~Prijedlog SmPC-a

SAZETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

DANOPTIN~ tablete za oralnu suspenziju 5 mg DANOPTIIV~ tablete 25 mg DANOPTIIV~ tablete 50 mg DANOPTIN® tablete 100 mg

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna DANOPTIN® tableta za oralnu suspenziju sadržava 5 mg lamotrigina. Jedna DANOPTIN® tableta sadržava 25 mg, 50 mg ili 100 mg lamotrigina.

Za pomoćne tvari vidjeti 6.1 . �Popis Pomoćnih tvari" .

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta za oratnu suspenziju .

DANOPTIN® tablete za oralnu suspenziju su bijele do skoro bijele, duguljaste tablete s utisnutim L i 5 na jednoj strani i urezom na drugoj strani .

Tableta.

DANOPTIN® tablete su bijele do skoro bijele, okrugle, plosnate tablete ukošenih rubova .

4. KLINICKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

EPILEPSIJA U odraslih i djece starije od 12 godina lamotrigin je indiciran kao monoterapija ili dodatna terapija u 1 ~ečenju :

- parcijalnih i generaliziranih epileptičkih napadaja, uključujući toničko-kloničke napadaje kao i napadaje udružene s Lennox-Gastautovim sindromom

U djece u dobi od 2 do 12 godina lamotrigin je indiciran kao dodatna terapija u liječenju : - epilepsije s parcijalnim i generaliziranim napadajima uključujući toničko-kloničke

konvulzije i konvulzije povezane s Lennox-Gastautovim sindromom.

Monoterapija s lamotriginom ne preporuča se za početak liječenja novodijagnosticiranih slučajeva u djece. Kada je kontrola epilepsije postignuta kombiniranom terapijom, antiepileptik koji je primjenjivan u kombinaciji s lamotriginom se može postupno ukidati i nastaviti liječenje samo s lamotriginom .

Preporuča se da liječenje s lamotriginom započne neurolog ili pedijatar-neurolog s iskustvom u liječenju epilepsije .

BIPOLARNI POREMEĆAJ * .~, .r

i ~' -i~- ?~~7

Prijedlog SrnPC-a

U odraslih starijih od 18 godina lamotrigin je indiciran za prevenciju epizoda promjene raspoloženja u bolesnika koji boluju od bipolarnog poremećaja, prije svega za sprečavanje depresivnih epizoda.

4.2 Doziranje i način primjene

U cilju održavanja terapijske doze, treba pratiti težinu djece i prema tome podešavati dozu . Ukoiiko izračunata doza lamotrigina (za djecu ili bolesnike s oštećenjem jetre) nije jednaka cijeloj tableti (ili vi še njih), doza koju treba primijeniti je uvijek manji broj tableta.

Kada se s kombinirane terapije prelazi na monoterapiju lamotriginom treba uzeti u obzir mogući učinak lijeka čije se primjena prekida na fanmakokinetiku lamotrigina .

EPILEPSIJA Odrasti i djeca starija od 12 godina:

Monoterapija

Početna doza lamotrigina u monoterapiji je 25 mg/dan jednom dnevno tijekom 2 tjedna, a zatim 50 mg/dan jednom dnevno tijekom sljedeća 2 tjedna . Nakon toga doza se može povećavati za 50-100 mg svakih 1 do 2 tjedna sve dv postizanja optimalnog učinka . Uobičajena doza održavanja je 100-200 mg/dan u jednoj ili podijeljeno u dvije doze. Nekim bolesnicima potrebne su doze i do 500 mg/dan da bi se postigao željeni klinički učinak . Tablica 1 : preporučeno povećavanje doze {amotrigina u monoterapiji odraslih i djece starije od 12 godina (ukupna dnevna doza u m~ dan) .

T'edan 1 i 2 T'edan 3 i 4 Doza održavan'a

25 rng 50 mg 100-200 mg (jednom dnevno ili podijeljeno u dvije doze); da bi se

(jednom dnevno) (jednom dnevno) postigla doza održavanja dnevna doza se povećava za 50-100 mg svakih

' l do 2 t edna

Početna doza kao i povećavanje doze ne smije se prekoračiti da bi se rizik pojave osipa smanjio na minimum.

Dodatrta terapija (s valproatom i s/bez drugih antiepileptika) Početna doza je 2S mg svaki drugi dan tijekom 2 tjedna, a zatim 25 mg jednom dnevno tijekom sljedeća 2 tjedna . Nakon toga dozu treba povećavati za 25-50 mg svakih 1 do 2 tjedna do postizanja optimalnog učinka. Uobičajena doza održavanja je 100-200 mgl dan u jednoj ili podijeljeno: u dvije doze .

Dodatna terapija (s antiepileptikom koji inducira enzime i s/bez drugih antiepileptika isključivši valproat)

Početna doza je 50 mg/dan jednom dnevno tijekom 2 tjedna, a zatim 104 mg/dan podijeljeno u dvije doze tijekom sljedeća 2 tjedna . Nakon toga dozu treba povećavati za najviše 100 mg svakih 1 do 2 tjedna do postizanja optimalnog učinka . Uobičajena doza održavanja je 200-400 mgldan podijeljeno u dvije doze . Nekim bolesnicima potrebne su doze i do 700 mgldan da bi postigli željeni klinički odgovor .

U bolesnika koji uzimaju okskarbazepin bez drugih induktora ili inhibitora glukuronidacije lamotrigina, početna doza lamotrigina iznosi 25 mg jednom na dan tijekom dva tjedna, nakon čega slijedi uzimanje 50 mg jednom na dan tijekom iduća dva tjedna . Nakon toga, dozu treba povećavati za najviše 50 do l00 mg svakih 1 do 2 tjedna, do postizanja optimalnog odgovora . Uobi čajena doza održavanja iznosi 100 do 200 mg na dan, u jednoj ili podijel" ~" o,~e : ~--.~ .

a _ ~ ?~ - i ~.

Prijedlog SmPC-a

Tablica 2: Preporučeno povećavanje doze lamotrigina u kombiniranoj terapiji u odraslih i djece starije od 12 godina (ukupna dnevna doza u mgldan).

Antiepileptik u Tjedan 1 i 2 Tjedan 3 i 4 Doza održavanja kombinaciji s lamotriginom

Valproat slbez drugih 25 mg 25 mg 100-200 mg (jednom dnevno ili podijeljeno antiepileptika

svaki drugi dan (jednom dnevno) u dvije doze); da bi se postigla doza održavanja dnevna doza se povećava za najviše 25-50 mg svakih 1 do 2 tjedna

Antiepileptik koji 50 mg 100 mg 200-400 mg (podijeljeno u dvije doze) ; da bi inducira enzime*

~~nom dnevno) (podijeljeno u dvije se postigla doza održavanja dnevna doza se

slbez drugih doze)

povećava za najviše 100 mg svakih 1 do 2 antiepileptika tjedna

(isključivši valproat)

100 - 200 mg

S okskarbazepinom bez induktora ili

25 mg 50 mg (jednom na dan ili podijeljeno u dvije doze)

inhibitora glukuronidacije ednom dnevno ~ ) ednom dnevno ~ ) Postizan e doze održavan a dnevna doza se

lamotrigina može povećavati za 50 - 100 mg svakih t do 2 tjedna

npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i primidon

U boiesnika koji uzimaju antiepileptike za koje se ne zna da ti postoje farmakokinetske interakcije s lamotriginom, preporuča se shema doziranja jednaka onoj s valproatom u kombinaciji .

