Dekompressionsoperation für die Behandlung des malignen ... · Klinik und Poliklinik für Neurologie Universitätsklinikum Erlangen Charité – Universitätsmedizin Berlin Neurologische

DESTINY-R Untersuchungsplan 01.10.2009/Version 8 amended

I

Dekompressionsoperation für die Behandlung des mali gnen Mediainfarkts – Register

(DESTINY-R - DEcompressive Surgery for the Treatment of malignant INfarction of the middle cerebral arterY – Registry)

Hauptverantwortliche Leiter der Studie: Prof. Dr. Eric Jüttler (Studienkoordinator) Prof. Dr. Peter Heuschmann Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Charité – Universitätsmedizin Berlin Charité – Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1 Charitéplatz 1 10117 Berlin 10117 Berlin Tel.: 030-450-560-074 Fax: 030-450-560-952 Leiter der Studie: Prof. Dr. Matthias Endres Prof. Dr. Stefan Schwab Klinik und Poliklinik für Neurologie Universitätsklinikum Erlangen Charité – Universitätsmedizin Berlin Neurologische Klinik Charitéplatz 1 Schwabachanlage 6 10117 Berlin 91054 Erlangen Prof. Dr. Roland Goldbrunner Prof. Dr. med. Thorsten Steiner Klinikum der Universität München - Großhadern Universitätsklinikum Heidelberg Neurochirurgische Klinik und Poliklinik Neurologische Klinik Marchioninistraße 15 Im Neuenheimer Feld 400 81377 München D-69120 Heidelberg Prof. Dr. Wolf-Rüdiger Schäbitz Prof. Dr. Christian Strauss Evangelisches Krankenhaus Bielefeld gGmbH Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Klinik für Neurologie Ernst-Grube-Str. 40 Burgsteig 13 06097 Halle 33617 Bielefeld Prof. Dr. Peter Vajkoczy Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Neurochirurgie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Monitoring: Trial Team – Leiter: Dr. Gerhard Jan Jungehülsing Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Charité – Universitätsmedizin Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin Sponsor: Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Gefördert vom Bundesministerium für Bildung und Forschung Datum/Version des Untersuchungsplans 01.10.2009/Version 8


II

1 ZUSAMMENFASSUNG: HAUPTVERANTWORTLICHER STUDIENLEITER UND STUDIEN-KOORDINATOR

Eric Jüttler, Prof. Dr. med. Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Charité – Universitätmedizin Berlin Charitéplatz 1, 10117 Berlin Tel.: 030-450-560-074, Fax: 030-450-560-952 email: [email protected]

STUDIENTITEL DESTINY-R – DEcompressive Surgery for the Treatment of Malignant INfarction of the Middle Cerebral ArterY – Registry

HINTERGRUND Patienten mit raumfordernden Infarkten der Großhirnhemisphären, so genannten malignen Mediainfarkten, haben auch bei maximaler intensivmedizinischer Therapie eine sehr schlechte Prognose. Es überleben nur etwa 20% der Patienten. Eine Alternative stellt die frühe operative Dekompressionstherapie (Hemikraniektomie) dar. Randomisierte Studien zeigten neben der deutlichen Reduktion der Letalität nach operativer Therapie um mehr als 40% auch, dass der Anteil der Patienten mit einer vergleichsweise leichten oder mäßigen Behinderung nach Operation grösser ist. Allerdings überleben etwa 40% der Patienten schwer behindert, davon etwa 10% sogar extrem schwer behindert, so dass die Entscheidung für oder gegen diese Therapie nach wie vor umstritten ist. Dies gilt insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit Infarkten der dominanten Hemisphäre. Nach wie vor unklar ist, ob die frühe Behandlung einer abwartenden Haltung überlegen ist und welche prognostischen Faktoren das klinische Ergebnis beeinflussen. In den randomisierten Studien wurden insgesamt 134 Patienten behandelt. Diese Zahl ist bei weitem zu gering, um diesbezüglich Schlussfolgerungen aufgrund von Subgruppenanalysen zu ziehen. Zudem ist derzeit nicht klar, ob und wie die Ergebnisse der randomisierten Studien im täglichen klinischen Alltag umgesetzt werden und ob die Akzeptanz einer bleibenden Behinderung unter den betroffenen Patienten gegeben ist.

ZIELE Die Studie soll die Umsetzung der Ergebnisse der randomisierten klinischen Studien im Alltag anhand von definierten Qualitätsindikatoren monitoren, Fragen zu prognostischen Faktoren beantworten, sowie die Lebensqualität und die Akzeptanz des Überlebens mit bleibender Behinderung bei Patienten mit malignen Mediainfarkten untersuchen, um die Planung künftiger Interventionsstudien zu erleichtern.

STUDIENDESIGN Prospektive, multi-zentrische, offene, kontrollierte Registerstudie. STUDIEN-POPULATION

Patienten mit raumforderndem Mediainfarkt, die entweder mittels Hemikraniektomie oder konservativ behandelt wurden

ENDPUNKTE DER STUDIE

Primärer Endpunkt (nach 1 Jahr): Tod oder sehr schwere Behinderung nach der Modified Rankin Scale (mRS 5 oder 6) Sekundäre Endpunkte (nach 1 Jahr): 1. Grad der Behinderung nach der extended Glagow Outcome Scale (eGOS) 2. Lebensqualität gemessen mit dem EuroQoL 5-D 3. Operationsbedingte Komplikationen 4. Mediane Überlebenszeit und Gesamtmortalität 5. Retrospektive Zustimmung zur Behandlung

STATISTISCHES DESIGN

Die Zahl der eingeschlossenen Patienten wird auf 300 geschätzt. Diese Fallzahl reicht aus, um den aus randomisierten Studien erwarteten primären Endpunkt (Erfolgsrate definiert als mRS ≤4) von 76% mit einem 95% Vertrauensbereich von +/- 9,6% zu schätzen.

MÖGLICHE RISIKEN

Für die Studie finden außerhalb der Nachbefragung keinerlei zusätzliche Untersuchungen statt, so dass durch die Teilnahme keinerlei Risiken bestehen.


III

2 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

DESTINY-R DEcompressive Surgery for the Treatment of Malignant INfarction of the Middle Cerebral ArterY-Registry

ACA Arteria cerebri anterior ACI Arteria carotis interna ASPECTS Alberta Stroke Programme Early CT Score BDSG Bundesdatenschutzgesetz BMBF Bundesministerium für Bildung und Forschung CPP Zerebraler Perfusionsdruck CRF Case Report Form CSB Centrum für Schlaganfallforschung Berlin CT Computertomographie DECIMAL DEcompressive Craniectomy In MALignant Middle Cerebral Artery Infarcts DESTINY DEcompressive Surgery for the Treatment of Malignant INfarction of the

Middle Cerebral ArterY eGOS extended Glasgow Outcome Scale EuroQoL-5D European Quality of Life-5 Dimensions EUSI European Stroke Initiative GCP Good Clinical Practice GCS Glasgow Coma Scale GOS Glasgow Outcome Scale HAES Hyperosmolare Hydroxyethylstärke HI Hämorrhagische Inhibierung ICH International Conference on Harmonisation ICP Intrakranieller Druck LKP Leiter der klinischen Prüfung loc Level of Consciousness, Bewusstseinsgrad MCA Arteria cerebri media mRS Modified Rankin Scale MRT Magnetresonanztomographie NaCl Natriumchlorid (Kochsalz) NIH National Institutes of Health NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale OP Operation PaCO2 Arterieller Kohlenstoffdioxidpartialdruck PaO2 Arterieller Sauerstoffpartialdruck PCA Arteria cerebri posterior pCO2 Kohlenstoffdioxidpartialdruck PEEP Positiver endexpiratorischer Druck PH Parenchymale Blutung PO2 Sauerstoffpartialdruck SaO2 Arterielle Sauerstoffsättigung SOP Standard Operating Procedure THAM Tris-hydroxy-methyl-aminomethan


IV

3 INHALTSVERZEICHNIS 1 ZUSAMMENFASSUNG II 2 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS III 3 INHALTSVERZEICHNIS IV 4 EINLEITUNG 1

4.1 Wissenschaftliche Grundlagen 1 4.2 Prognostische Faktoren 3 4.3 Behandlungsverfahren 7

4.3.1 Dekompressive Kraniektomie 7 4.3.2 Intensivmedizinische Therapie 10

5 ZIELE DER STUDIE 14 6 STUDIENDESIGN 14 7 PATIENTEN 14

7.1 Fallzahl 14 7.2 Einschlusskriterien 14 7.3 Ausschlusskriterien 15

8 STUDIENABLAUF UND DOKUMENTATION 15 8.1 Ablaufplan 15 8.2 Dokumentation 17 9 GEPLANTE DAUER DER STUDIE 18 10 VERÖFFENTLICHUNG DER ERGEBNISSE 18 11 TEILNEHMENDE ZENTREN 18 12 ENDPUNKTE DER STUDIE/QUALITÄTSINDIKATOREN 19 12.1 Primärer Endpunkt 19 12.2 Sekundäre Endpunkte/Qualitätsindikatoren 19 13 STATISTIK 20 14 ABBRUCHKRITERIEN 20 14.1 Individuelle Abbruchkriterien 20 14.2 Abbruchkriterien für die Gesamtstudie 21 15 DOKUMENTATION UND DATENMANAGEMENT 21 15.1 Dokumentation 21 15.2 Datenmanagement 21 16 STUDIENMONITORING 22 17 ETHISCHE UND RECHTLICHE ASPEKTE 23 17.1 Ethikkommission 23 17.2 Datenschutz/Einblick in die Originalunterlagen 23 17.3 Patienteninformation / Information des gesetzlichen Vertreters / Einverständniserklärung 24 18 FINANZIERUNG DER STUDIE 25 19 STUDIENORGANISATION UND STUDIENKOMMITTEES 26 19.1 Steering Committee 26 20 UNTERSCHRIFTENSEITE 27 21 ANHÄNGE 28 21.1 Literatur 28

