Defekte und Überschuß beim Laurence-Moon-Bardet-Biedl-Syndrom

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    10-Jul-2016

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<ul><li><p>Zeitsehrift fiir Kinderheilkunde 94, 168--185 (1965) </p><p>Aus der Universitgts-Kinderklinik Erlangen-Niirnberg (Direktor: Prof. Dr. A. WINDORFER) urtd der Neurologisehen Universiti~tsklinik Wiirzburg (Direktor: </p><p>Prof. Dr. G. SCI~ALTE~A~rD) </p><p>Defekte und [~berschuB beim Laurence-Moon-Bardet-Biedl- Syndrom * </p><p>Von </p><p>G. JACOBI </p><p>Mit 6 Textabbildungen </p><p>(Eingegangen am 21. Juni 1965) </p><p>1866 beschrieben die englischen Ophthalmologen LAUI~ENCE U. MOO~ =27 das gleichzeitige Vorkommen yon Sehwaehsinn, Hypogeni- talismus, Minderwuchs und Atrophie des Pigmentepithels der Netzhaut. Sie vergliehen ihre Patienten mit Kretinen. BAI~DET 1 ftigte 1920 Poly- daktylie als weiteres wiehtiges Krankheitszeiehen hinzu. Er sah die Symptomen-Kombination als intrauterin beginnende Hypophysen- stSrung an. BIEDL s fal3te in einem Vortrag auf dem Deutschen Inter- nisten-Kongre6 1922 das Syndrom als heredodegenerative Zwischen- hirnerkrankung auf, deren Wesen in multiplen MiBbildungen bestehe. Das Laurenee-Moon-Bardet-Biedl-Syndrom** wurde bisher bei Weigen aller Erdteile, welter aueh bei Eskimos ~' und bei Negern 36 besehrieben. </p><p>W~hrend einige Autoren die Hypophyse als den Sitz der StSrung ansahenSt 52, setzte sieh immer mehr die Meinung dutch, das Zwisehen- hirn-Hypophysen-System Ms Einheit mtisse in seinen Funktionen ver- /~ndert sein. Vor allem pathologiseh-anatomisehe Beobaehtungen spre- ehen daffir, dag bei Gesehwfilsten am Boden des II I . Ventrikets oder bei hydroeephaler Erweiternng desselben neben der hypothalamisehen Lg- sion die Verbindungen zur Hypophyse hin gestSrt sein mtissen, wenn das Krankheitsbild der Dystrophia adiposogenitalis resultiert26, 4s. Bei Druek- steigerung innerhalb der IIypophyse oder suprasell/~r f/~llt znngchst die Gonadotropinproduktion aus, dann wird vermindert thyreotropes Hor- mon gebildet und zuletzt erst weniger ACTH sezerniert ~5. Obwohl beim LMBB-Syndrom als einer erbliehen Erkrankung keine intrakranielle Drueksteigerung vorliegt, dtirfte diese IZeihenfolge der Vulnerabilitgt der Einzelfunktionen des tIypophysenvorderlappens ebenfalls eine Rolle spielen. </p><p>* I-Ierrn Professor Dr. G. SCHALTENBRAND zum 65. Geburtstag gewidmet. ** Abgekiirzt: LMBB-Syndrom. </p></li><li><p>L~urence-Moon-Bardet-Biedl-Syndrom 169 </p><p>Heute nehmen die meisten Autoren6,%16,as, 5s ghnlieh wie BIEDL an, dab eine intrauterin einsetzende Zwisehenhirnsehgdigung Ursaehe des Syndroms sei; dabei sei ,,das Organisatorfeld im Zwisehenhirnbereieh mit polyvMenten Gestaltungskrgften" (ULLRICH 58) gestSrt. Nach PANSE as k6nnen sich ZwisehenhirnstSrungen substituieren; so sei die Vielfalt der beim LMBB-Syndrom gefundenen begleifenden Mill bildungen zu erklgren. In der embryonMen Entwieklung sei hierbei das Zwisehenhirn als Organisator 2. und 3. Ordnung und a]s Organ beteiligt. Bei einer groBen Anzahl otoeephaler Migbildungen wurden