Početne doze kao i preporučena povećavanja doza ne smiju se prekoračivati da bi se rizik pojave osipa smanjio na minimum.

Djeca u dobi od 2 do 12 godina : Dodatna terapija (s valproatom i s/bez drugih antiepileptika) Početna d~za lamotrigina je 0.1 mg/kgJdan jednom dnevno tijekom prva 2 tjedna, a zatim 0.3 mg/kgldan jednom dnevno tijekom sljedeća 2 tjedna. Nakon toga dozu treba povećavati za najviše 0.3 mg/kg svakih 1 do 2 tjedna do postizanja optimatnog učinka . Uobičajena doza održavanja je 1-5 mglkgldan jednom dnevno ili podijeljeno u dvije doze, do najviše 200 mg/dan . Dodatna terapija (s antiepileptikom koji inducira enzime i s/bez drugih antiepileptika isključivši valproat)

Početna doza lamotrigina je 0.6 mglkgldan podijeljeno u dvije doze tijekom prva 2 tjedna, a zatim 1 .2 mg/kg/dan podijeljeno u dvije doze tijekom sljedeća 2 tjedna . Nakon toga dozu treba povećavati za najviše 1 .2 mg/kg svakih 1 do 2 tjedna do postizanja optimalnog učinka . Uobičajena doza održavanja je 5-15 mg/kg/dan podijeljena u dvije doze, do najvi še 400 mg/dan . U bolesnika koji uzimaju okskarbazepin bez drugih induktora ili inhibitora glukuronidacije lamotrigina, početna doza lamotrigina iznosi 0,3 mg/kg tjelesne mase jednom na dan ili podijeljeno u dvije doze tijekom dva tjedna, zatim tijekom slijede ča dva~ ~

3

Prijedtog SnrPC-a

jednom na dan ili podijeljeno u dvije doze . Nakon toga se doza smije povećavati za najviše 0,6 mg/kg svakih 1 - 2 tjedna, do postizanja optimalnog odgovora. Uobičajena doza održavanja iznosi 1- 10 mglkg/dan, u jednoj ili podijeljeno u dvije doze, a najviše do 200 mgldan. Kako bi se održala terapijska doza, treba pratiti tjelesnu težinu djeteta i revidirati dozu ako dode do promjene tjelesne težine.

Tablica 3: Preporučeno povečavanje doze lamotrigina u kombiniranoj terapiji djece u dobi od 2 do 12 godina (ukupna dnevna doza u m~lkg ~elesne težineldan) .

Antiepileptik u Tjedan 1 i 2 Tjedan 3 i 4 Doza održavanja kombinaciji s tamotri inom

Valproat slbez drugih 0.15 mg/kg** 0.3 mg/kg 1-5 mg/kg (jednom dnevno ili podijeljeno antiepileptika

(jednom dnevno) (jednom dnevno) u dvije doze);

da bi se postigla doza održavanja dnevna doza se povećava za najviše0.3 mglkg svakih 1 do 2 tjedna do najviše 200 m dan.

Antiepileptik koji O.b mglkg 1.2 mg/kg 5-i5 mg/kg (podijeijeno u dvije doze) ; inducira enzime*

slbez drugih 1 el eno u dvi e (~ .j J j di el eno u dvi'e (po j 1 l da bi se sti la doza održavan a dnevna Po g J antiepileptika

doze) doze) doza se povečava za najviše 1 .2 mg/kg (isključivš i valproat) svakih 1 do 2 tjedna do najviše

400 m dan .

L - 10 mg/kg

S okskarbazepinom 0,6 mgfkg (jednom dnevno ili podijeljeno u dvije bez induktora ili 0,3 mg/kg

(podijeljeno u dvije doze)

inhibitora glukuronidacije (jednom dnevno) doze) Postizanje doze održavanja : dnevna doza

lamotrigina se mo že povećavati za 0,6 mg/kg svakih l- 2 tjedna, do najviše 200 mg na dan

* npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i primidon

** Ako je izračunata dnevna doza 2.5-5 mg, onda se 5 mg lamotrigina mo že davati svaki drugi dan ili 2 .5 mg svaki dan. Ukoliko je izra čunata dnevna doza manja od 2.5 mg, ne preporuča se davati lamotrigin.

U bolesnika koji uzimaju antiepileptike za koje se ne zna da li postoje farmakokinetske interakcije s lamotriginom, preporuča se shema doziranja jednaka onoj s valproatom u kombinaciji .

Početne doze kao i preporučena povećavanja doza ne smiju se prekoračivati da bi se rizik pojave osipa smanjio na minimum .

Djeca u dobi od 2 do 6 godina trebat će dozu održavanja koja će biti bliža gornjoj granici preporučenog raspona doze .

Djeca mlac2a od 2 godine Primjena lamottigina u toj dobnoj skupini nije dostatno ispitana .

BIPOLARNI POREMEĆAJ

a

Prijedlog S~nPC-a

Primjena u odraslih (starijih od 18 godina) Zbog rizika od pojave osipa, ne treba prekoračivati početnu dozu i daljnja povišenja doze (vidi 4.4). Preporuča se upotreba lamotrigina u bolesnika s bipolarnim poremećajem u kojih postoji rizik budućih depresivnih epizoda. Kako bi se spriječila ponovna pojava depresivnih epizoda treba pratiti slijedeći prijelazni režim doziranja. Prijelazni režim obuhvaća povisivanje doze lamotrigina tijekom 6 tjedana dok se ne uspostavi stabilna doza održavanja (Tablica 2), nakon čega se mogu isključiti drugi psihotropni ilili antiepileptički lijekovi, ako je klinički indicirano (Tablica 4) . Za prevenciju maničnih epizoda treba razmotriti dodatnu terapiju, budući da učinkovitost lalmotrigina nije do kraja utvrdena.

Tablica 4: Preporučeno povećavanje doze lamotrigina do postizanja potpune stabilizacijske doze za odrasle (starije od 18 odina) u li'ečen'u bi larno remeća'a.

Režim li'ečen'a Doza lamotrigina

Tjedan 1 i 2 Tjedan 3 i 4 Tjedan 5 Ciljana stabiiizacijska doza (T'edan 6)**

a) Lamotrigin u kombinaciji s 12,5 mg 25 mg SO mg 100 mg inhibitorima glukuronidacije lamotrigina, npr valproatom (daje se 25 mg (jednom na (jednom na (jednom na dan ili

svaki drugi dan) dan) dan ili podijeljeno u dvije doze) podijeljeno u dvije doze) (najvi še do 200 mg na

dan)

b) Lamotrigin u kombinaciji s 50 mg 100 mg 200 mg 300 mg u 6. tjednu, lijekovima koji induciraju glukuronidaciju lamotrigina, u ~ednom na dan) (podijeljeno u (podijeljeno u može se povisiti an 400

mgldan u 7. tjednu ako bolesnika ko'i NE uzima'u ) )

dvije doze) dvije doze) je potrebno inhibitore poput valproata.

(podijeljeno u dvije Ovaj režim treba koristiti s: doze)

fenitoinom

karbamazepinom

fenobarbitonom

primidonom

ili s drugim,induktorima glukuronidacije lamotrigina (Vidi 4.5) .

c) 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg

Monoterapija lamotriginom ILI (jednom na dan) (jednom na (jednom na (raspon od !00 - 400 mg) kombinacijsko liječenje u dan ili dan ili (jednom na dan ili bolesnika koji uzimaju litij, podijeljeno u podijeljeno u podijeljeno u dvije doze) bupropion, olanzapin, dvije doze) dvije doze)

okskarbazepin ili druge lijekove za koje se zna da značajno ne inhibiraju niti induciraju glukuronidaciju lamotrigina .