21.2 Patienteninformationen, Informationen für die gesetzliche Vertreterin / den gesetzlichen Vertreter von bei Einschluss nicht aufklärungsfähigen Patienten 36

21.2.1 Patienteninformation für bei Einschluss aufklärungsfähige


V

Patienten 21.2.2 Information für die gesetzliche Vertreterin / den gesetzlichen Vertreter von bei Einschluss nicht aufklärungsfähigen Patienten 47 21.2.3 Patienteninformation für bei Einschluss nicht aufklärungsfähige Patienten, die ihre Aufklärungsfähigkeit wiedererlangt haben 60

DESTINY-R Untersuchungsplan 01.10.2009/Version 8

1

4 EINLEITUNG 4.1 Wissenschaftliche Grundlagen

Raumfordernde zerebrale ischämische Infarkte sind verbunden mit der Entwicklung

eines zytotoxischen und vasogenen Hirnödems unterschiedlichen Ausmaßes. Dieses

manifestiert sich zwischen dem 2. bis 5. Tag nach Infarkt (Ropper et al. 1984, Frank

1995, Hacke et al. 1996, Heinsius et al. 1998). In Abhängigkeit von der Zeitdauer der

Entwicklung, dem Ausmaß des Ödems und den individuellen

Kompensationsmöglichkeiten der Patienten, kann dies nach Tagen zur

transtentoriellen oder transforaminalen Herniation führen, mit der Folge der

Kompression lebenswichtiger Hirnareale, wobei weniger der intrakranielle Druck

(ICP) als vielmehr Verschiebungen des Hirngewebes eine Rolle spielen (Schwab et

al. 1996). Die transtentorielle Herniation ist im natürlichen Verlauf für mehr als 70%

der Todesfälle während der ersten Woche nach raumfordernden supratentoriellen

Infarkten verantwortlich (Silver et al. 1984). Diese Infarkte werden daher auch als

maligne Mediainfarkte bezeichnet (Hacke et al. 1996).

Die Prognose von Patienten mit raumforderndem Hirnödem nach malignem

ischämischem Mediainfarkt ist selbst bei maximaler intensivmedizinischer

Behandlung sehr schlecht: In größeren prospektiven und in randomisierten Studien

liegt die Letalitätsrate bei 50-80% (Kasner et al. 2001, Hacke et al. 1996,

Berrouschot et al. 1998, Wijdicks et al. 1998, Vahedi et al. 2007, Vahedi et al. 2007-

2, Jüttler et al. 2007, Hofmeijer et al. 2009). Intensivmedizinische

Behandlungsstrategien beinhalten die Osmotherapie mit Glycerol, Mannitol oder

hyperosmolarer Hydroxyethylstärke (HAES), den ICP senkende Therapien mit

Barbituraten, Puffern und Hyperventilation und neuroprotektive Therapien,

insbesondere die moderate Hypothermie (Jüttler et al. 2007). Jedoch gibt es keine

klinischen Studien, die die Effektivität dieser Therapien auf die Letalität oder das

klinische Ergebnis der Patienten ausreichend belegen (Hofmeijer et al. 2003,

Bardutzky et al. 2007). Einige Autoren bezweifeln daher deren Nutzen und vermuten

sogar nachteilige Effekte (Hacke et al. 1996, Schwab et al. 1997, Schwarz et al.

1998, Schwarz et al. 2002, Wijdicks et al. 1998, Bereczki et al. 2004, Righetti et al.

2000, Adams et al. 2005, Muizelaar et al. 1988, Muizelaar et al. 1991, Kaufman et al.

1992, Bardwaj et al. 2000, Candelise et al. 1975, de Courten-Myers et al. 1994, Hoff


2

et al. 1982, Kaufmann et al. 1992, Manno et al. 1999, Nau et al. 1992, Nau et al.

1997, Norris et al. 1986, Pappas et al. 1981, Qizilbash et al. 2000, Shapiro et al.

1985, Stringer et al. 1993, Videen et al. 2001, Woodcock et al. 1982, Zornow et al.

1996, Rockoff et al. 1979, Hofmeijer et al. 2003, Bardutzky et al. 2007, Jüttler et al.

2007). Auch die invasive Überwachung des ICP ist möglicherweise bei der

Behandlung nur von geringem Nutzen, da signifikante Anstiege oftmals erst im

Endstadium zu verzeichnen sind, wenn bereits massive Gewebeverschiebungen

vorliegen und bei manchen Patienten auch gar nicht auftreten (Schwab et al. 1996).

Trotz des fraglichen Nutzens der genannten konservativen Therapien und des

Einsatzes intensiven und invasiven Neuromonitorings werden diese in vielen Zentren

zur Behandlung von Patienten mit raumfordernden malignen ischämischen

Hirninfarkten eingesetzt (Adams et al. 2005, Wijdicks 2000). Wegen der begrenzten

konservativen therapeutischen Möglichkeiten wurde seit Jahrzehnten die

dekompressive Hemikraniektomie als eine Alternative bei der Behandlung des

malignen raumfordernden Hirnödems propagiert. Die pathophysiologische

Vorstellung ist dabei zunächst rein mechanistisch: Durch die Entfernung eines Teils

des Neurokraniums soll die Möglichkeit einer Ausdehnung der temporären lokalen

Hirnschwellung nach außen geschaffen werden, ohne dass es zu einer Verlagerung

von Gehirnteilen auf die Gegenseite und zu einem Anstieg des ICP kommt. Ziel ist es

auch, den zerebralen Blutfluss aufrechtzuerhalten und dadurch weitere sekundäre

Hirnschädigungen zu vermeiden (Schwab et al. 1996). Der Eingriff ist relativ einfach

durchführbar und kann in jedem neurochirurgischen Zentrum erfolgen. Tatsächlich

stellt die Hemikraniektomie im Vergleich zu der häufig erfolglosen medikamentösen

Behandlung von malignen zerebralen Infarkten eine weitaus effektivere Methode dar:

In tierexperimentellen Untersuchungen führte die dekompressive Hemikraniektomie

zu einer reduzierten Letalität, einer geringeren histologischen Gewebeschädigung

und einem besseren funktionellen Ergebnis (Forsting et al. 1995, Doerfler et al. 1996,

Doerfler et al. 2001, Engelhorn et al. 1999, Hofmeijer et al. 2004). Eine reduzierte

Letalität und Morbidität legten auch Fallberichte und kleinere retrospektive Studien

nahe (Schwab et al. 1996, Carter et al. 1997, Koh et al. 2000, Delashaw et al. 1990,

Greenwood 1968, Kalia et al. 1993, Rengachary et al. 1981). Diese Ergebnisse

werden durch prospektive Studien und seit 2007 auch durch randomisierte Studien


3

gestützt: Die frühe Hemikraniektomie (innerhalb von 48 Stunden nach

Symptombeginn) nach raumforderndem malignem ischämischem Schlaganfall führt

zu einer Reduktion der Letalität von 71% auf 21% (Hacke et al. 1996, Rieke et al.

1995, Schwab et al. 1998, Mori et al. 2001, Vahedi et al. 2007, Vahedi et al. 2007-2,

Jüttler et al. 2007-2, Hofmeijer et al. 2009). 40% der Überlebenden zeigen nach

Hemikraniektomie ein, bedenkt man die Schwere des Schlaganfalles, relativ gutes

klinisches Ergebnis (Glasgow Outcome Scale (GOS) 3-4* oder mRS 2-3*),

verglichen mit 24% bei konservativer Therapie. Der Anteil der Patienten, die sich

weitgehend selbst versorgen können, ohne auf fremde Hilfe angewiesen zu sein,

steigt um etwa das 7-fache. Allerdings ist auch der Anteil sehr schwer behinderter

Patienten (GOS 2-3* oder mRS 5*) nach Hemikraniektomie erhöht und liegt bei 12%

verglichen mit 4% nach konservativer Therapie. Ebenso nimmt der Anteil mäßig bis

schwer behinderter und von der Hilfe anderer stark abhängiger Patienten (GOS 3*

oder mRS 4*) von 4% unter konservativer Therapie auf 28% nach Hemikraniektomie

zu. Mit anderen Worten: Das Überleben der Patienten mit malignem Mediainfarkt und

die ungefähre Verdopplung der Chance mit einer vergleichsweise geringen

Behinderung zu überleben wird erkauft durch die Gefahr, mit einer schweren oder

sogar extrem schweren Behinderung zu überleben. Daher ist die Entscheidung zur

Dekompressionsbehandlung in jedem Einzelfall eingehend mit den Patienten (was

sehr selten möglich ist) und/oder mit den nächsten Angehörigen bzw. gesetzlichen

Vertretern zu diskutieren und zu entscheiden. Die Entscheidung für die

Hemikraniektomie ist dabei geknüpft 1. an die Bereitschaft, mit einer Behinderung zu

leben, 2. in etwa 30% der Fälle mit einer schweren Behinderung, ohne Gehfähigkeit

und weitgehender Abhängigkeit im täglichen Leben, und 3. in etwa 10% der Fälle

sogar bettlägerig und vollständig abhängig zu leben. Diese Entscheidung wird

dadurch noch erschwert, dass in 40% der Fälle durchaus die Chance auf eine

mäßige oder sogar leichte Behinderung mit weitgehender Unabhängigkeit besteht

und dass die alternative konservative Behandlung in etwa 70% der Fälle den frühen

Tod bedeutet (Vahedi et al. 2007, Vahedi et al. 2007-2, Jüttler et al. 2007-2,

Hofmeijer et al. 2009).