begleitende Organmigbildungen in etwa 70% gefunden 21. Solehe Mii3bildungs- kombinationen sind zu erklgren 21 wie folgt : </p><p>a) die Schgdigung wirkt fiber einen Igngeren Zeitranm ein, </p><p>b) ein Determinationsfeld ist betroffen, das sieh spgter in versehiedene Organe differenziert oder </p><p>e) in versehiedenen Gebieten fgllt ein gemeinsamer Stoffweehsel- vorgang aus; dies wfirde der mSgliehen Sehgdigung nur eines Gens ent- spreehen. </p><p>Ganz vereinzelte Beobaehtungen 1~ (eigener Fall V) spreehen daffir, dab beim LMBB-Syndrom auBer dem eigentliehen Gebiet des Dienee- phalon aueh einmal andere Teile des Hirnstammes in den Krankheits- prozeB einbezogen sein kSnaen; diese M6gliehkeit gibt den Hinweis, dag die Sehgdigung beim LMBB-Syndrom fiber einen lgngeren Zeitraum einwirkt. Als teratogenetisehe Determinationsperiode wird das Ende des 1. und der Beginn des 2. Embryonalmonats angenommen</p></li><li><p>170 G. JAeoBI: </p><p>Nimmt man das Leitsymptom Retinitis pigmentosa zusammen mit neurologiseher Erkrankung, so kommt in differentialdiagnostiseher Hinsieht vor allem die juvenile Form der famili/~ren amaurotischen Idiotic (Typ Vogt-Spielmeyer) in Frage neben dem LMBB-Syndrom. In einer grogen Reihe yon 105 Patienten mit famili/trer amaurotiseher Idiotic fund SJ6GI~EN 5~ jedoeh nur einmal Polydaktylie, fast nie eine Adipositas, im Gegenteil, die Kranken kamen meist in einen Zustand der Kaehexie im Laufe eines sehnell fortschreitenden geistigen und k6rper- lichen Abbaus. Fast immer wurdea neben extrapyramidalen St6rungen Kr/~mpfe und in den sps Stadien der Krankheit Lghmungen ge- sehen. Kr/~mpfe und L~hmungen finder man beim LMBB-Syndrom dagegen in der Rcgel kaum 45. </p><p>Weiter sollte in differentialdiagnostiseher HinsJcht an eine familis StSrung des Lipoidstoffweehsels gedaeht werden, das Refsum-Syndrom: klinisehes Leitsymptom dieser Erkrankung sind neben einer taloetoreti- nalen Degeneration ein polyneuritisehes Syndrom mit erheblieher Eiweig- vermehrung im Liquor, daneben Ataxie und Nystagmus, ein patho- logiseher EKG-Befund, bisweilen auch iehthyosiforme HautverS.nde- rungen, Miose und verz6gerte Liehtreaktionea der Pupillen, Hohlfug- bildungen oder symmetrisehe Dysplasien im Knie-, Sehulter- und Elle- bogenbereieh2~ 42. Welter sollte aueh an eine Lues eonnata gedaeht werden, bier fiihren abet mSglieherweise die Hutehinsonsehe Trias, ein Argyll-Robertsonsehes Ph/~nomen, Areflexie, Anfglle oder meningitisehe Symptome neben dem loositiven Ausfall der spezifisehen Reaktionen zur Diagnose. </p><p>BECK~ 3 erbliekt in extrapyramidalen St6rungen ein weiteres Haupt- symptom beim LMBB-Syndrom. Sie werden in der Tat hs beobaeh- tet: Die Patientcn gehen leieht vorn/ibergebeugt, kleinschrittig, die Armmitbewegungen fehlen bisweiIen~,22, as. Es kSnnen ehoreiforme Mit- bewegungen der H/~nde und im Gesieht auffallen22,2a, 43. Gelegentlieh werden Muskelhypotonie~2,22, 4a oder t~igora2, 3s beobaehtet. Die Spraehe kann unartikuliert, lallend oder sogar skandierend wirken a,as. Extra- pyramidale StSrungen sind aber nieht in jedem Falle naehweisbar, so dug es sicher