Prijedlog Sn~PC-a

U bolesnika koji uzimaju dodatne aniepileptike za koje dosada nije poznato da li ulaze u farmakokinetske interakcije s (amotriginom, dozu lamotrigina treba povećati kao u slučajevima kad se uzima istodobno s valproatom.

** Citjana stabilizacijska doaa mijenjat će se prema kliničkom učinku.

a) Lamotrigin u kombinaciji s inhibitorima glukuronidacije lamotrigina, npr. valproatom

U bolesnika koji uzimaju lijekove koji inhibiraju glukuronidaciju, kao što je valproat, početna doza lamotrigina iznosi 25 mg svaki drugi dan tijekom dva tjedna, nakon čega slijedi uzimanje 25 mg lamotrigina svaki dan tijekom sljedeća dva tjedna . Dozu treba povisiti do 50 mg na jednorn dan (ili podijeljeno u dvije doze) u petom tjednu. Uobičajena ciljana doza za postizanje optimalnog terapijskog učinka iznosi 100 mg na dan, u jednoj ili podijeljeno u dvije podjednake doze . Medutim, doza se može povisiti do maksimalno 200 mg na dan, ovisno o kliničkom odgovoru .

b) Lamotrigin u kombinaciji s lijekovima koji induciraju glukuronidaciju lamotrigina u bolesnika koji NE uzimaju inhibitore poput valproata. Ovaj režim doziranja treba koristiti s fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom, primidinom, ili s drugim induktorima glukuronidacije lamotrigina {Vidi 4.5).

U bolesnika koji uzimaju lijekove koji induciraju glukuronidaciju lamotrigina, a ne uzimaju valproat, početna doza lamotrigina iznosi 50 mg jednom na dan tijekom dva tjedna, nakon čega slijedi uzimanje 100 mg na dan podijeljeno u dvije doze tijekom iduća dva tjedna . Nakon toga, dozu treba povisiti na 200 mg na dan podijeljeno u dvije doze u petom tjednu . Doza se može povećati do 300 mg na dan u 6. tjednu, medutim, uobičajena ciljana doza za postizanje optimalnog učinka iznosi 400 mg na dan podijeljeno u dvije doze , a može se davati od 7 . tjedna .

c) Monoterapija lamotriginom ILI kombinacijsko liječenje u bolesnika koji uzimaju litij, bupropion, olanzapin, okskarbazepin ili druge lijekove za koje se zna da značajno ne inhibiraju niti induciraju glukuronidaciju lamotrigina

Početna doza lamotrigina u bolesnika koji uzimaju litij, bupropion, olanzapin, okskarbazepin i ne uzimaju lijekove koji inhibiraju niti induciraju glukuronidaciju lamotrigina, ili u bolesnika liječenih lamotriginom kao jednim lijekom iznosi 25 mg jednom na dan tijekom dva tjedna, a zatim se nastavlja s 50 mg jednom na dan (ili podijeljeno u dvije doze) tijekom sijedeća dva tjedna . Nakon toga dozu treba povisiti do 100 mg na dan u 5 . tjednu . Uobičajena ciljana doza za postizanje optimalnog terapijskog učinka uznosi 200 mg na dan, u jednoj ili podijeljeno u dvije podjednake doze. Medutim, u kliničkim ispitivanjima raspon doza kretao se od 100-400 mg.

Kad se postigne dnevna stabilna doza održavanja, ostali psihotropni lijekovi mogu se ukidati prema režimu doziranja prikazanom u Tablici 5 .

Tablica 5 : Ukupna dnevna stabilna doza održavanja u liječenju bipolarnog poremećaja nakon ukidanja dodatnih psihotropnih ili antiepilepti čkih lijekova

G

Prijedlog SmPC-a

Režim liječenja Doza lamotrigina

Tjedan 1 Tjedan 2 Tjedan 3 i dalje* (a) Nakon ukidanja inhibitora Udvostručiti glukuronidacije lamotrigina, stabilizacijsku dozu, npr. valproata ne prelazeći 100 mg

na tjedan; npr ciljana Održavati tu dozu (npr. 200 mg na dan) stabilizacijska doza od 100 mg na dan bit (podijeijeno u dvije doze) će u prvom tjednu povećana na 200 mg na dan.

(b) nakon ukidanja induktora 400 mg 300 mg 200 mg glukuronidacije lamotrigina, 300 mg 225 mg 150 mg

rvobitnoj dozi ovi o . sn o p Ovaj režim doziranja treba 200 mg 150 mg 100 mg

koristiti s fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom, primidonom

ili s drugim induktorima glukuronidacije lamotrigina (Vidi 4.5) (c) nakon ukidanja drugih psihotropnih ili antiepileptičkih Održavati ciljanu dozu dostignutu povećavanjem doze (200 mg/dan) lijekova u bolesnika koji ne uzimaju lijekove koji značajno

(podijeljeno u dvije doze) inhibiraju ili induciraju glukuronidaciju lamotrigina

(raspon 100-400 mg) (uključujući litij, bupropion, olanza in, okskarbaze in). U bolesnika koji uzimaju dodatne antiepileptike za koje do sada nije poznato ulaze li u farmakokinetske interakcije s lamotriginom, treba primijeniti režim liječenja kao u slučajevima kad se lamotrigin uzima istodobno s valproatom. * Doza se prema potrebi može povisiti do 400 mg/dan

(a) Nakon ukidanja dodatne terapije inhibitorima glukuronidacije lamotrigina, npr. valproatom. Dozu lamotrigina treba povećati na dvostruku prvobitno ciljanu stabilizacijsku dozu i odraavati na toj razini nakon ukidanja valproata .

(b) Nakon ukidanja induktora glukuronidacije lamotrigina, ovisno o prvobitnoj dozi održavanja.

Ovaj režim doziranja treba koristiti s fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom, primidonom, ili s drugim induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidi 4.5}. Dozu lamotrigina treba postupno smanjivati tijekom tri tjedna, kako se ukida induktor glukuronidacije lamotrigina.

(c) Nakon ukidanja dodatne terapije drugim psihotropnim ili antiepilepti čnim lijekovima koji nemaju značajnih farmakokinetskih interakcija s tamotriginom, npr. litij, bupropion, olanzapin, okskarbazepin Dozu održavanja postignutu postupnim povećavanjem doze treba održavati tijekom ukidanja drugih lijekova .