4.2 Prognostische Faktoren


4

Wie bei den meisten Akuttherapien des Schlaganfalls, so sind zum einen der

Zeitpunkt der Behandlung zum anderen das Alter der Patienten auch bei der

Behandlung des malignen Mediainfarktes die wahrscheinlich wichtigsten

prognostischen Faktoren für das klinische Ergebnis (Gupta et al. 2004, Hofmeijer et

al. 2009). Im klinischen Alltag bedeutet dies, dass die oben genannten Zahlen nur für

Patienten zwischen 18 und 60 Jahre und bei früher Behandlung innerhalb der ersten

48 Stunden nach Symptombeginn gelten, denn nur bei dieser Patientengruppe liegen

Daten aus randomisierten Studien vor (Hofmeijer et al. 2009). Die Festlegung einer

Altersgrenze, ab der die Dekompressionstherapie möglicherweise keinen Nutzen für

die betroffenen Patienten hat, ist seit langem einer der großen Streitpunkte in der

neurologischen Schlaganfall- und Intensivmedizin. Dies liegt vor allem an den sehr

heterogenen Ergebnissen der bisherigen Beobachtungsstudien (Wijdicks et al. 1998,

Hacke et al. 1006, Berrouschot et al. 1998, Kasner et al. 2001, Scarcella 1956, Sakai

et al. 1998, Walz et al. 2002, Pranesh et al. 2003, Robertson et al. 2004, Yao et al.

2005, Kilincer et al. 2005, Harscher et al. 2006, Rabinstein et al. 2006, Delashaw

1990, Carter et al. 1997, Leonhardt et al. 2002, Hofmeijer et al. 2009, Gupta et al.

2004, Rieke et al. 1995, Yang et al. 2005). Vergleicht man die vorhanden Daten, so

zeigt sich zwar über alle Altersgruppen hinweg ein deutlicher Trend zu einer

Verminderung der Letalität durch die Hemikraniektomie. Allerdings wird auch

deutlich, dass mit zunehmendem Alter weniger Patienten ein gutes klinisches

Ergebnis erreichen. Die Interpretation dieser Daten ist aber äußerst problematisch:

Keine der Studien, auf denen diese Daten basieren, ist randomisiert und verfügt über

eine ausreichende Zahl an Patienten, um einen statistischen Vergleich

durchzuführen, die meisten sind retrospektive Auswertungen, und die

Behandlungsstrategien sind extrem heterogen. Obwohl die bisherigen Daten auf

einen deutlichen Alterseffekt hinweisen, reicht also die derzeitige Datenlage

keinesfalls aus, 1. um eine Aussage zugunsten oder zuungunsten der

Dekompressionstherapie bei älteren Patienten mit malignem Mediainfarkt zu machen

oder gar 2. eine Altergrenze zu definieren, ab der ältere Patienten nicht mehr von

dieser Therapie profitieren. Die erste Frage lässt sich am ehesten mit einer

randomisierten kontrollierten Studie beantworten. Diese Studie befindet sich derzeit

in Planung (DESTINY II) und wird den Nutzen der Hemikraniektomie bei Patienten


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mit malignem Mediainfarkt, die älter als 60 Jahre sind, untersuchen. Die zweite Frage

einer Altersgrenze lässt sich damit aber nicht beantworten, da sowohl in den

bisherigen randomisierten Studien als auch in DESTINY II die Zahl der Patienten in

den einzelnen Altersgruppen (50-54 Jahre, 55-59 Jahre, 60-64 Jahre usw.) zu klein

ist, um statistisch sichere Aussagen zu machen. Ein prospektives Register mit einer

ausreichenden Anzahl an Patienten in einzelnen Altersgruppen stellt hier eine

Möglichkeit dar, eine Datengrundlage zu schaffen und zur Hypothesengenerierung

weiterer nachfolgender Studien zu dienen. Die Beantwortung dieser Frage hat im

Übrigen hohe und weiter zunehmende klinische Relevanz: Der Anteil der älteren

Patienten unter allen Patienten mit raumforderndem malignem Mediainfarkt, ist

bereits in einer Studie aus den 80er Jahren mit 40% relativ hoch (Balzer 1987).

Aufgrund der zunehmenden Alterung unserer Gesellschaft darf man annehmen, dass

die Absolutzahl der betroffenen Patienten inzwischen höher liegen und auch in

Zukunft noch zunehmen wird.

Ein weiterer offenbar wichtiger Faktor ist die Zeit bis zur Behandlung. Prospektive

Studien, die eine frühe operative Behandlung innerhalb der ersten beiden Tage nach

Symptombeginn mit einer späteren verglichen haben zeigen sowohl eine deutlich

niedrigere Letalität als auch teilweise eine geringere Behinderung bei den

überlebenden Patienten (Schwab et al. 1998, Cho et al. 2003, Mori et al. 2004,

Woertgen et al. 2004). Auch die jüngste randomisierte Studie weist darauf hin, dass

eine spätere Behandlung wahrscheinlich keinen Nutzen mehr hat (Hofmeijer et al.

2009). Allerdings ist der Verlauf bei vielen Patienten sehr heterogen. In vielen

Zentren wird daher zunächst abgewartet, ob ein maligner Verlauf mit drohender

Herniation vorliegt, was die Gefahr einer zu späten Behandlung birgt. In anderen

Zentren wird so früh wie möglich behandelt, wobei oftmals die zerebrale Bildgebung

als entscheidender Befund zur Therapieentscheidung herangezogen wird

(Oppenheim et al. 2000, Thomalla et al. 2003). Allerdings beinhaltet dies die

Möglichkeit, dass auch Patienten behandelt werden, die evtl. auch ohne operative

Therapie überlebt hätten. Ob auch bei diesen Patienten die Hemikraniektomie

aufgrund anderer möglicher pathophysiologischer Vorteile wie eines verbesserten

zerebralen Blutflusses sinnvoll ist, ist unklar.


6

Neben dem Alter und dem Behandlungszeitfenster gibt es zahlreiche andere

potentielle prognostische Faktoren für ein gutes oder schlechtes klinisches Ergebnis,

die aber auf denselben Studien beruhen und daher dieselbe begrenzte Aussagekraft

haben. Dazu gehören z.B. ein Verschluss der Arteria carotis interna (ACI), ein

zusätzlicher Infarkt der Arteria cerebri anterior (ACA) und/oder der Arteria cerebri

posterior (PCA) und die klinische Schwere des Infarkt, gemessen an der NIHSS oder

der Glasgow Coma Scale (GCS).

Besonders problematisch bei den bisherigen Studien ist, dass sich allgemein die

Tendenz zeigt, dass jüngere Patienten auch dann behandelt werden, wenn

schlechtere prognostische Faktoren vorliegen, wie ein Verschluss der ACI oder

zusätzliche Infarkte der ACA oder PCA. Vor allem aber werden ältere Patienten sehr

viel später behandelt. Auch werden klinisch schwerer betroffene Patienten weniger

aggressiv behandelt. Dies gilt insbesondere, wenn sich diese Patienten im Verlauf

noch verschlechtern. Hier wird die Therapie seltener eskaliert und häufiger frühzeitig

eingestellt. Dabei zeigen die randomisierten Studien zum einen keine Hinweise, dass

der initiale Schweregrad mit dem klinischen Langzeitergebnis korreliert, aber

andererseits Hinweise, dass eine aggressivere intensivmedizinische Therapie sowohl

die Letalität senken als auch die bleibende Behinderung vermindern könnte. So liegt

beispielsweise die Letalität in der DESTINY-Studie, in der die meisten Patienten auf

einer Neurointensivstation behandelt wurden, unter konservativer Therapie bei etwa

50% gegenüber fast 80% in der DECIMAL-Studie, wo die Behandlung auf einer

Stroke Unit erfolgte, ohne die Möglichkeit der Intubation und Beatmung (Vahedi et al.

2007, Jüttler et al. 2007).

Da in die randomisierten Studien auch lediglich Patienten ohne vorbestehende

Behinderung eingeschlossen wurden, kann auch bei Patienten mit vorbestehender

Behinderung keine klare Aussage zur Prognose gemacht werden. Ein weiterer

Streitpunkt ist die Behandlung von Patienten mit Infarkten der dominanten

Hemisphäre. In vielen Zentren wurde bis vor kurzem die Behandlung dieser

Patienten mit malignem Mediainfarkt mittels Hemikraniektomie nur selten

durchgeführt, da die zusätzliche Behinderung durch die Aphasie als zu

schwerwiegend angesehen wurde. Dies spiegelt sich deutlich in dem hohen Anteil

der Patienten in den Publikationen mit dominant-hemisphärischen Infarkten wider


7

(Jüttler et al. 2008). Nach wie vor wird die Therapieentscheidung bei diesen

Patienten oftmals zurückhaltend getroffen. Dabei zeigen die randomisierten Studien,

dass zum einen bei den wenigsten überlebenden Patienten mit malignem

Mediainfarkt der dominanten Hemisphäre die Aphasie dauerhaft vollständig bestehen

bleibt und zum anderen, dass die neuropsychologischen Defizite bei Infarkten der

nicht-dominanten Hemisphäre durchaus mit der Einschränkung durch eine Aphasie

vergleichbar sind (Jüttler et al. 2007, Walz et al. 2002). Allerdings sind auch hier

aufgrund der kleinen Fallzahlen keine sicheren Aussagen möglich.