nieht bereehtigt ist, sic als Hauptsymptom bei dem Krankheitsbild zu betraehten. </p><p>Die Beteiligung der Netzhaut am Krankheitsproze$ imponiert zu- n/~ehst bei Kleinkindern als Naehtblindheit 3~, im Sehulalter kommen dann fortschreitende SehstSrungen und VerKnderungen am Augen- hintergrund' hinzu. Vom Augenarzt werden letztere meist als atypisehe Retinitis pigmentosa 59, seltener als typisehe Retinitis pigmentosa oder als alleinige juvenile Maeuladegeneration15, 57 bezeiehuet. Beim Fehlen eines pathologisehen olohthalmoskopisehen Befundes kann ein so- genanntes ,,stummes Elektroretinogramm" ein ErlSsehen der bioclek- </p></li><li><p>Laurenee-Moon-Bardet-Biedl-Syndrom 171 </p><p>trisehen Retinaaktivit/~t anzeigen ~5. So kann diese Untersuchung beim Fehlen von sichtbaren Fundusvergnderungen ein wertvolles dia- gnostisehes Hilfsmittel werden. </p><p>Hypogenitalismus ist neben einer Polydaktylie das Hauptsymptom, das statistisch am wenigsten hgufig zu finden ist 4a. Neben einer Kleinheit der gul~erlich tastbaren Genitalien kSnnen beim mgnnlichcn Paticnten das ein- oder beidseitige Ausbleiben des Deseensus oder bei einem geistig Normalen Libido- und Potenzverlust 7 ein klinischer Hinweis ftir Hypo- genitalismus sein. Bei Frauen weisen verspgtete Menarche, Oligo- oder Amenorrhoe und Kinderlosigkeit darauf hinS,~, 52. Manche dicser kli- nischen Kriterien sind leicht anzuzweifeln: bei AdipSsen sind hin- sichtlich der Gr6ge der Genitalien breite 8chwankungen im Normbereich zu verzeichnen. Welter tiberwiegt aueh sonst bei torpiden Schwachsinns- formen anderer Ursache Kinderlosigkeit. - - Genaue hormonelle Studien und Ergebnisse yon ttodenbiopsicn liegen nut vereinzelt vor: Man kann nun folgende beide Gruppen unterscheiden 44 : </p><p>1. Die Gonadotropinausscheidung ist stark vermindert oder fehlt ganz; ver- mutlich dieneephM-hypophysgre Form des Hypogenitalismus. Bisher wurden acht F~tlle genau analysiert (29,a1,~). </p><p>2. Ein primgrer testikulgrer Defekt wird vermutet bei normaler 17-Ketosteroid- ausscheidung und FSH-Produktion. Auch die Sertoli- und die Leydigschen Zellen waren nicht vergndert. Bisher wurde ein solcher Fall gefunden a6. </p><p>Chromosomanalysen ergaben aulJer normMen Befunden 1~,51 einmM bei einer Patientin einen gemischten Kariotyp 46 XX/45 XO, wie man es auch bei anderen Gonadendysgenesien finde~ a7 ; bei dieser Patientin waren pMpatorisch keine Ovarien nachweisbar. </p><p>Der Autor sah in der relativ kurzen Zei~ yon 5 Jahren ftinf Patienten, die das Bild des LMBB-Syndrom boten. Es fiel bei der Beobachtung dieser Patienten fast immer etwas f~bermggiges auf, sei es in ihrem KSrperbau, sei cs in ihrem Verhalten. ULLmCH 5s sieht in einer StSrung der Gestaltungskrgfte des Diencephalon in dcr Embryonalzeit die Ur- sachc fiir ,,13bersehugbildungen", worunter er Polydaktylien reehnet. Im Rahmen des LMBB-Syndroms werden weiter akromega]e Skelet- vcrgnderungen% 22, partieller I~iesenwuchs as und Makroglossie 7 be- schrieben, was man aueh als UberschuBbildnngen auffassen kann. In die l~eihe eines ,,Zuviel" mSchte der Autor auch die oft groteske