., 7

Prijedlog SnrPC-a

Prilagodba dnevnog doziranja lamotrigina u bolesnika s BIPOLARNIM POREMEĆAJEM nakon davanja drugih lijekova : Nema kliničkog iskustva u prilagodavanju dnevne doze lamotrigina nakon dodavanja drugih lijekova. Medutim, na temelju ispitivanja interakcije lijekova, mogu se dati sljedeće preporuke (Vidi Tablicu 6.) :

Tablica 6: Prilagodba dnevnog doziranja lamotrigina u bolesnika s BIPOLARNIM POREMEĆAJEM nakon dodavanja drugih li,jekova

Režim U'ečen'a Doza lamotri ina (m dan) Trenutna Tjedan 1 Tjedan 2 Tjedan 3 i dalje stabilizaci jska doza lamotri ina

(a) Dodavanje inhibitora 200 mg 100 mg Održavati tu dozu (100 mg/dan) lukuronidacije g lamotrigina, npr. valproata, 300 mg 150 mg Održavati tu dozu (150 mg/dan) ovisno o prvobitnoj dozi 400 mg 200 mg Održavati tu dozu (200 mgldan) lamotri ina (b) Dodavanje induktora 200 mg 200 mg 300 mg 400 mg gtukuronidacije lamotrigina, npr. karbamazepina u bolesnika koji NE uzimaju valproat i 150 mg 150 mg 225 mg 300 mg ovisno o prvobitnoj dozi lamotrigina . Ovaj režim doziranja treba koristiti s fenitoinom, karbamazepinom, f b bi eno ar tonom, primidonom,

100 mg 100 mg 150 mg 200 mg

Ili s drugim induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidi 4.5). (c) Dodavanje drugih psihotrpnih ili antiepileptičkih lijekova k i čĠ i ~~vati ciljanu dozu dostignutu povećavanjem doze (200 mg/dan) oj nemaju zna ajn h farmakokinetskih interakcija s (amotriginom, (raspon 100 - 400 mg)

npr. litij, bupropion, olanza in, ol~skarbaze in U bolesnika koji uzimaju dodatne antiepileptike za koje do sada nije poznato ulaze fi u farmakokinetske interakcije s lamotriginom, treba primijeniti režim liječenja kao u slučajevima kad se lamotrigin uzima istodobno s valproatom.

Ukidanje lamotrigina u bolesnika s bipolarnim poremećajem U klini čkim ispitivanjima nije zabilje žen porast incidencije, težine i tipa nuspojava nakon naglog prekidanja lamotrigina u odnosu na placebo . Stoga bolesnici mogu prestati uzimati lamotrigin bez pi-ethodnog postupnog smanjivanja doze .

Djeca i adolescenti (mladi od 18 godina) Lamotrigin nije indiciran za liječenje bipolarnog poremećaja u djece i adolescenata mfadih od 18 godina (vidi 4.4) . Djelotvornost i neškod(jivost lamotrigina u bipofarnom poremećaju nije ispitivana u ovoj dobnoj skupini. Stoga se ne mogu dati preporuke za doziranje .

l\

S

Prijedlog SmPC-a

OPĆE PREPORUKE ZA DOZIRANJE LAMOTRIGINA U POSEBNIM SKUPINAMA BOLESNIKA

Primjena u starijih bolesnika {starijih od 65 godina) Nije potrebno podešavanje doziranja. Farmakokinetika lamotrigina ne razlikuje se značajno u odnosu na mladu populaciju bolesnika .

Primjena u bolesnika s oštećenjem jetre Početna doza, doza povećavanja i doza održavanja trebaju biti smanjene za oko 50% u bolesnika s srednje teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stupanj B), a za 75% u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stupanj C) . Doza povećavanja i doza održavanja podešavaju se prema kliničkom odgovoru .

Primjena u bolesnika s bubrežnim oštećenjem Lamotrigin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s zatajenjem bubrega. Za bolesnike s krajnjim stadijem zatajenja bubrega početne doze lamotrigina treba osnivati na bolesnikovom režimu drugih antiepileptika . U bolesnika sa Značajnim oštećenjem funkcije bubrega mogu biti učinkovite smanjenje doze održavanja (vidi 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi i 5 .2 Farmakokinetska svojstva) .

Zene koje uzimaju hormonske kontraceptive (a) Uvod'enje laomtrigina u bolesnica koje većĠuzimaju hormonske kontraceptive Iako je dokazano da oralni kontraceptivi povećavaju klirens lamotrigina, nije potrebna prilagodba preporučenog režima povećanja doze lamotrigina samo zbog uzimanja hormonskih kontraceptiva (vidi Tablica 2 i Tablica 4) . (b) Uvodenje hormonskih kontraceptiva u bolesnica koje većĠ uzimaju lamotrigin u dozi održavanja, a ne uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina Možda će biti potrebno poveć ati dozu održavanja lamotrigina čak i do dva puta prema individualnom kliničkom odgovoru (vidi 4.5) . (c} Ukidanje hormonskih kontraceptiva u bolesnica koje većĠ uzimaju lamotrigin u dozi održavanja, a ne uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina Možda će biti potrebno smanjiti dozu održavanja lamotrigina čak i do 50% prema individualnom kliničkom odgovoru (vidi 4.5} .

NAČIN PRIMJENE DANOPTIN® tableta za oralnu suspenziju otapa se u čaš i vode. DANOPTIN® tablete progutaju se cijele s malo vode .

4.3 Kontraindikacije Poznata preosjetljivost na lamotrigin ili bilo koji drugi sastojak iijeka .

4.4 . Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi Opisani su slučajevi pojave osipa nakon primjene lamotrigina i to unutar prvih 8 tjedana liječenja. Većina osipa blage je naravi i povlače se sami od sebe, medutim rijetko su opisani i slučajevi pojave ozbiljnih i po život opasnih osipa uključujuć i pojavu Stevens Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize . Približna incidencija opasnih osipa prijavljenih kao Stevens Johnsonovog sindroma-u~draslih i djece starije od 12 godina je 1 na 1000. Rizik u djece mlade od 12 godina već ~ jel~d din,og ;u':=

9

Prijedlog SmPC-a

odraslih . Prema dostupnim podacima iz kliničkih studija incidencija osipa koji su zahtijevali hospitalizaciju u djece mlade od 12 godina kreće se u rasponu 1 na 300 do 1 na 100. U djece, početak osipa može se zamijeniti s pojavom infekcije, stoga liječnici moraju imati na urnu mogućnost da se radi o reakciji na lijek u djece koja razviju osip i groznicu tijekom prvih 8 tjedana terapije s lamotriginom . Pri tome smatra se da je ukupan rizik pojave osipa naročito povezan s:

- visokom početnom dozom lijeka i prekoračenjem preporučenog povisivanja doze tijekom terapije

- istovremenom primjenom valproata. Svi bolesnici u kojih se pojavi osip trebaju biti pregledani, a terapiju lamtriginom treba odmah prekinuti osim u slučajevima gdje osip nije povezan s primjenom lijeka . Osip je takoder opisan kao dio sindroma preosjetljivosti koje su se očitovale dijelom i sistemskim simptomima uključujući vrućicu, limfadenopatiju, edem lica i odstupanja ti nalazima krvi i jetrenih testova. Sindrom pokazuje široki spektar kliničke slike obzirom na težinu i može iako rijetko dovesti do diseminirane intravaskularne koagulacije i zatajenja više organa . Važno je napomenuti da rani znakovi reakcije preosjetljivosti mogu biti prisutni (npr . vrućica, limfadenopatija) i bez očiglednog osipa. Bolesnike treba upozoriti da u slučaju takvih znakova i simptoma potraže odmah liječničku pomoć. Takve bolesnike treba odmah pregledati, a terapiju lamotriginom prekinuti i u slučaju da se druga etiologija ne utvrdi . Oprez je potreban i kod bolesnika koji su razvili alergijsku reakciju ili osip nakon liječenja drugim antiepilepticima jer je u takvih bolesnika blaži oblik osipa nakon liječenja lamotriginom tri puta češći . Kao i s drugim antiepilepticima, nagli prekid terapije epilepsije lamotriginom može izazavati ponovnu pojavu napadaja . Osim u slučajevima naglog prekida terapije zbog razvoja nuspojava (npr. osip) dozu lamotrigina treba postupno smanjivati tijekom 2 tjedna . Potencijalne farmakokinetske interakcije treba imati u vidu prilikom svake promjene u terapiji . Lamotrigin je slabi inhibitor dihidrofolat-reduktaze što može dovesti do interakcije s metabolizmom folata tijekom dugotrajne terapije . Medutim, tijekom dugotrajne primjene, pokazalo se da lamotrigin ne izaziva značajne promjene u koncentraciji hemoglobina, prosječnog staničnog volumena (MCV}, koncentracije folata u serumu i eritrocitima do godinu dana trajanja terapije, odnosno ne izaziva značajne promjene koncentracije folata u eritrocitima do 5 godina trajanja terapije . U studijama pojedinačnih doza u bolesnika sa zatajivanjem bubrega u posljednjem stadiju, koncentractje lamotrigina u plazmi nisu bile značajno promijenjene. Medutim, može se očekivati nakupljanje glukuronidnog metabolita . Stoga je potreban oprez pri liječenju bolesnika sa zatajivanjem bubrega. U bolesnika s te škim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj C) potrebno je smanjenje doze lamotrigina za 75%. Općenito, potreban je oprez pri primjeni i doziranju lamoirigina kod spomenutih bolesnika . Postoje podaci u literaturi da teške konvulzije uključujuć i status epileptikus mogu dovesti do rabdomiolize, poremećaja funkcije više organa i diseminirane intravaskularne koagulacije s ponekad fatalnim završetkom . Slični slučajevi opisani su i tijekom primjene lamotrigina .