* mRS 0 = keine Symptome, keine Behinderung, keine Einschränkung im täglichen Leben, keine Hilfe durch andere notwendig,

selbständig gehfähig

mRS 1 = Symptome vorhanden, die aber zu keiner Behinderung führen, keine Einschränkung im täglichen Leben, keine Hilfe

durch andere notwendig, selbständig gehfähig

mRS 2 = Symptome vorhanden, die schwer genug sind zu einer Behinderung zu führen, dadurch aber keine wesentliche

Einschränkung im täglichen Leben, keine Hilfe durch andere notwendig, selbständig gehfähig

mRS 3 = Symptome vorhanden, die schwer genug sind zu einer Behinderung zu führen, Einschränkung im täglichen Leben

schwer genug, um teilweise auf fremde Hilfe angewiesen zu sein, selbständig gehfähig


schwer genug, um weitgehend auf fremde Hilfe angewiesen zu sein, nicht mehr selbständig gehfähig


schwer genug, um vollständig auf fremde Hilfe angewiesen zu sein (bettlägerig, inkontinent), nicht mehr selbständig gehfähig

mRS 6 = tot

GOS 5 = gute Erholung: keine Symptome oder trotz Symptomen normale Lebensführung möglich

GOS 4 = mäßige behindert: Symptome vorhanden, aber von anderen unabhängig im täglichen Leben

GOS 3 = schwer behindert: von anderen im täglichen Leben abhängig, erhaltenes Bewusstsein

GOS 2 = vegetativer Status: keine kortikalen Funktionen

GOS 1 = tot

Ein Wert der mRS von 0 entspricht auf der GOS 5.

Ein Wert auf der mRS von 1 entspricht auf der GOS 4-5.

Ein Wert auf der mRS von 2 entspricht auf der GOS 4.





4.3 Behandlungsverfahren

4.3.1 Dekompressive Kraniektomie

Derzeit existiert kein allgemein anerkannter Standard der dekompressiven

Kraniektomie und die Verfahren unterscheiden sich von Zentrum zu Zentrum und von


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Operateur zu Operateur. Das nachfolgende Schaubild zeigt die am häufigsten

angewandten Verfahren bei supratentoriellen Raumforderungen.

Obere Reihe, von links nach rechts: fronto-temporo-parietale Hemikraniektomie

(nicht Sinus-überschreitend) – fronto-temporo-parietale Hemikraniektomie (Sinus-

überschreitend) – temporale Kraniektomie (meist mit Resektion von des

Temporallappens). Untere Reihe, von links nach rechts: bifrontale Kraniektomie

(nicht Sinus-überschreitend) – bifrontale Kraniektomie (Sinus-überschreitend) –

bilaterale fronto-temporo-parietale Hemikraniektomie (nicht Sinus-überschreitend) –

vollständige Kalvarektomie.

Das derzeit bei weitem am häufigsten angewandte Verfahren beim malignen

Mediainfarkt ist die fronto-temporo-parietale Hemikraniektomie. Diese besteht aus

einer ausgedehnten unilateralen fronto-parieto-temporalen Kraniektomie mit einer

Duraerweiterungsplastik über die gesamte Knochenlücke. Dabei gibt es allerdings

sehr unterschiedliche operative Vorgehensweisen: Dies beginnt bereits beim

Hautschnitt: Meistens wird, unter Schonung des Nervus facialis, vom ipsilateralen

Ohr ausgehend ein pterionaler Hautschnitt, der fragezeichenförmig weit nach

okzipital geschwungen wird, angelegt. Manche Operateure bevorzugen einen T-

förmigen Hautschnitt, um die A. occipitalis zu schonen. Nach Ablösen des M.

temporalis und ggf. Präparation eines Galeoperiostlappens, werden mehrere

Bohrlocher angelegt und der Knochendeckel, der Anteile der squamae frontalis,

parietalis, temporalis und teilweise auch occipitalis enthält, ausgesägt. Manchmal

wird nicht Sinus-überschreitend, manchmal Sinus-überschreitend gearbeitet. Es

finden sich in der klinischen Erfahrung dabei deutliche Unterschiede in der Größe

des Kraniektomiedefekts. Dabei besteht zwar sehr große Einigkeit unter den meisten

erfahrenen Operateuren, dass eine ausreichende Hemikraniektomie einen

Durchmesser von mindestens 12 cm haben sollte, um ausreichend


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Kompensationsmöglichkeiten für das geschwollene Gehirn zu schaffen (nach frontal

bis vor die mittlere Pupillarlinie, parietal bis 2 cm lateral des sinus sagittalis superior,

temporal bis zum Boden der mittleren fossa cranialis, nach occipital bis 4 cm hinter

den äußeren Hörkanal), allerdings sind die tatsächlichen Unterschied in der

klinischen Praxis enorm. Die folgende Formel und Graphik zeigen das

nährungsweise gewonnene zusätzliche Volumen nach Kraniektomie.

ππππ x h2

2 ππππ x h12

Zusätzliches Volumen = ––––– x (3 x r 2 - h2) – ––––– x (3 x r 1 - h1) 3 3


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Dabei ist zu berücksichtigen, dass ein durchschnittlicher maligner Mediainfarkt

aufgrund des begleitenden Ödems ungefähr ein, verglichen mit dem gesunden

Hirngewebe, zusätzliches Volumen von 80 ml besitzt.

Unter Schonung des Cortex und der Brückenvenen wird die Dura soweit eröffnet, bis

sich das Gehirn spannungsfrei ausdehnen kann. Obwohl die Notwendigkeit der

Eröffnung der Dura unter Experten unumstritten ist, kommt es immer wieder vor,

dass die Dura belassen wird. In einigen Zentren wird eine Resektion von infarziertem

Gewebe, meistens eine sogenannte temporale Lobektomie, durchgeführt. Dieses

Vorgehen wird auch interne Dekompression genannt, im Gegensatz zur externen

Dekompression durch die Entfernung des Schädelknochens. Beide Verfahren

können auch kombiniert werden. In den meisten Zentren wird eine Sonde zur

Hirndruckmessung eingelegt, wobei es auch hier Unterschiede in der Positionierung

der Sonde (ipsilateral – kontralateral, intraparenchymal, subdural, epidural) gibt.

Empfohlen wird die ipsilaterale Messung (Schwab et al. 1996, Schwab et al. 1997).

In manchen Zentren wird grundsätzlich zusätzlich eine externe Ventrikeldrainage

eingelegt, die auch zur Druckmessung verwendet werden kann. Im Anschluss wird

meistens eine Duraplastik aus Galiaperiost oder künstlichem Patchmaterial

eingenäht. Dabei gibt es ebenfalls unterschiedliche Vorgehensweisen: Teilweise wird

die Dura lediglich aufgelegt. Um epidurale Blutungen zu vermeiden, werden von den

meisten Operateuren aber abschließend zirkuläre Durahochnähte an die

Knochenränder angelegt. Die Dura wird teilweise punktfixiert, was von vielen als

ausreichend betrachtet wird, teilweise auch vollständig eingenäht. Anschließend wird

der Temporalmuskel repositioniert. Zum Schluss erfolgt der subkutane und kutane

Wundverschluss. Der entfernte Knochendeckel wird tiefgekühlt bei -80ºC aufbewahrt

und, ebenfalls sehr unterschiedlich, nach 6 Wochen bis 6 Monaten wieder eingesetzt

(Unterberg et al. 2007, Jüttler et al. 2007).

4.3.2 Intensivmedizinische Therapie

Gibt es bei der Durchführung der dekompressiven Kraniektomie bereits zahlreiche

und weitreichende Unterschiede, ist die intensivmedizinische und medikamentöse

(oft sog. „konservative“) Therapie noch bei weitem heterogener zwischen einzelnen

Zentren, was sicherlich zumindest teilweise darin begründet ist, dass sich bislang

keine Therapieoption bezüglich der konservativen Behandlung des Hirnödems nach


11

raumforderndem ischämischen Hirninfarkt gegenüber anderen als überlegen

erwiesen haben und in der Regel die seit Jahren im behandelnden Zentrum

etablierten Therapiestrategien angewendet werden (Hacke et al. 1997, Steiner et al.

2001, Demchuk et al. 1999, Hofmeijer et al. 2003, Bardutzky et al. 2007, Jüttler et al.

