Excreción renal

DefinicionAnatomía fisiológica del riñónMecanismos de excreciónFactores fisiopatológicos

Excreción renal

• Conjunto de procesos por medio de los cuales un fármaco o sus metabolitos se expulsan al exterior del organismo– Se realizan por diferentes vías: renal, biliar o glandular

– La excreción renal se utiliza en • tratamiento de patologías renales• Implicaciones toxicológicas por acumulación renal• Parámetros farmacocinéticos que se relacionan con la respuesta del fármaco

Riñón

• Agregado de aprox. Un millón de nefronas

• Cada nefrona esta constituída por:– Glomerulo de malpigi (capilares incluidos en la cápsula de Bowman

– Túbulo proximal

– Asa de Henle

– Túbulo distal

– Túbulo colector

Mecanismos de excreción

• Filtración glomerular– El flujo sanguíneo de ambos riñones en adulto es de 1.2 L/min

– La alta presión a nivel del glomerulo facilita un proceso de filtración de la sangre continuamentegenerando ultrafiltrado que sale del glomerulo hacia la cápsula de Bowman (alta permeabilidad de los capilares)

– Pasa el fármaco libre– Moléculas de alto peso molecular no lo presentan.– Aprox. El 10% de la sangre irriga los riñones: flujo de filtración glomerular: 120-130 mL/min

Filtración glomerular

• Velocidad de filtración glomerular:– Vfg = Fg * Cf Fg, filtración

glomerular y » Cf, Conc. Libre de

fármaco en plasma.

– Ó Vfg = Fg * C * f C, conc plasmática total

» F, fracción libre de fármaco

Reabsorción tubular

• 180 L del filtrado atraviesan el glomerulo

• Sólo 1 a 2 L salen en orina, el resto se recupera por reabsorción tubular

• Mediante este proceso el organismo recupera alrededor del 99% de agua que ha sido filtrada hacia los tubulos.

• La difusión pasiva es el mecanismo mas fecuente : sustancias apolares o lipofílicas. Los iones son excretados en la orina

Evolución del flujo axial de agua (A) y del % del filtrado glomerular que es reabsorbido (B) a lo largo de la luz tubular

• Los fármacos cuya reabsorción es dependiente del pH de la orina (ácidos y bases débiles) se pueden estimar sus formas moleculares en base a la ec. De Henderson-Hasselbach:– Ácidos débiles : A- /AH = 10pH-pka

– Bases débiles: BOH/B+ = 10pH-pka

– En la práctica el pH de la orina presenta mayores variaciones que el pH de la sangre. pH urinario = 6.3

Influencia del pH de la orina y el pKa de los fármacos en su capacidad de reabsorción tubular

Fármacos que son dependientes del pH en su excreción renal

Aclaramiento aumentado en orina ácida

Aclaramiento aumentado en orina básica

Anfetamina

Cloroquina

Codeína

Imipramina

Nicotina

Quinina

Aminoácidos

Acido nalidíxico

Barbitúricos

Nitrofurantoína

Sulfonamidas

Fármacos que modifican el pH de la orina

Causa de acidosis Causa de alcalosis

Ácido ascórbico

Aspirina

Clorhidrato de lisina

Cloruro de amonio

Dimercaprol

Salicilatos

Antiácidos

Bicarbonato sódico

Diuréticos mercuriales

Tiazidas

Influencia del pH en la excreción urinaria acumulada de metoxifenomina con dosis oral de 60.3 mg

Excreción tubular

• Ciertas sustancias y algunos fármacos se transportan directamente de la sangre hacia la luz tubular, a través de las paredes de los tubulos (mecanismos activos, en contra de gradiente y con consumo de energía)

• La P-glicoproteína se localiza en la membrana apical del tubulo proximal, mediador principal en este proceso. Investigado con estudios de cilcosporina A (inhibidor potente de P-gp.