Učinak horrno~zskih kontraceptiva na djelotvorrlost lamotrigirza

t0

Prijedlog SmPC-a

Dokazano je da kombinacija etinilestradiola/levonorgestrela (30 pg/150 pg) za oko 2 puta povećava klirens lamotrigina i dovodi do snižavanja koncentracije lamotrigina (vidi poglavlje 4.5) . Nakon titracije možda će biti potrebne veće doze održavanja lamotrigina (čak i do 2 puta) kako bi se zadržao optimalni terapijski odgovor. U žena koje ne uzimaju induktor metabolizma lamotrigina, a uzimaju hormonski kontraceptiv koji uključuje jedan tjedan neaktivnog liječenja (tzv . �tjedan bez pilule"), tijekom tog neaktivnog tjedna doći će do postupnog prolaznog povećanja koncentracije lamotrigina. Povećanje će biti veće ako se doza lamotrigina poveća u danima neposredno prije ili tijekom neaktivnog tjedna (vidi poglavlje 4.2}. Liječnik treba pažljivo pratiti žene koje započinju ili prekidaju hormonsku kontracepciju tijekom liječenja lamotriginom jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu lamotrigina. Učinci istovremene primjene lamotrigina i drugih hormonskih kontraceptiva ili hormonskog nadomjesnog liječenja nisu ispitivani, ali se može očekivati sličan učinak na farmakokinetiku lamotrigina .

Učinak lamotrigina na djelotvornost hormonskih kontraceptiva Ispitivanje interakcija u 16 zdravih dobrovoljki pokazalo je da prilikom istovremene primjene lamotrigina i h~rmonskih kontraceptiva (kombinacije etinilestradiola/levonorgestrela) dolazi do blagog porasta klirensa levonorgestrela i promjena serumskih razina FSH i LH (vidi poglavlje 4.5). Nije poznat učinak ovih promjena na ovulacijsku funkciju jajnika. Medutim, ne može se isključiti mogućnost da te promjene uzrokuju smanjenu učinkovitost kontraceptiva u nekih bolesnica koje uzimaju hormonske kontraceptive istodobno s lamotriginom . Stoga bolesnicama treba napomenuti da odmah prijave svaku promjenu u menstruacijskom ciklusu, npr. probojno krvarenje.

Bipolarrti afektivni poremećaj Liječenje antidepresivima povezano je s povećanim rizikom od suicidalnih misli i ponašanja u djece i adolescenata s velikim depresivnim poremećajem i drugim psihijatrijskim poremećajima.

Pogoršanje kliničkog stanja i rizik od samoubojstva povezan s bipolarnim poremećajem U bolesnika s bipolarnim poremećajem može doći do pogoršanja simptoma depresije ilili pojave suicidalnih ideja i ponašanja (suicidalnosti), bez obzira uzimaju li lijekove za liječenje bipolarnog pormećaja ili ne . Bolesnike treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci pogoršanja kliničke slike (uključujuć i i nastup novih simptoma) i suicidalnosti, osobito na početku liječenja i u razdobljima promjene doze . Č ini se da bolesnici s prethodnom poviješću suicidalnog pona šanja ili razmi šljanja, mlade odrasle osobe i bolesnici koji su pokazivali značajan stupanj suicidalnih ideja prije započinjanja liječenja imaju povećan rizik od nastupa suicidalnih misli ili poku šaja samoubojstva te ih tijekom liječenja treba pomno nadzirati . Bolesnike (i njihove skrbnike) treba upozoriti da prate svoje stanje kako bi uoč ili moguće pogoršanje (uključujuć i i nastup novih simptoma) i/ili pojavu suicidalnih ideja/ponašanja ili razmi šljanja o samoozljedivanju te da u tom slučaju odmah potraže liječni čku pomoć . Treba razmotriti promjenu režima liječenja, uključujuć i i mogućnost ukidanja lijeka bolesnicima kojima se pogorša kliničko stanje (uklju čujuć i i nastup novih simptoma) i/ili nastupe sucidalne ideje/ponašanje, osobito ako su simptomi ozbiljni, nastupe naglo ili prethodno nisu bili prisutni .

DANOPTIN tablete sadrže laktozu i ne treba ih primjenjivati u bolesnika s rijetkim nasljednim pote š koćama netolerancije galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili loše apsorpcije glukoze-galaktoze .

4.5 Interakcije s ostalim lijekovima

Prijedlog SmPC-a

UDP-glukuronil trensferaze su prepoznate kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Nema dokaza da lamotrigin uzrokuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju enzima za oksidativni metabolizam lijekova u jetri te nisu vjerojatne interakcije izmedu lamotrigina i lijekova koji se metaboliziraju putem enzima citokroma P450. Lamotrigin može inducirati vlastiti metabolizam, ali učinak je neznatan i nema značajne kliničke posljedice.

Učinak drugih lijekova na glukuronidaciju-lamotrigina Lijekovi koji značajno inhibiraju glukurodinaciju lamotti ~na

Lijekovi koji značajno induciraju glukurodinaciju lamotri ina

Lijekovi koji značajno ne inhibiraju i ne induciraju lukurodinaci'u lamotri ina

Valproat Karbamazepin Olanzapin Fenitoin Okskarbazepin Primidon Fenobarbiton Rifampicin Etinilestradiol/levonorgestrel u kombinaci'i*

* Ostali hormonski kontraceptivi i hormonska nadomjesna terapija nisu ispitivani ; vjerojatno imaju sličan utjecaj na farmakokinetske parametre lamotrigina .

Nuspojave središnjeg živčanog sustava koje uključuju glavobolju, mučninu, zamućen vid, omaglicu, dvoslike i ataksiju opisane su nakon uvodena lamotrigina u bolesnika koji su istovremeno uzimali karbamazepin . Nuspojave se obično povuku nakon smanjenja doze karbamazepina. Sličan učinak je zabilježen i u ispitivanju lamottigina i okskarbazepina u zdravih dobrovoljaca, ali nije ispitivan učinak smanjivanja doze . U ispitivanju zdravih odraslih dobrovoljaca koji su primali 200 mg lamotrigina i 1200 mg okskarbazepina, okskarbazepin nije promijenio metabolizam lamotrigina, niti je lamotrigin promijenio metabolizam okskarbazepina .