2007). Zu den am meisten angewandten Therapien gehören:

1. Osmotherapie: Eine Osmotherapie wird teilweise von Anfang an durchgeführt,

unabhängig, ob bereits eine signifikante Hirnschwellung oder Ödembildung vorliegt

oder nicht. In den meisten Zentren wird diese aber erst bei progredienter

Bewusstseinstrübung begonnen, in anderen bereits, wenn die Bildgebung eine

beginnende Raumforderung zeigt. Zu den am weitesten verbreiteten Substanzen

gehört Mannitol (in der Regel 20 %, meist 100 ml oder 0,5-1.0 g/kg alle 4-6 Stunden,

maximal 2,5 g/kg täglich, mit weiten Schwankungen der Dosierung und

Applikationsfrequenz zwischen den Zentren). Häufig verwendet wird auch Glycerol

(in der Regel 10 %, 250 ml, 4mal täglich, ebenfalls mit Schwankungen hinsichtlich

der Dosierung und Applikationsfrequenz zwischen den Zentren). Weniger häufig

verwendet wird Hydroxyethylstärke (meist 6% in 0,9 %iger NaCl-Lösung, 100-250 ml

alle 8 Stunden, maximal 750 ml täglich, wiederum mit Schwankungen hinsichtlich

Dosierung). Alle diese Substanzen werden auch bei Hirndruckkrisen eingesetzt.

Häufigkeit und Dosierung richten sich, sofern vorhanden, nach der ICP-Messung,

wobei der Trigger zur Behandlung meistens ein Anstieg des ICP über 20 mmHg

darstellt, oftmals auch ein zerebraler Perfusionsdruck (CPP) von unter 70 mmHg.

Einige Zentren kontrollieren die Serumosmolalität einmal oder mehrmals täglich und

streben Werte über 315-320 mOsmol an. Alternativ und insbesondere in

Kombination mit Mannitol wird in einigen Zentren auch NaCl (10%, 75 ml als

Bolusgabe) repetitiv verwendet (Steiner et al. 1997, Jüttler et al. 2007).

2. Intubation und Beatmung: Es gibt sehr große Unterschiede, ab wann eine

Beatmung erfolgt. Oftmals wird diese begonnen, wenn eine deutliche

Bewusstseinstrübung vorliegt, so z.B. bei einem GCS von 8 oder weniger, bei

respiratorischer Globalinsuffizienz (meist ab pO2<60 mmHg, pCO2>48 mmHg) sowie

bei reduzierten Schutzreflexen, Schluckstörungen oder mechanischer

Atembehinderung. Allerdings wird häufig bereits eine frühere Intubation durchgeführt,

wenn der behandelnde Arzt der Meinung ist, dass diese ohnehin unabwendbar ist.


12

Deutliche Unterschiede finden sich auch im Beatmungsmodus mit unterschiedlichen

Zielparametern (meistens PaO2>75mmHg, PaCO2 36-44 mmHg. Bei Anstieg des ICP

auf über 20 mmHg: PaO2>100 mmHg, PaCO2 35-40 mmHg, 5 cm H2O PEEP, SaO2

>90%). Obwohl immer die frühzeitige Extubation angestrebt wird, gibt es keine klaren

Richtlinien bei Patienten mit malignem Mediainfarkt, die generell Anwendung finden.

Oftmals erfolgt die Extubation sehr verzögert, da aufgrund von Pneumonien,

Aspirationszeichen oder reduziertem Atemantrieb diese nicht möglich ist (Steiner et

al. 1997, Georgiadis et al. 2001, Georgiadis et al. 2002).

3. Hyperventilation: Diese Therapieoption wird in einigen Zentren bereits frühzeitig, in

anderen erst als ultima ratio bei unkontrolliertem Anstieg des ICP und/oder

neurologischer Verschlechterung trotz maximaler sonstiger konservativer Therapie,

wieder in anderen gar nicht durchgeführt. Die Zielparameter sind dabei

unterschiedlich (in aller Regel PaCO2 30-35 mmHg, PO2 >50%, bulbär gemessen)

(Steiner et al. 1997, Demchuk et al. 1999, Jüttler et al. 2007).

4. Pufferlösungen: Wie die Hyperventilation ist die Schwelle zum Einsatz dieser

Therapieoption unterschiedlich. Meistens erfolgt die Anwendung nur, wenn alle

anderen Maßnahmen versagt haben. Tris-hydroxy-methyl-aminomethan (THAM,

Tris-Puffer) wird bevorzugt verwendet und meist als Dauerinfusion gegeben (1

mmol/kg als Bolus über 45 Minuten, danach 0.25 mmol/kg in der Stunde, Ziel-pH

arteriell 7.5-7.55). In aller Regel ist der Richtwert der ICP, der innerhalb von 15

Minuten um 10-15 mmHg fallen sollte, ansonsten ist die Behandlung ineffektiv. Auch

hier gibt es unterschiedliche Ansichten und Vorgehensweisen.

5. Sedierung: Der Beginn, die Dauer und die Art der Sedierung sind sehr

unterschiedlich zwischen den behandelnden Zentren. Dasselbe gilt für den Einsatz

von Muskelrelaxantien (Schwab et al. 1997, Jüttler et al. 2007).

6. Blutdruck: Die Einstellung des Blutdrucks erfolgt in fast allen Zentren nach den

jüngsten Behandlungsempfehlungen bei ischämischem Schlaganfall (EUSI 2003).

Der Zeitpunkt und die Dauer des Einsatzes von Katecholaminen bzw.

Antihypertensiva und die verwendeten Substanzen und Dosierungen sind allerdings

sehr heterogen zwischen den behandelnden Ärzten (Chalela et al. 2005, Dohmen et

al. 2007, Schwarz et al. 2002, Woitzik et al. 2006). Ebenso gibt es unterschiedliche

Vorgehensweisen in der unmittelbaren postoperativen Zeit bei Patienten nach


13

Hemikraniektomie: Zur Verminderung der Gefahr einer Hämatomentwicklung wird

der Blutdruck in den ersten Stunden nach OP bei diesen Patienten oftmals niedriger

gehalten, wobei es keine Daten zu anzustrebenden Richtwerten oder der Dauer der

Blutdrucksenkung gibt, weshalb es auch hier unterschiedliche Herangehensweisen

gibt (Jüttler et al. 2007).

7. Lagerung: Mittlerweile wird die Oberkörperflachlagerung empfohlen. Allerdings

wird in vielen Zentren nach wie vor grundsätzlich eine Oberkörperhochlagerung um

15-30° durchgeführt. Andere Zentren führen diese nur bei erhöhtem ICP, andere

anhand des CPP, wieder andere nur nach Intubation oder bei Aspirationsgefahr

durch (Drakulovic 1999, Feldman et al. 1992, Schwarz et al. 2002, Meixensberger et

al. 1997, Moraine et al. 2000, Ng et al. 2004, Rosner et al. 1986, Schneider et al.

1993, Schulz-Stubner et al. 2006).

8. Körpertemperatur: In allen Zentren wird mindestens Normothermie angestrebt,

wobei eine Senkung der Körpertemperatur nach den Empfehlungen beim

ischämischen Schlaganfall bereits ab einem Wert von 37,5 °C erfolgen sollte (EUSI

2003). Der Einsatz von Antipyretika, externer Kühlung oder intravasaler

Temperaturkontrolle zur Normothermie ist aber sehr Unterschiedlich in den einzelnen

Zentren (Busto et al. 1987, Castillo et al. 1998, Morikawa et al. 1992, Reith et al.

1996). Eine sehr große Heterogenität besteht beim Einsatz der induzierten

Hypothermie. Da die Datenlage zur Hypothermie sowohl was die Kühlungsmodalität,

die Zieltemperatur als auch die Dauer der Behandlung betrifft sehr heterogen ist und

Vergleichsdaten als auch ein sicherer Nachweis der Wirksamkeit beim malignen

Mediainfarkt fehlen, wird diese Therapieoption in manchen Zentren nur bei Patienten,

die nicht mittels Hemikraniektomie behandelt werden, durchgeführt. In völligem

Gegensatz dazu wird in manchen Zentren diese Therapie grundsätzlich immer

zusätzlich zur Hemikraniektomie durchgeführt. In den meisten Zentren wird eine

induzierte Hypothermie gar nicht durchgeführt. Bei der Durchführung spiegelt sich die

heterogene Datenlage in sehr unterschiedlichen Methoden der Kühlung, Dauer der

Kühlung und Zieltemperaturen sowie Aufwärmmodalitäten wider (Schwab et al. 1998,

Bernard et al. 2003, Steiner et al. 2001, Georgiadis et al. 2002, Colbourne et al.

2000, Corbett et al. 2000, De Georgia et al. 2004, Krieger et al. 2001, Gulumna et al.


14

2006, Maier et al. 1998, Milhaud et al. 2005, Kollmar et al. 2002, Yanamoto et al.

2001, van der Worp et al. 2007, Els et al. 2006).

Neben diesen gibt es zahlreiche weitere Unterschiede im Einsatz von Antibiotika, der

Thromboseprophylaxe etc. zwischen den Zentren.

Insbesondere aber ist derzeit die Frage der Effektivität der Umsetzung der

Studienergebnisse der randomisierten Studien in den klinischen Alltag unklar, obwohl

es sich bei der Hemikraniektomie seit 2007 mittlerweile um eine Therapie mit

Evidenzgrad I, Level A handelt. Grund ist sicher auch die Fülle der verschiedenen

Begleittherapien. Wie bei der Umsetzung der Studienergebnisse des Einsatzes von

rtPA zur Thrombolysetherapie bei akutem ischämischem Schlaganfall ist zu

erwarten, dass die Umsetzung bisher unzureichend ist. Dies soll mit der vorliegenden

Studie untersucht werden.