Fármacos con excreción tubular activaANIONES

Acetazolamida

Acido fólico

Ampicilina

Bumetadina

Cefazolina

Cefotaxima

Cefalotina

Cefapirina

Ciprofloxacino

Furosemida

Indometasina

Metotrexato

Nitrofurantoína

Penicilina G

Fenilbutazona

Probenecid

Sulfametoxasol

Sulfisoxasol

CATIONES

Amilorida

Cimetidina

Digoxina

N-acetil procainamida

Quinidina

Quinina

Ranitidina

Trimetoprim

Vancomicina

Efecto de ciclosporina en la excreción tubular de digoxina en riñón de rata aislado y perfundido.Okamura. J. Pharmacol. Exp. Ther. 266(3) 1614. 1993

Excreción tubular

• Se mide por el parámetro de aclaramiento:– Aclaramiento neto Clet = Clr –Fg * Fl

• Clr, aclaramiento renal del fármaco. Fg, flujo de filtración glomerular y Fl fracción libre de fármaco en plasma.

Este proceso presenta:

ESPECIFICIDAD DE ESTRUCTURA

ESPECIFICIDAD DE LOCALIZACION

CAPACIDAD DE SATURACION Y ANTAGONISMO COMPETITIVO (FARMACOS CON AFINIDAD POR MISMOS PORTADORES)

Influencia de la cimetidina en los niveles plasmaticos de famotidina en rata (perfusión iv 50.2 mg/h, 2.5 h). Lin. Biopharm. Drug Disp 16,52,1988

ANTAGONISMO COMPETITIVO

Aclaramiento renal

• Parámetro farmacocinético• Un fármaco que se excreta solo por filtración glomerular tendrá un Clr = 120-130 mL/min

• Un fármaco que se excreta por filtración glomerular y es parcialmente reabsorbido tendra un valor menor de 120 mL/min. Si la reabsorción es total, su Clr será nulo

• Los fármacos que se excretan por excreción tubular su Clr sera mayor a 120 mL/min y se aproximará al flujo sanguíneo

Aclaramiento renal de diversos fármacos

Fármaco Aclaramiento renal, (mL/min)

Penicilina G

Lidocaína

Amicacina

Furosemida

Eritromicina

Propanolol

500

192

100

95

20

5

Factores que modifican la excreción renal

• Fisiopatológicos

• Edad– Niño recién nacido, función renal inmadura

– Ancianos, perdida progresiva de su funcionalidad renal (disminución del tamaño entre 10-20% entre los 40 y 80 años

Sexo

Clr, en mujeres 10% menor al de los hombre

Modificación de los mecanismos de filtración glomerular y excreción tubular en función de la edad Milsap R. Applied Pharmacokinetics 3a ed. Vancouver, 10-1. 1992

Variación de la conc. Mínima en plasma de gentamicina en función de la edad gestacional M. et al. Ther. Drug Monit 14, 177, 1992

Factores que modifican la excreción renal

• Dieta– Ricas en proteínas incrementan el flujo sanguíneo renal y la

filtración glomerular (aumentan el tamaño y peso del riñón)

Estados patológicosInsuficiencia renal (IR):Normal: Clcr > 80 mL/minLigeramente reducida Clcr entre 50 y 80 mL/minIR intermedia: Cl cr entre 30-50 mL/minIR moderada Clcr 10-30 mL/minIR severa o terminal Clcr < 10 mL/min

Fallo cardiaco (hipoperfusión renal)Obesidad (incrementa filtración gl)Fibrosis quística (Clcr aumenta)

Relación entre la constante de eliminación de gentamicina y el Clcr

Con estos estudios se preparan ecuaciones de correlacion entre Cl total y kel o Clcr

Excreción no renal

• Biliar, recirculación enterohepática

• Salival

• Mamaria, importancia en recién nacidos por peligros de toxicidad

Hígado y su irrigación

Influencia del peso molecular en la excreción biliar de varias cefalosporinas en rata. Gibaldi. Biopharm and Clin. Pharmacok. 4a ed. Philadelphia

Esquema del proceso del ciclo enterohepático. Generalmente los conjugados glucuronidos se transforman y se pueden excretar por la bilis

Cinética plasmática de una sustancia con y sin recirculación enterohepática

Conc. Séricas de ac. Valproico en ratas, control (círculos), y con conducto biliar canulado (triángulos). Pollack J. Pharmacok. And Biopharm 19: 189-225. 1991.