Antiepileptici, induktori mikrosomalnih enzima jetre (poput fenitoina, karbamazepina, fenebarbitona i primidona) ubrzavaju metabolizam lamotrigina te su potrebne veće doze lamotrigina.

Natrij valproat, koji inhibira glukuronidaciju lamotrigina, usporava metabolizam lamotrigina i povećava poluvrijeme života lamotrigina gotovo 2 puta . U ispitivanju zdravih odraslih dobrovoljaca 15 mg olanzapina smanjilo je AUC i Cmax lamotrigina za prosječno 24%, odnosno 20%, Ne očekuje se da bi taj učinak bio klinički relevantan . Lamotrigin u dozi od 200 mg nije imao utjecaja na farmakokinetiku olanzapina .

Iako su promjene u plazmatskim koncentracijama drugih antiepileptika zabilježene tijekom istovremene terapije, rezultati kontroliranih kliničkih studija ne pokazuju učinak lamotrigina na koncentraciju u plazmi istovremeno primijenjenih antiepileptika. In vitro ispitivanja pokazuju da lamotiigin ne potiskuje druge antiepileptike s mjesta vezivanja na bjelančevinama .

Uči~tnk hormonskiFt kontraceptiva na farmakokinetiku lamotrigina

~2

Prijedlog SrnPC-a

U ispitivanju 16 zdravih dobrovoljki, kombinacija etinilestradiola/levonorgestrela (30 pgi150 ug) uzrokovala je gotovo dvostruki porast oralnog klirensa lamotrigina, što je dovelo do prosječnog smanjenja vršne koncentracije (C�,aX) lamotrigina za 39% te površine ispod koncentracijske krivulje (AUC) za 52°Io . Serumske koncentracije lamotrigina postupno su rasle tijekom neaktivnog tjedna (tzv . �tjedna bez pilule") pri čemu su koncentracije lamotrigina prije doze na kraju neaktivnog tjedna bile dvostruko veće nego tijekom aktivnog uzimanja hormonskih kontraceptiva.

Učinak lamotrigina na farmakokinetiku hormonskih kontraceptiva U ispitivanju 16 dobrovoljki, doza od 300 mg lamotrigina u stanju dinamičke ravnoteže nije utjecala na farmakokinetiku etinilestradiola, ali je zabilježen blagi porast oralnog klirensa levonorgestrela što je rezultiralo smanjenjem AUC levonorgestrela za 19% i Cmax za 12%. Mjerenja FSH, LH i estradiola u serumu tijekom ispitivanja pokazala su gubitak supresije hormonske aktivnosti jajnika u nekih ispitanica, iako mjerenja progesterona nisu ukazivala na hormonski dokaz ovulacije u niti jedne od ispitanica . Nije poznat učinak blagog porasta klirensa levonorgestrela i promjena serumskih razina FSH i LH na ovulačijsku aktivnost jajnika (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri primjeni) . Nisu provedena ispitivanja učinaka drugih doza lamotrigina ni drugih hormonskih kontraceptiva . Medutim, kao i kod uvodenja bilo koje kronične terapije u žena na oralnoj kontracepciji, svaku promjenu u menstrualnom ciklusu treba prijavi,ti svom liječniku .

4.6 Trudnoća i dojenje Fertilitet U reproduktivnim studijama na životinjama nije opažen utjecaj lamotrigina na fertilitet . hlema podataka o utjecaju lamotrigina na fertilitet u ljudi. Trudnoća Podaci o primjeni lamotrigina tijekom trudnoće su nedostatni . Značajna količina lamotrigina prolazi kroz placentu jer je u nekih novorodenčadi izmjerena koncentracija lamotrigina u razini terapijskih koncentracija . Rizik koji se odnosi na antiepileptike općenito Specijalisti bi trebali savjetovati žene reproduktivne dobi . Savjetuje se razmatranje potrebe za davanjem antiepileptika u slučaju planiranja trudnoće. Nagli prekid liječenja antiepilepticima se treba izbjegavati jer može dovesti do iznenadnih napadaja s ozbiljnim posljedicama po majku i di jete . Rizik od kongenitalnih malformacija je povećan za 2 do 3 puta u potomaka majki liječenih antiepilepticima u usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od približno 3% . Najčešće prijavljeni defekti su rascjep usne, srčano-žilne anomalije i defekti neuralne cijevi . Liječenje s više antiepileptika je udruženo s povi šenim rizikom pojave kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju te stoga treba koristiti monoterapiju kada god je to moguće .

Rizik vezan za primjenu lamotrigina Podaci iz nekoliko prospektivnih registara trudno ća dokumentiraju rezultate vi še od 2000 trudnoća u kojima su žene bile izložene monoterapiji lamotriginom u prvom tromjesečju_. . trudnoće . Iako podaci ne ukazuju na znatno povećan rizik od značajnih porodajnih abnermalnosti

l3

Prijed(og SmPC-a

i anomalija povezanih s primjenom lamotrigina, u jednom registru trudnoća zabilježen je povećani rizik od pojedinačnih malformacija rascjepa usne i nepca. Ovaj povećan rizik nije potvrden u skupnoj analizi podataka iz ostalih 6 registara trudnoća. Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost (vidi 5.3). Ako je liječenje tamotriginom neophodno tijekom trudnoće, preporuča se davanje najnižih mogućih terapijskih doza . Fiziološke promjene tijekom trudnoće mogu utjecati na razine lamotrigina ilili njegov učinak . Postoje izvještaji o sniženim plazmatskim vrijednostima lamotrigina tijekom trudnoće. Treba se osigurati adekvatno praćenje trudnica koje se liječe lamotriginom . Lamotrigin se ne bi trebao uzimati tijekom trudnoće osim u slučajevima kada prema mišljenju liječnika, potencijalna korist za majku veća je od mogućeg rizika za fetus. Istovremena primjena lamotrigina i natrij-valproata tijekom trudnoće povećava rizik fetalnih malformacija i stoga tu kombinaciju valja izbjegavati, osim ako je to opravdano na temelju procijenjenog odnosa rizika i koristi.

Lamotrigin je slabi inhibitor dihidrofolat reduktaze. Postoji teotetski rizik razvoja fetalnih malformacija ako se majka liječi inhibitorima folata tijekom trudnoće. Preporuča se uzimati folnu kiselinu tijekom, a i prije planirane trudnoće, što smanjuje rizik od razvoja malformacija . Dojenje Preliminarni podaci ukazuju da lamotrigin prelazi u majčino mlijeko u koncentraciji 40-60% one u serumu. U malom broju dojenčadi koja su bila dojena za vrijeme dok su majke bile na terapiji lamotriginom postignute koncentracije u serumu dostižu razinu farmakološkog učinka . Potencijalna korist dojenja treba se procijeniti u odnosu na mogući rizik nuspojava u dojenčeta .

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima

Rezultati dviju kliničkih studija provedenih u zdravih dobrovoljaca pokazali su da se učinak lamotrigina na finu vizualno-motornu koordinaciju, pokrete očiju, kontrolu nad tijelom i subjektivni sedativni učinak ne razlikuju od onih uzrokovanih placebom . Tijekom kliničkih studija nuspojave neurološkog tipa bile su omaglica i dvoslike. Obzirom na to da postoje individualne varijacije u odgovoru na antiepileptičku terapiju, bolesnici trebaju konzultirati svoje liječnike u pogledu ocjene sposobnosti upravljanja vozilima i strojevima i epilepsije .