5 ZIELE DER STUDIE

Ziele der Studie sind:

• die Umsetzung der Ergebnisse der randomisierten klinischen Studien zum

malignen Mediainfarkt im klinischen Alltag anhand von definierten

Qualitätsindikatoren zu untersuchen,

• Fragen zu prognostischen Faktoren bei Patienten mit malignem Mediainfarkt

anhand erhobener Basisvariablen und dem klinischen Ergebnis zu

beantworten,

• sowie die Lebensqualität und die Akzeptanz des Überlebens mit bleibender

Behinderung bei Patienten mit malignen Mediainfarkten zu untersuchen, um

künftige Therapieentscheidungen zu erleichtern.

6 STUDIENDESIGN

Prospektive, multi-zentrische, offene, kontrollierte Registerstudie.


15

7 PATIENTEN

7.1 Einschlusskriterien

Patienten können in die Studie eingeschlossen werden, sofern die untenstehenden

Kriterien erfüllt sind:

1. Klinische Zeichen eines unilateralen Infarktes der Arteria cerebri media (MCA).

2. CT oder MRT (Barber et al. 2003, Oppenheim et al. 2000, Hofmeijer et al. 2008,

Thomalla et al. 2003):

a) Nachweis eines unilateralen ischämischen Territorialinfarktes einer

Großhirnhemisphäre im Stromgebiet der MCA, die dieses Stromgebiet

mindestens zu 50% oder mehr umfasst (bei Bildgebung mittels MRT:

Diffusionsstörung und Perfusionsstörung, ohne relevantes Mismatch

zwischen beiden Parametern),

b) die Stammganglien zumindest teilweise mit einbezieht,

c) mit oder ohne eine zusätzliche Beteiligung des Stromgebietes der ACA

und/oder PCA.

3. Vorliegende Einwilligung 1. des Patienten oder 2. des gesetzlichen Vertreters zur

Teilnahme (s. Kapitel 17 ETHISCHE UND RECHTLICHE ASPEKTE).

7.2 Ausschlusskriterien

Ein Ausschluss aus der Studie erfolgt bei gleichzeitiger oder zeitnaher anderer

Hirnschädigung (z.B. durch Trauma) zusätzlich zur Schädigung durch den Infarkt.

8 STUDIENABLAUF UND DOKUMENTATION

8.1 Ablaufplan

Nach der Aufnahme, der klinischen Untersuchung und der initialen Bildgebung, der

Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien (Visite 1) und nach Vorliegen der

Einwilligungserklärung oder Zustimmung (s. Kapitel 17 ETHISCHE UND

RECHTLICHE ASPEKTE) werden die Patientendaten erfasst, bei Entlassung aus der

Klinik dokumentiert und an das zentrale Register gemeldet (Visite 2). Für diese

Datenerhebungen (Visiten 1 und 2) werden außer der Aufklärung keine weiteren

Untersuchungen, Bildgebungen, Blutabnahmen oder sonstigen Analysen außerhalb

der Regel- bzw. Routinebehandlung durchgeführt oder notwendig. 1 Jahr nach


16

Symptombeginn werden die Patienten bzw. deren gesetzliche Vertreter im Rahmen

einer Nachbefragung zunächst schriftlich, ggf. auch telefonisch kontaktiert (Visite 3).

Diese Visite findet in der Verantwortung der teilnehmenden Zentren statt. Die

Auswertung der genannten Daten der Bildgebung erfolgt anhand der

pseudonymisierten Befunde aller während des stationären Aufenthaltes in der

Routinebildgebung erhobenen Aufnahmen durch einen unabhängigen, d.h. nicht an

der Behandlung beteiligten Neuroradiologen (PD Dr. Jochen Fiebach, Centrum für

Schlaganfallforschung Berlin (CSB)).

Abbildung 1: Ablaufschema der Studie

Visite 1: Klinische Untersuchung, Bildgebung, Überprüfung der Ein- und Ausschlußkriterien

Visite 2: Dokumentation der medizinischen Daten bei Entlassung

Visite 3: Nachbefragung nach 1 Jahr

Einwilligungserklärung, ggf. nach gesetzlicher Betreuung

Visite 1: Klinische Untersuchung, Bildgebung, Überprüfung der Ein- und Ausschlußkriterien

Visite 2: Dokumentation der medizinischen Daten bei Entlassung

Visite 3: Nachbefragung nach 1 Jahr

Einwilligungserklärung, ggf. nach gesetzlicher Betreuung


17

8.2 Dokumentation

Tabelle 1: Untersuchungsplan und Dokumentationsschema

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Jah

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14

Tag

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V1 V2 V3 Basisdokumentation Demographie: Alter, Geschlecht Xd Anamnese: Symptombeginn, Zeitpunkt der Aufnahme, Verlegung von anderem Krankenhaus, Verlegungszeitpunkt

Xd

mRS Xa, d X NIHSS bei Aufnahme Xd GCS bei Aufnahme, vor OP Xd LoC bei Aufnahme, vor OP Xd Bildgebung (CT, MRT): Zeitpunkt, Infarktlokalisation Media (>50%)-/Anterior-/Posteriorstromgebiet, Stammganglien einbezogen ja/nein, Raumforderung ja/nein, dominant/nicht-dominant, Einblutung nein/HI1/HI2/PH1/PH2, Infarktausdehnung, z.B. ASPECTS score

Xd

Ein-/Ausschlusskriterien X Einwilligung/Zustimmung X Xb Behandlung I: OP-Beginn, Durchmesser der Kraniektomie (1. Gemessen nach OP mittels Maßband: größter Durchmesser und zweiter Durchmesser senkrecht dazu, 2. Gemessen anhand CT), Duraplastik ja/nein, wenn ja: aufgelegt, punktfixiert, komplett eingenäht

Xd

Behandlung II: Beatmung ja/nein, Beatmungsdauer (Tage), Osmotherapie ja/nein, wenn ja Glycerol, Mannitol, HAES, NaCl hyperosmolar, Hyperventilation ja/nein, Barbiturate ja/nein, Sedierung ja/nein, Muskelrelaxantien ja/nein

Xd

Komplikationen: jeweils operativ behandlungsbedürftig: Hygrom ja/nein, Wundheilungsstörung ja/nein, epidurales Hämatom ja/nein, subdurales Hämatom ja/nein, parenchymatöses Hämatom ja/nein, jede Infektion ja/nein, Pneumonie ja/nein

Xd X

Folgeuntersuchungen Knochendeckelreimplantation: Zeitpunkt; Komplikationen bei Reimplantation;

Xd

extended GOS X Lebensqualität, z.B. EuroQoL 5-D X Retrospektove Zustimmung zur Behandlung ja/nein X a prämorbider Status


18

b Wenn der Patient bei Einschluss nicht einwilligungsfähig war und der gesetzliche Vertreter die Einwilligung gegeben hat und der Patient inzwischen wieder seine Einwilligungsfähigkeit erlangt hat d Routineuntersuchung

9 GEPLANTE DAUER DER STUDIE UND FALLZAHL

7.1 Fallzahl

Die Zahl der in das Register eingeschlossenen Patienten mit malignem Mediainfarkt

wird derzeit auf etwa 100 pro Jahr geschätzt. Auf Grundlage der Patientenzahl der

für den Einschluss in die Studie in Frage kommenden Patienten an den

teilnehmenden Zentren während der letzten 3 Jahre kann nach Initialisierung der

geplanten 20-25 Zentren mit der Rekrutierung von insgesamt etwa 8-9 Patienten pro

Monat gerechnet werden. Diese Schätzung beruht auf der Annahme, dass etwa 20-

25 Zentren in Deutschland teilnehmen werden, die jeweils etwa 4-5 Patienten pro

Jahr einschließen werden. Insgesamt sollen mindestens 300 Patienten in die Studie

eingeschlossen werden. Diese Fallzahl reicht aus, um eine aus den randomisierten

Studien erwartete Erfolgsrate der Hemikraniektomie (mRS ≤4) nach einem Jahr von

76% mit einem 95% Vertrauensbereich von 9,6% zu schätzen.

Demnach wird die Studiendauer insgesamt einschließlich Planung, einer Pilotphase

von 6 Monaten und Auswertung zunächst auf 4 Jahre, beginnend mit dem

Einschluss des ersten Patienten zunächst auf 3,5 Jahre geschätzt.

10 VERÖFFENTLICHUNG DER ERGEBNISSE

Nach Abschluss der statistischen Auswertung wird ein Abschlussbericht durch das

CSB erstellt, der von den Mitgliedern der Studienleitung und dem verantwortlichen

Biometriker unterschrieben wird. Die Veröffentlichung der Studienergebnisse erfolgt

unabhängig von den Ergebnissen. Als Autoren werden die Mitglieder des Steering

Committees und die teilnehmenden Zentren (als DESTINY-R Study Group)

einbezogen. Die Autorenschaft und Reihenfolge der Autorenschaft sowie ggf.

Publikationen von Teilergebnissen und Teilaspekten der Endauswertung werden

durch das Steering Committee geregelt.


