asid in mammalian tissues. Bioc-he Biophys Res Commun 1974; 60: 81-97.

34. Wu A, Chanar›n I, Levy AJ. Macrocytosis of chronicalcoholism. Lancet 1974; 1: 829-831.

35. Kanzawa S, Herzlich B, Herbert V. Enhanching effectof human bile on the uptake of free vitamin B12 andintrinsic factor-B12 by receptor on the small bowel ofepithelial cells. Blood 1982; 60 (Suppl 1): 30a.

36. Lindenbaum J, Lieber CS. Effects of chronic ethanoladministration on intestinal absorption in man in theabsence of nuyritional deficiency. Ann NY Acad Sci1975; 252: 228-234.

37. Oostergaard Kristensen HP. The blood vitamin B12level in liver disease : its significance for prognosisand differential diagnosis. Acta Med Scand 1959;163: 515-519.

Özatlı D, Haznedaroğlu İC, Büyükaşık Y, Şimşek H

244

Türkiye Tıp Dergisi 1999; 6(4): 238-245

245

38. Solomon LR, Hillman RS. Vitamin B6 metabolism inanemic and alcoholic man. Br J Haematol 1979; 41:343-356.

39. Hines JD. Hematologic abnormalities involving vita-min B6 and folate metabolism in alcoholic sub-jects.Ann NY Acad Sci 1975; 252: 316-327.

40. Lumeng L, Li TK. Vitamin B6 metabolism in chronicalcohol abuse. Pyridoxal phosphate levels in plasmaand effect of acetaldehyde on pyridoxal ohosphatesynthesis and degradation in human erytrocytes. JClin Invest 1974; 53: 693-704.

41. Douglas SW, Adamson JW. The anemia chronic di-sease : stuides of marrow regulation and iron meta-bolism. Blood 1975; 45: 55-65.

42. Bainton DF, Finch CA. The diagnosis of iron defi-ency anemia. Am J Med 1964; 37: 62-69.

43. Lipschitz DA, Cook D, Finch CA. A clinical evaluati-on of serum ferritin as a index of iron stores. N EngJ Med 1974; 290: 1213-1216.

44. Milman N, Bangsboll S, Strandberg Pedersen N,Visfeldt J. Serum ferritin in non-dialysis patient withchronic renal failure: relation to bone marow ironstores. Scand J Heamatol 1983; 30: 337-344.

45. Hagler l, Pastore RA. Bergin JJ. Aplastic anemiafollowing viral hepatitis: report of two fatal casesand literatuar review. Medicine 1975; 54: 139-145

46. Jurgensen JC, Abraham JP,Hardy WW. Erythroidaplasia after halothane hepatitis. Am J Dig Dis1970; 15: 577-581.

47. Ajlouni K, Doeblin TD. The syndrome of hepatitisand aplastic anemia. Br J Hematol 1974; 27: 345-355.

48. Banister P, Miloszewski K; Bernard D, LosowskyMS. Fatal marrow aplasia associated with non-Anon-B hepatitis. Br Med J 1983; 286: 1314-1315.

49. Feig SA, Chamblin R, Arenson E, yale C, Ho W, Tes-ler A, Gale RP. Improved survial following bonemarrow transplantation for aplatic anemia. Br J He-matol 1983; 54: 509-517.

50. Camitta BM, Nathan DG, Forman EN, et al. Posthe-patitic severe aplastic anemia. An indication forearlybone marrow transplantation. Blood 1974; 43:473-483.

51. Marmont A, Peschle C, Sanguaneti M, et al. Puerred cell aplasia: response of three patients tocyclophosphamide and/or antilymphocyte globulin(ALG) and demonstration of two types of serum Ig-Ginhibitors to erythropoiesis. Blood 1975; 45: 247-261.

52. Conrad ME, Schwartz FD, Young AA. Infectious he-patitis-a generalized disease. Am J Med 1964; 37:789-795.

53. Zieve L. Hemolytic anemia in liver disease. Medicine1966; 45: 497-501.

54. Cooper RA, Jandl JH. Bile salts and cholesterol inthe pathogenesis of target cells in obstructive jaundi-ce. J Clin Invest 1968; 47: 809-812.

55. McDonald GB, Sharma P, Matthews DE et al. Veno-oclussive disease of the liver after bone marrowtransplantation: diagnosis, incidence, and predispo-sing factors. Hepatology 1984; 4: 116-121.

56. Cooper RA. Anemia with spur cells: a red cell defectacquire in serum and modified in circulation. J ClinInvest 1969; 48: 1820-1825.

57. Wintrobe MM. Relation of the liver diseases to ane-mia. Arch Int Med 1936; 57: 289-295.

58. Bingham JR. The macrocytosis of hepatic disease:thin ,thick and target macrocytosis. Canad MAJ1961; 85: 178-185.

YAZIŞMA ADRESİ:Dr. Düzgün ÖZATLI

İlkyerleşim Mah.

Güzelevler Bloklar›

B.13/3 Bat›kent, ANKARA