Adipo- sitas und die eigenartigen psychisehen Vergnderungen reehnen, beidcs Krankheitserscheinungen, die Patienten mit diencephalen StSrungen bisweilen bieten. ~hnlieh wie die Netzhautvergnderungen, die man als ,,abiotrophische Vorggnge"6, 59 auffassen kann, kommen auch die kSrper- lichen und seelischen Eigenarten der Patienten erst in den ersten beiden Lebensjahrzehnten vol] zur Geltung. Durch solches bnnte Nebeneinander einer Monstrosit/~t per defeetum et per exeessum beim gleiehen Patienten fessclt das LMBB-Syndrom immer wieder unsere Aufmerksamkeit. </p></li><li><p>172 G.J~coBt: </p><p>E igene Beobaehtungen Fall 1. D. U. 15j~hriger Junge (Abb. 1). Vorgeschichte: Die Grol3mutter miitterlicherseits sei klein und adip6s gewesen. </p><p>Ein i~lterer Bruder des Patienten starb im Alter yon wenigen Monaten an einer unklaren fieberhaften Erkrankung. Die Mutter war bei der Geburt unseres Patienten 38 Jahre alt. Schon in den ersten Lebenstagen fielen doppelseitige KlumpffiBe, fiberzEhlige Zehen an beiden seitliehen Fugr/fndern und eine Hexadak- tylie der linken Hand auf. Dieser kleine fiber- z/ihlige Finger wurde sofort yon der Hebamme abgeschnflrt. Der Junge lernte erst mit 21/2 Jahren laufen, vorher muBte eine Tenotomie der Achillessehne auf beiden Sieten gemacht werden. Die Sprachentwicklung setzte im 18. Lebens- monat ein. In den ersten Klassen der Volksschule sell der Patient ein guter Schiller gewesen sein. Er wurde abet wegen seines langsamen Laufens, seiner altklugen Art und einer langsam einsetzen- den Sehst6rung yon seinen Kameraden geh/~nselt und gemieden. Mit 9 Jahren stellte ein Augen- arzt Naehtblindheit lest, das Sehverm6gen nahm aber immer mehr ab, so dab der Junge bei der Schulentlassung nicht mehr lesen konnte. Seit- dem hat er mit Erfolg begonnen, auf der 1Kaschine zu schreiben. </p><p>Be/und: 15jghriger Jnnge mit leichtem lVlinderwuehs ( - -10 era) und einer Adipositas (+ I2 kg), die besonders am Stamm und den Oberschenkeln ausgepr/~gt ist. Linkskonvexe Ge- siehtsskoliose. Gedrungener, kurzer Hals, Doppel- kinn und Nikrogenie. Akromikrie beider Hgnde, die Finger werden meist fiberstreckt gehalten. Am linken FuB I-Iexadaktylie, an der linken Hand und am reehten Fug lateral Narben naeh Abtragung iiberz~ihliger Glieder. Klumpfii~3e, reehts ausgeprggter als links. Die Haut hat eine alabasterartige Farbe, ist troeken und feinsehilf- </p><p>Abb. 1. D. U., 15j~hriger Patient rig. Am giicken mehrere pfenniggroBe Pigment- mit dem Vollbild des LMBB-Syn- drom. Deutlich zu erkennen ist naevi. Die oberfl/~ehliehen Venen sehimmern im eine Mikrogenie, wegen Klump- Thoraxbereieh durch. Die GenitMbehaarung ist ffigen tr~gt der Patient orthop~- disehe Sehuhe spSMich ausgeprggt, Aehselbehaarung und Bart- </p><p>wuchs fehlen vSllig. Stimmbrueh ist noch nieht eingetreten. Das Genitale ist guBerlich sehr klein, beide Testes sind descendiert, etwa haselnuBkerngroB. </p><p>Der Junge geht vorniibergebeugt, breitbeinig, die Arme werden nur wenig mitbewegt. Wir stellen eine Muskelhypotonie, aber auch einen teigigen Igigor, vor allem an den oberen Extremit~ten, fest. Besonders