19

11 TEILNEHMENDE ZENTREN

Geplant ist die Teilnahme folgender Zentren (* Zentren, die sich zur Teilnahme an

der Pilotphase bereit erklärt haben):

Universitätsklinik Berlin*

Ev. Krankenhaus Bielefeld*

Universitätsklinik Dresden

Universitätsklinik Erlangen*

Universitätsklinik Essen

Universitätsklinik Frankfurt

Universitätsklinik Freiburg

Universitätsklinik Giessen

Universitätsklinik Göttingen

Universitätsklinik Halle*

Universitätsklinik Hamburg

Medizinische Hochschule Hannover

Universitätsklinik Heidelberg*

Klinikum Karlsruhe

Universitätsklinik Kiel

Universitätsklinik Köln

Universitätsklinik Leipzig

Universitätsklinik Mainz

Universitätsklinik Mannheim

Klinikum Minden

Universitätsklinik München (LMU)

Universitätsklinik München (TU)

Universitätsklinik Münster

Universitätsklinik Würzburg

12 ENDPUNKTE DER STUDIE/QUALITÄTSINDIKATOREN 12.1 Primärer Endpunkt

Schlechtes Ergebnis

mRS Score (mRS 5+6) erfasst 1 Jahr ± 14 Tage nach Symptombeginn


20

12.2 Sekundäre Endpunkte/Qualitätsindikatoren

Mediane Überlebenszeit

Zeit vom Symptombeginn bis zum Tod jeglicher Ursache, anhand des

Kaplan-Meier-Schätzers

Grad der Behinderung

eGOS Score 1 Jahr ± 14 Tage nach Symptombeginn

mRS Score erfasst 1 Jahr ± 14 Tage nach Symptombeginn

Gesamtmortalität

Tod jeglicher Ursache innerhalb der Nachuntersuchungszeit

Qualitätsindikatoren der Behandlung

s. Tabelle 1 (Seite 17) unter Behandlung I, Behandlung II: Zeit bis zum

OP-Beginn, Durchmesser der Kraniektomie (1. Gemessen nach OP

mittels Maßband: größter Durchmesser und zweiter Durchmesser

senkrecht dazu, 2. Gemessen anhand CT), Duraplastik, Beatmung und

Beatmungsdauer, Osmotherapie, Hyperventilation, Barbiturate, Sedierung,

Muskelrelaxantien

und Komplikationen: jeweils operativ behandlungsbedürftig: Hygrom,

Wundheilungsstörung, epidurales Hämatom, subdurales Hämatom,

parenchymatöses Hämatom, jede Infektion, Pneumonie

Rate der operationsbedingten Komplikationen (der in itialen OP)

erfasst bei Entlassung

Zeit bis zur Re-OP zur Knochendeckelreimplantation

erfasst 1 Jahr ± 14 Tage nach Symptombeginn

Lebensqualität

erfasst 1 Jahr ± 14 Tage nach Symptombeginn


21

Häufigkeit der retrospektiven Zustimmung zur Behand lung

erfasst 1 Jahr ± 14 Tage

13 STATISTIK

Alle Endpunkte werden zunächst deskriptiv ausgewertet und die Kennzahlen der

Verteilungen werden tabellarisch dargestellt. Abhängig vom Skalenniveau der

Variablen werden folgende Kennzahlen angegeben: arithmetisches Mittel,

Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum, erstes und drittes Quartil

bzw. absolute und relative Häufigkeiten. Zusätzlich werden die deskriptiven p-Werte

für Gruppenvergleiche und die zugehörigen 95%-Konfidenzintervalle angegeben.

Die Vergleichbarkeit verschiedener Behandlungsgruppen wird durch

Gegenüberstellung der demographischen Daten und der Basiswerte dargestellt.

Für den primären Endpunkt wurde im Rahmen eines Prädiktionsmodells unter

Annahme 1. des Einschlusses von 300 Patienten und 2. einer Erfolgsrate (mRS ≤4)

nach einem Jahr von 76% wie in den randomisierten Studien das 95%-ige

Konfidenzintervall nach Wilson für die Patientenzahl berechnet. Dieses liegt bei +/-

9,6%. Benutzt man die Methode nach Wald, so ist die Weite des Konfidenzintervalls

fast identisch (+/- 9,7%).

14 ABBRUCHKRITERIEN

14.1 Individuelle Abbruchkriterien

Ein Rücktritt von der Studie kann durch den Studienteilnehmer bzw. dessen

gesetzlichen Vertreter jederzeit und ohne Angabe von Gründen erfolgen. In diesem

Falle wird der Studienteilnehmer gefragt, ob die bisher erhobenen Daten in die

Auswertung einbezogen werden dürfen oder nicht.

14.2 Abbruchkriterien für die Gesamtstudie

Die Dauer der Studie ist zunächst auf 4 Jahre angelegt (s. Kapitel 9 GEPLANTE

DAUER DER STUDIE). Das Steering Committee kann die Studie vorzeitig

abbrechen, falls keine ausreichenden Rekrutierungszahlen vorliegen oder falls dies


22

aus anderen Gründen von der Mehrzahl der Mitglieder des Steering Committees

empfohlen wird.

15 DOKUMENTATION UND DATENMANAGEMENT

15.1 Dokumentation

Alle im Rahmen der Studie erhobenen Daten werden auf standardisierten

Erhebungsbögen (Case Report Forms = CRFs, in Papierform) dokumentiert, wobei

jeweils ein Durchschlag im Studienzentrum verbleibt. Die CRFs müssen die

vollständige Dokumentation sämtlicher gemäß Studienprotokoll zu erhebender

Patientendaten gewährleisten. Sie werden also nach den Vorgaben dieses

Studienprotokolls vom Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) in

Zusammenarbeit mit dem Steering Committee entwickelt. Der Prüfarzt ist dafür

verantwortlich, dass alle Teile der CRFs korrekt ausgefüllt werden. Den CRFs wird

eine Ausfüllanleitung beigefügt. Diese enthält unter anderem Anweisungen für die

Dokumentation fehlender Daten (Missing Data).

Das Ausfüllen der CRFs erfolgt gemäß ICH-GCP.

15.2 Datenmanagement

Datenbankentwicklung, Datenerfassung, Datenhaltung sowie die Datenvalidierung

obliegen dem CSB. Alle Datenmanagement-Prozesse werden entsprechend den

Standard Operation Procedures (SOP) des CSB durchgeführt. Die Datenvalidierung

umfasst Kontrollen auf Vollständigkeit, Konsistenz und Plausibilität der im CRF

dokumentierten Daten. Hierzu wird ein Rückfragesystem zwischen

Datenmanagement und Studienarzt des jeweiligen Zentrums etabliert. Im so

genannten Query-Prozess werden zur Klärung unvollständiger, nicht plausibler

und/oder inkonsistenter Daten möglichst zeitnah Rückfragen (Queries) vom

Datenmanagement an das Prüfzentrum gestellt. Diese werden vom Studienarzt des

jeweiligen Zentrums, bzw. einer von ihm bevollmächtigten Person, evtl. mit

Unterstützung des Monitors, beantwortet und anschließend dem Datenmanagement

zur Eingabe in die Datenbank übermittelt. Sind die für das Hauptzielkriterium eines

Patienten relevanten Queries gelöst, so werden die Daten bzgl. des


23

Hauptzielkriteriums an den Biometriker weitergegeben, damit eine Auswertung

möglich ist. Nach Lösung aller Queries für alle eingeschlossenen Patienten (soweit

möglich) wird die Datenbank am Ende der Studie geschlossen und zur Auswertung

übergeben.

16 STUDIENMONITORING

Die Studie wird durch Mitarbeiter des Trial Teams des CSB adaptiert an die Standard

Operation Procedures (SOPs) überwacht. Diese SOPs berücksichtigen die

Richtlinien der ICH-GCP Guidelines (E6) und Anforderungen aus der Deklaration von

Helsinki, jeweils in der aktuellen Fassung. Vor dem Einschluss des ersten

Studienteilnehmers werden von dem Studienleiter die Studienzentren initiiert. Dabei

werden die Verfügbarkeit aller essentiellen Dokumente sowie die Voraussetzungen

zur ordnungsgemäßen Studiendurchführung überprüft. Das reguläre Monitoring

überwacht insbesondere:

• dass die Rechte und Schutz der Teilnehmer gewährt werden,

• dass die Studiendokumente ordentlich, vollständig und in Übereinstimmung mit

den Quelldaten vorliegen, und

• dass der Ablauf und die Durchführung der Untersuchung gemäß dem

Studienprotokoll und Amendments, den anwendbaren GCP-Richtlinien und den

Vorgaben der zuständigen Ethikkommission erfolgen.

Das regelmäßige Monitoring wird durch persönliche Besuche eines qualifizierten

Mitarbeiters des Trial Teams des CSB durchgeführt. Dabei werden die Eintragungen

in den CRF anhand der Quelldokumente (Patientenakte, Operationsbericht etc.)

überprüft. Der Studienarzt des jeweiligen Zentrums muss dem Monitor freien Zugang

zu allen erforderlichen Dokumenten gewährleisten und die Arbeiten jederzeit

unterstützen. Ein 100%-iger Quelldatenabgleich (SDV) erfolgt bei einzelnen

Patienten. Es ist geplant, in jedem Zentrum mindestens 5% aller dokumentierter

Patienten zufällig auszuwählen und zu monitoren. Weitere Details und Umfang des

regulären Monitorings (z.B. Besuchsfrequenz und Ausmaß des

Quelldatenvergleichs) richten sich nach Datenqualität, Rekrutierungsleistung der

Zentren und Nutzen-/Risikoabwägung sowie den zur Verfügung stehenden Mitteln.


24

Die Erkenntnisse während des Monitoring werden in einem schriftlichen Bericht

zusammengefasst und zur Nachverfolgung an die Studienleitung berichtet.

Zusätzlich wird der Monitor durch regelmäßigen Kontakt zu den Studienzentren

(mittels Telefon, Fax, Brief oder Email) den aktuellen Stand und Fortschritt der Studie

am jeweiligen Zentrum überprüfen.