4.8. Nuspojave Na temelju dostupnih podataka, nuspojave su podijeljene na one karakteristi čne za epilepsiju, odnosno bipolarni poremećaj . Medutim, prilikom ocjene ukupnog profila neškodljivosti lamotrigina treba uzeti u obzir sve zabilje žene nuspojave . Niže navedene nuspojave lamotrigina klasificirane su po tjelesnim sustavima i podijeljene na vrlo česte (> 1110), česte (<1110 i >I/100), manje česte (<1/100 i >1/1000), rijetke (<I11000 i >1110000) i vrlo rijetke (>1/10000) koje uključuju i izolirane slučajeve .

Epilepsija

Porentećaji kože i potkoŽnog tkiva Monoterapija tijekom kliničkih ispitivanja Vrlo česte : osip~ . Ostala klinička iskustva Vrlo česte : osip Rijetke : Stevens Johnsonov sindrom .

14

Prijedlog SrnPC-a

Vrlo rijetke : toksična epidermalna nekroliza . Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo rijetke : hematološki poremećaji2.

Poremećaji imunološkog sustava Vrlo rijetko : sindrom preosjetljivosti (uključujuć i vrućicu, limfadenopatiju, edem lica, hematološke abnormalnosti, poremećaj funkcije jetre, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju i zatajenje više organa) 3 .

Psihijatrijski poremećaji Česte : iritabilnost . Manje česte : agresija . Vrlo rijetke : tikovi, halucinacije, konfuzija.

Poremećaji živčanog sustava Monoterapija tijekom kliničkih ispitivanja Vrlo česte : glavobolja . Česte : pospanost, nesanica, omaglica, tremor . Manje česte : ataksija.

Ostala klinička iskustva Vrlo česte : glavobolja, omaglica. Česte: pospanost, nesanica, tremor, nistagmus. Vr1o rijetke : agitiranost, kolebljivost, poremećaji pokreta, pogoršanje Parkinsonove bolesti, ekstrapiramidalni učinci, koreoatetoza, povećana učestalost napadaja' .

Poremećaji oka Vrlo česte : dvoslike, zamućen vid . Rijetke : konjuktivitis.

Poremećaji probavnog sustava Monoterapija tijekom kliničkih ispitivanja Česte : mučnina . Ostala klinička iskustva Česte: poremećaj probavnog sustava, uključujući povraćanje, proljev. Poremećaji jetre i žuči Vrlo rijetko< povišenje vrijednosti jetrenih testova, poremećaj jetrene funkcije, zatajenje jetres . Porenrećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo rijetko : reakcije slične lupusu.

Opć i poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često : umor .

1 . U dvosiruko slijepom kliničkom pokusu kombinirane terapije lamotrigina i nekog drubob antiepileptika osip se pojavio u 10% bolesnika koji su dobivali lamotrigin, a u 5% bolesnika koji su bili na placebu . Osip je bio uzrokom prekida terapije lamotriginom u 2% bolesnika . Osip, najčešće makulopapularnog tipa, općenito se javlja unutar 8 tjedana od početka terapije i povla č i se nakon prekida terapije lamotriginom (vidi 4.4) . Rijetko su prijavljivani ozbiljni, po život opasni osipi, uključujuć i Stevens Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (Lyellov sindrom) . Iako se većina bolesnika u .pet~esti-

~s

. . .

Prijedlog SmPC-a

oporavila nakon prekida primjene lamotrigina, nekim bolesnicima ostali su trajni ožiljci, a bilo je i rijetkih slučajeva sa smrtnim ishodom. Ukupan rizik pojave osipa povezan je s: visokom početnom dozom lijeka i većim povećanjima doze od preporučenih tijekom terapije te s istovremenom primjenom valproata. Osip je takoder opisan u slučajevima sindroma preosjetljivosti koje su se očitovale dijelom i sistemskim simptomima (groznica, limfadenopatija, edem lica, odstupanja u nalazima krvi i jetrenih testova, diseminirana intravaskularna koagulacija i zatajenje vi še organa) (vidi 4.4).

2. Hematološki poremećaji (uključujuć i neutropeniju, leukopeniju, anemiju, trombocitopeniju, pancitopeni ju, aplastičnu anemiju, agranulocitozu) mogu biti povezani sa sindromom preosjetljivosti .

3. Osip je prijavljen i kao simptom u okviru sindroma preosjetljivosti, a udružen sa različitim sustavnim znakovima i simptomima kao što su vrućica, limfadenopatija, edem lica, abnormalni nalazi krvi i jetre . Ovaj sindrom može imati različitu kliničku težinu i može, iako rijetko, dovesti do DIK-a i multiorganskog zatajivanja. Važno je napomenuti da se rane manifestacije preosjetljivosti (npr. vrućica i limfadenopatija) mogu javiti iako osip nije prisutan . Ako se uoč i prisutnost ovih znakova i simptoma, treba procijeniti stanje bolesnika i odmah ukinuti liječenje lamotriginom, ukoliko nije jasan uzrok reakcije preosjetljivosti .

4. Prijavljeni su slučajevi pogoršanja stanja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću kao i pojave simptoma u bolesnika u kojih se bolest jošĠnije razvila . Prijavljeni su izolirani slučajevi ekstapiramidalnih nuspojava i koreoatetoze u bolesnika bez takve neurološke bolesti u pozadini .

5. Poremeć aji jetrene funkcije se obično javljaju u sklopu sindroma preosjetljivosti, iako su prijavljeni izolirani slučajevi koji se nisu javili u sklopu reakcije preosjetljivosti .

Bipolarni poremećaj Da bi dobili cjelokupni profil ne škodljivosti lamotrigina, potrebno je osim sljedećih nuspojava, uzeti u obzir i one opisane kod epilepsije . Poremećaji kože i potkožnog tkiva Klinička ispitivanja Vrlo često : osip. Rijetko : Stevens-Johnsonov sindrom . U kliničkim ispitivanjima (kontroliranim i nekontroliranim) u kojima se lamotrigin primjenjivao u liječenju, bipolarnog afektivnog poremećaja, kožni osip se pojavio u 14% bolesnika koji su uzimali lamotrigin. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s bipolarnim poremećajem kožni osip se pojavio u 9% bolesnika koji su uzimali lamotrigin i u 8% bolesnika koji su uzimali placebo.

Poremećaji živčanog sustava Klinička ispitivanja Vrlo često : glavobolja . Često : agitacija, somnotencija, omaglica .

Poremeć aji miš i ćno-ko štanog sustava i vezivnog tkiva Klinička ispitivanja Često : artralgija .

Opć i poremećaji i reakcije na mjestu primjene Klir~ička ispitivanja

I6

Prijedlog SmPC-a

Često : bol, bol u ledima .

4.9 Predoziranje

Simptomi i Znakovi Prijavljeni su slučajevi akutnog predoziranja s 10-20 puta većim dozama od najviše terapijske doze. Simptomi su uključivali pojavu nistagmusa, ataksije, poremećaja svijesti i kome .

Liječenje: U slučaju predoziranja bolesnika treba hospitalizirati i primijeniti suportivno liječenje . Ukoliko je indicirano, treba provesti lavažu želuca .

5. FARMAKOLOŠKA.SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamska svojstva

Farmakoterapijska skupina: N03AX09 - Pripravci koji djeluju na živčani sustav ; Antiepileptici ; Antiepiieptici ; Ostali antiepileptici .