bei Aufregungen treten chorei- forme Fingerbewegungen auf, beim Sprechen und Laehen ein Mitrunzeln der Stirne. Die Extremitgtensehnenreflexe sind lebhaft und seitengleich auszulSsen, beider- seits Spreizphiinomen beim Bestreiehen der Fugsohle. Elektromyographisch wird eine t~igorkurve mit sehmelzenden Dehnungswiderst/inden gefunden. </p></li><li><p>Laurenee-Moon-Bgrdet-Biedl-Syndrom 173 </p><p>Der Visus ist beiderseits stark herabgesetzt, Handbewegungen k6nnen bis zu 1 m Entfernung gerade noeh wahrgenommen werden. Wit beobaehten einen amaurotisehen Pendelnyst~gmus, beiderseits werden yore Augenarzt TrLibungen der hinteren Linsenkapseln festgestellt. Die Liehtreaktion beider Pupillen ist ver- z6gert und nieht a usreiehend. Die Papillen sind waehsgelb verfiirbt, die Fundus- arteriert eng gestellt, entlang der Gefgge erkennen wit versehieden groBe Knoehen- k6rperehen in unregelmggiger Anordnung. </p><p>Bei der Untersuehung maehte der Junge zungehst einen aufgeweekten Eincb'uek. Er hat einen Spraehfehler, er sprieht G und K wie Daus. Sein Sehulwissen ist gering. yon Dingen, deren Besehreibung ein optiseh-r~umliehes Vorstellungsverm6gen er- fordert, hat er keine reehte Ansehauung. Fiir Konkreta findet er sofort Ober- begriffe, nieht aber fflr Abstrakta, die er meist aueh nieht riehtig zu erkl~ren vex- mug. Er kann sehr langsam und orthogr~phiseh riehtig auf der Masehine sehreiben. Viele seiner gnten sehulisehen Leistungen und aueh sein etwas andi'essiert wirkendes, gutes ]Benehmen sind einem Drill dureh seine Mutter zu verdanken, die ihn ~ueh wghrend des Krankenhausaufenthaltes dauernd sorgend umgibt. Wenn sieh niemand mit ibm besehgftigt, sitzt er auf dem Bettrand, seh~ut gegen das Fenster- lieht hin und produziert stundenl~ng leise-gnrrende Laute. Insgesamt wirkt er, auf sieh allein gestellt, sehr stark antriebsverarmt. </p><p>Die Leber ist drei Querfinger vergr68ert zu tasten, konsistenzvermehrt, die Milz ist nieht sieher palpabel. M~neke-Sommer 80O/o, Thymoltriibungstest 2,5 E, Zink- sulfat 2 E, Bromphthaleinretention 7,5% . Ein bei der Laparoskopie (Medizinisehe Poliklinik Wtirzburg) gewonnenes Leberpunktat lggt die Diagnose ,,beginnencle ~'etteirrhose" stellen, die Leberepithelien sind grobtropfig verfettet, das Binde- gewebe in den periportMen Feldern ist vermehrt und strahlt ins Parenehym ein (Bethnd des Pathologisehen Instituts der Universit~t Wiirzburg). - - Infolge einer chronisd~-aseendierenclen Pyeloenphritis bestehen Zeiehen einer latenten Nieren- insuffizienz. Im Urin ist Eiwei8 bis "2,5% naeh Esbaeh vermehrt, im Sediment werden Leukoeyten, Erythroeyten, hyaline und granulierte Cylinder gefunden, im K-Urin Baeterium Proteus und Enterokokken geziieh~et. BKS 8/27, im Blutbild Leukoeytose yon 11500 mit leiehter Linksversehiebung im Differentialaufstrieh. Gesamteiwei8, I~est-N und Elektrolyte liegen im Normbereieh. Beim Wasser- versueh mit 1200 ml Tee: verz6gerte Ausseheidung von nnr 250 ml in den ersten 4 Std, spez. Gewieht zwisehen 1005--1012. </p><p>Die Phenolrotele...</p></li></ul>

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