17 ETHISCHE UND RECHTLICHE ASPEKTE

17.1 Ethikkommission

Der Prüfplan wird vor Studienbeginn der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät

Berlin zur Begutachtung vorgelegt, deren zustimmendes Votum ohne Einschränkung

vor Beginn der Studie vorliegen muss. Dasselbe gilt gemäß § 15 der Berufsordnung

für Ärztinnen und Ärzte der jeweiligen Landesärztekammern in den jeweils aktuellen

Fassungen für die zuständigen Ethikkommissionen aller teilnehmenden Zentren.

Änderungen des Protokolls (Amendments) werden den Ethikkommissionen

unverzüglich mitgeteilt und es wird nicht mit der Studie (dem Einschluss von

Patienten / Patienten) begonnen, bevor nicht die uneingeschränkte Zustimmung zum

Studienprotokoll oder den Änderungen vorliegt.

Änderungen des Protokolls werden nur in begründeten Ausnahmefällen

vorgenommen. Jede Änderung des Protokolls nach Beginn der Studie muss in einem

schriftlichen Amendment dokumentiert werden. Das Amendment muss vom Leiter

der klinischen Prüfung gegengezeichnet werden und der zuständigen

Ethikkommission zur Begutachtung vorgelegt werden.

17.2 Datenschutz/Einblick in die Originalunterlagen

Die Untersuchung wird in Übereinstimmung mit der Berufsordnung für Ärztinnen und

Ärzte der jeweiligen Landesärztekammern in den jeweils aktuellen Fassungen und

der Deklaration von Helsinki in der jeweils aktuellen Fassung sowie dem

Bundesdatenschutzgesetz (BDSG) durchgeführt: Die Namen der Patienten und alle

anderen vertraulichen Informationen unterliegen der ärztlichen Schweigepflicht und

den Bestimmungen des BDSG. Die Aufzeichnung der im Rahmen dieser Studie

erhobenen Daten erfolgen zunächst in Originalunterlagen bzw. die Krankenakte. Die


25

für die Studie wichtigen Daten werden zusätzlich pseudonymisiert in einen

gesonderten Dokumentationsbogen (CRF) eingetragen.

Um eine vollständige und korrekte Übertragung der für die wissenschaftliche

Bewertung wichtigen Daten zu gewährleisten, dürfen die Monitore des CSB sowie in-

und ausländische Überwachungsbehörden Einblick in die personenbezogenen

Krankenakten nehmen. Die mit der Datenüberprüfung beauftragten Personen sind

zur strengen Vertraulichkeit und zur Beachtung des Datenschutzes verpflichtet.

Es erfolgt eine Weitergabe von Patientendaten nur in pseudonymisierter Form. Dritte

erhalten keinen Einblick in Originalkrankenunterlagen.

17.3 Patienteninformation / Information des gesetzlichen Vertreters /

Einverständniserklärung

1. Aufklärung und Einwilligung bei aufklärungsfähigen Patienten:

Die Teilnahme der Patienten an der Studie ist freiwillig. Aufklärungsfähige Patienten

werden vor Studienbeginn bald möglichst schriftlich und mündlich über Wesen und

Tragweite der geplanten Datendokumentation, der Nachuntersuchung sowie der

Weitergabe von Daten in pseudonymisierter Form an das CSB aufgeklärt. Ihre

Zustimmung wird durch eigenhändige Unterschrift auf der Einwilligungserklärung

oder, bei mündlicher Zustimmung, durch Zeugen dokumentiert. Bei initial nicht

aufklärungsfähigen Patienten erfolgt die Aufklärung unmittelbar nach Wiedererlangen

der Einwilligungsfähigkeit. Diese Patienten werden nachträglich um die Zustimmung

zur weiteren Teilnahme und Auswertung ihrer Studiendaten gebeten.

2. Einwilligung des gesetzlich bestimmten Vertreters:

Bei bewusstlosen oder bewusstseinsgestörten Patienten mit eingeschränkter oder

fehlender Aufklärungs- und somit Einwilligungsfähigkeit wird der gesetzliche Vertreter

in derselben Weise wie sonst der Patient über die Studienbelange aufgeklärt. Die

Aufklärung erfolgt ebenfalls mündlich und schriftlich. Hierbei kommt eine eigens für

den Vertreter entworfene Information und Einwilligungserklärung zum Einsatz (siehe

Anhang), aus der das Vertretungsverhältnis deutlich wird. Die Einwilligung muss vor

jeglicher studienspezifischer Maßnahme vom Vertreter eigenhändig unterschrieben

und datiert oder, bei mündlicher Zustimmung, durch Zeugen dokumentiert werden.


26

Sobald der Patient seine Einwilligungsfähigkeit wiedererlangt hat, wird dieser, wie

unter Punkt 1 beschrieben, aufgeklärt. Die Einwilligungserklärung muss nachträglich

eigenhändig unterschrieben und datiert oder, bei mündlicher Zustimmung, durch

Zeugen dokumentiert werden.

Im Falle der Ablehnung an der Teilnahme der Studie durch den Patienten oder

dessen gesetzlichen Vertreter erfolgt der sofortige Ausschluss. Auch ein Rücktritt von

der Studie ist jederzeit möglich: Die Zustimmung kann jederzeit, ohne Angabe von

Gründen und ohne Nachteile für die weitere medizinische Versorgung, zurückgezogen

werden. Bei Rücktritt von der Studie wird bereits gewonnenes (Daten-) Material

vernichtet oder beim Patient oder bei dessen gesetzlichen Vertreter angefragt, ob er

mit der Auswertung des Materials einverstanden ist (nur bei Pseudonymisierung

möglich). Es entstehen aus einer Nichtteilnahme keinerlei Nachteile für den

Patienten. Im Falle der Ablehnung der Auswertung bereits gewonnenen (Daten-)

Materials wird das gesamte Datenmaterial unverzüglich vernichtet.

18 FINANZIERUNG DER STUDIE

Eine Finanzierung der Studie erfolgt durch Mittel des CSB im Rahmen der

Förderung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung.

19 STUDIENORGANISATION UND STUDIENKOMMITTEES

19.1 Steering Committee

Das Steering Committee besteht aus dem Studienkoordinator (Prof. Dr. Jüttler,

Studienkoordinator), einem in der Planung und Durchführung multizentrischer

Registerstudien auf dem Gebiet des Schlaganfalles, insbesondere mit zentraler

Nachbefragung, erfahrenen klinischem Epidemiologen (Prof. Dr. Heuschmann), den

neurochirurgischen Projektleitern (Prof. Dr. Goldbrunner, Prof. Dr. Strauss und Prof.

Dr. Vajkoczy) und den neurologischen Projektleitern (Prof. Dr. Endres, Prof. Dr.

Schäbitz, Prof. Dr. Schwab und Prof. Dr. Steiner). Aufgaben: Planung der Studie

einschließlich deren Finanzierung, Erstellen des Studienprotokolls, Zustimmung und

Genehmigung des Studienprotokolls sowie späterer Änderungen, Zusätze und


27

Ergänzungen zum Protokoll und Studienablauf. Überprüfung einer möglichen

Teilnahme und Rekrutierung der teilnehmenden Zentren und Betreuung der

Studienzentren, Erstellen eines Antrages an die Ethikkommission der Medizinischen

Fakultät Berlin zur Vorlage bei den zuständigen Ethikkommissionen der anderen

Studienzentren, Erstellen der Patienten- bzw. Angehörigeninformationen und -

aufklärungen, Bereitstellung der Unterlagen zur Patienten- bzw.

Angehörigeninformation und -aufklärung, zur Patientendokumentation (CRF) und

Bereitstellung eines telefonischen Studienservices. Nach Rücksprache mit den

Hauptuntersuchern der Studie Entscheidung über Abbruch oder Fortsetzung der

Studie auf der Basis der erhobenen Daten. Überarbeitung des Protokolls für an die

Studie angeschlossene weitere Studien sowie nachfolgende Studien. Zustimmung zu

Berichten und Veröffentlichungen der Studie.


28

20 UNTERSCHRIFTENSEITE

Dieses Studienprotokoll wurde kritisch geprüft und auf der Basis der moralischen,

ethischen und wissenschaftlichen Prinzipien gemäß der Deklaration von Helsinki und

der ICH-GCP erstellt.

Datum: Unterschrift: ________________________________

Name: Prof. Dr. med. Eric Jüttler

Funktion: Projektleiter und Studienkoordinator Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB)

Charité – Universitätsmedizin Berlin


Name: Prof. Dr. med. Peter Heuschmann

Funktion: stellv. Projektleiter Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB)



Name: Prof. Dr. med. Matthias Endres

Funktion: Hauptverantwortlicher Studienleiter des

Studienzentrums der Charité –

Universitätsmedizin Berlin Neurologische Klinik und Poliklinik der Charité –

Universitätsmedizin Berlin


Name: Prof. Dr. med. Peter Vajkoczy

Funktion: stellv. Hauptverantwortlicher Studienleiter

des Studienzentrums der Charité –

Universitätsmedizin Berlin Neurochirurgische Klinik der Charité – Universitätsmedizin Berlin


Name: Dr. Uwe Malzahn

Funktion: Verantwortlicher Biometriker Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB)



Name: PD Dr. Jochen Fiebach

Funktion: Verantwortlicher Neuroradiologe Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Charité – Universitätsmedizin Berlin


29

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