Rezultati farmakodinamskih studija pokazuju da lamotrigin djeluje kao blokator ionskih kanala ovisnih o natriju. Lamotrigin blokira stalna repetitivna izbijanja neurona i inhibira patolo ško oslobadanje glutamata (aminokiseline koja ima glavnu ulogu u razvoju konvulzija) i time inhibira akcijske potencijale koje glutamat potiče.

5.2 Farrnakokinetska svojstva

Apsorpcija Lamotrigin se brzo i u potpunosti apsorbira iz gastrointestinalnog trakta bez značajnog prvog prolaza kroz jetru . Vršna koncentracija u plazmi posti že se 2.5 sata nakon primjene . Vrijeme do postizanja vršne koncentracije se nešto produžuje ako je lijek uzet poslije jela, afi opseg apsorpcije ostaje nepromijenjen . Farmakokinetika je linearna do doze od 450 mg, što je ujedno i najviša jednokratna doza koja je ispitivana .

Distribucija Vezanje lamotrigina za proteine plazme iznosi 55% . Nije vjerojatno da bi istiskivanje lamotrigina s veznog mjesta na proteinu rezultiralo povećanje toksičnosti . Volumen raspodjele iznosi oko "1 Ukg.

Metabolizam Lamotrigin u maloj mjeri potiče vlastiti metabolizam ovisno o dozi. Usprkos tome ne postoje podaci da lamotrigin utječe na farmakokinetiku drugih antiepileptika, a nisu vjerojatne niti interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem citokroma P450.

Efinunacija Klirens i poluvrijeme eliminacije lamotrigina neovisno je o dozi. Prosječ no poluvrijeme eliminacije u zdravih dobrovoljaca je 24 do 35 sati . Prosječni klirens u stanju dinamič ke ravnoteže je 39±14 mUmin. Lamotrigin se najvećim djelom metabolizira, nakon čega slijedi elimmacija metabolita nastalog glukuronidacijom u urinu . Manje od 10% se eliminira nepromijenjeno putem urina, dok se svega oko 2% izlučuje stolicom .

t7

Prijedlog SmPC-a

U klini čkoj studiji u bolesnika s Gilbertovim sindromom (manjak glukuroniltransferaze), prosječni klirens lamotrigina bio je za 32% manji nego u kontrolnoj skupini, ali su vrijednosti i dalje bile unutar raspona normalnih vrijednosti za opću populaciju .

Istovremena primjena drugih antiepileptika značajno utječe na poluvrijeme eliminacije lamotrigina . Prosječno poluvrijeme eliminacije smanjuje se na 14 sati kad se istovremeno primjenjuju lijekovi koji induciraju mikrosomalne enzime jetre kao što su karbamazepin ili fenitoin . Kada se lamotrigin primjenjuje samo u kombinaciji s valproatom poluvrijeme eliminacije raste na oko 70 sati .

Posebne sktcpine bolesnika

Djeca Klirens izražen po kg tjelesne težine je veći u djece nego u odraslih, s najvećim vrijednostima oko 5 godine života. Poluvrijeme eliminacije je općenito kraće u djece nego u odraslih i iznosi u prosjeku 7 sati kada se lamotrigin daje u kombinaciji s karbamazepinom i fenitoinom, a povećava se do prosječno 45-50 sati kada se lamotrigin primjenjuje samo u kombinaciji s valproatom .

Starije osobe Rezultati farmakokinetskih analiza populacije koja je uključivala mlade i starije bolesnike s epilepsijom iz iste kliničke studije, pokazali su da se klirens lamotrigina ne mijenja u klinički značajnom opsegu obzirom na dob. Nakon jednokratne doze klirens je manji za 12%, od 35mLlmin u 20-godišnjaka do 31mUmin u 70-godišnjaka. Smanjenje vrijednosti nakon 48 tjedana liječenja bilo je l0% od 41 do 37mUmin izmedu mladih i starih ispitanika. Farmakokinetika lamotrigina ispitivana je i u 12 zdravih dobrovoljaca starije dobi nakon primjene jednokratne doze od 150 mg. Prosječni klirens lamotrigina (0.39 mUminlkg) nalazi se u rasponu vrijednosti (0.31-0.65 mUmin/kg) dobivenih u 9 kliničkih studija u adraslih osoba isključujući starije osobe, nakon primjene jednokratne doze u rasponu 30-450 mg. Bolesrii.ci s oštećenom funkcijom bubrega Nema iskustva o primjeni lamotrigina u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Farmakokinetske studije u bolesnika sa zatajenjem bubrega pokazale su da farmakokinetika lamotrigina gotovo i nije promijenjena osim što koncentracija glavnog rnetabolita glukuronida raste do .8 puta zbog smanjenog klirensa . Bolesrzici s oštećenom funkcijom jetre Farmakokinetska studija nakon jednokratne doze provedena je u 24 bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja jetre uz kontrolnu skupinu 12 zdravih dobrovoljaca . Medijan klirensa kreatinina bi je 0.31, 0.24 i 0.1 mLmin u bolesnika sa stupnjem A, B i C oštećenja jetre (Child Pugh kfasifikacija) prema redoslijedu, u usporedbi sa 0.34 mUmin u zdravih dobrovoljaca . U bolesnika s oštećenjem jetre stupnja B i C treba primijeniti niže doze lamotrigina .

5.2 Pretklinički podaci o neškodljivosti

Rezultati velikog broja testova mutagenosti pokazuju da lamotrigin nije mutagen i da ne predstavlja genetski rizik u Ijudi . Lamotrigin se nije pokazao kancerogen u dugotrajnim studijama u miševa i štakora . Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogeni fertilitet, ali su pokazala da toksičnost lamotrigina toksičnosti i u potomstvu poput manje tjelesne težine opisani siučajevi pobačaja . Nema podataka od učinku (amotrigina na fertilitet u ljudi

tx

učinak lamotrigina niti djelovanje na u majke izaziva sekundarno znakove i zastoja u razvoju kostiju . Takoder su

Pr~edlog SmPC-a

6. FARMACEUTSKI PODACI

b.l . Popis pomoćnih tvari

Tableta za oralnu suspenziju: kalcij-karbonat, sorbitol, mikrokristalična celuloza, silicij dioksid, koloidni, krospovidon, kukuruzni škrob, talk, okus crnog ribizla, saharin- natrij, natrij-stearil fumarat.

Tablete: mikrokristalična celuloza, laktoza monohidrat, natrij-škrob glikolat, povidon K30, magnezij-stearat .

6.2 . Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo

6.3. Rok valjanosti

Tablete za oralnu suspenziju: 12 mjeseci.

Tablete : 2 godine .

6.4 . Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Tablete za oralnu suspenziju : Čuvati pri temperaturi do 25~C.

Tablete: Nema posebnih uvjeta čuvanja .

6.5 . Vrsta i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika)

30 (3 x 10) tableta u blister (PVC/Aclar/Al) pakovanju .

6.b . Upute o uporabi/rukovanju

Ne postoje posebne upute o uporabi/rukovanju .

6.7 . Ime i adresa proizvodača, odnosno podnositelja zahtjeva

PLIVA HRVATSKA d.o .o . Ulica grada Vukovara 49, 10000 Zagreb, Hrvatska

6.8 . Način i mjesto izdavanja

Na recept, u ljekarni

6.9 . Broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj

Datum revizije SmPC-a

Listopad, 2007 .

19