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Danni da vaccinoChi, come, dove, quando e perchè
MF59
Sono stati descritti due casi di anemia emolitica autoimmune, conseguenti alla somministrazione di vaccino influenzale, con adiuvante MF59.
Una donna di 83 anni ha manifestato, due giorni dopo l’immunizzazione, iperpiressia, poliartralgia e ipostenia degli arti inferiori, mentre gli esami di laboratorio hanno evidenziato anemia emolitica autoimmune.
A seguito di terapia cortisonica e di immunoglobuline, le sue condizioni cliniche sono migliorate.
Altro caso
Un’altra donna di 74 anni, invece, ha sofferto di un forte dolore addominale e astenia, dopo 3 giorni dal vaccino, insieme ai dati di laboratorio tipici dell’anemia emolitica.
Il trattamento, anche in questo caso, si è basato su corticosteroidi, ma anche reidratazione e trasfusione di sangue.
Purtroppo, però, è deceduta a 48 ore dal ricovero in ospedale.
Patogenesi
Anche se rari, sono stati descritti, in passato, casi analoghi, per i quali l’OMS ha stabilito dei criteri di inclusione della patologia ben precisi.
È stato proposto, come processo etio-patogenetico, una risposta autoimmune basata sul mimetismo molecolare, sebbene non può essere escluso un ruolo del MF59, proprio nella genesi dell’autoimmunità, soprattutto da parte di uno dei costituenti principali, lo squalene.
Amplificatori
Una delle cause di autoimmunità indotta da vaccini non è dovuta solo al carattere immunizzante della somministrazione (natura del vaccino), ma è anche legata alla presenza di alluminio o altri metalli.
Pur essendo il principale motivo di malattie autoimmuni, dunque, il mimetismo molecolare dovrebbe essere associato ad amplificatori della risposta (quali gli adiuvanti) e a sostanze stabilizzanti della soluzione (quali metalli e polifosfati).
Adiuvanti
La questione può essere aggravata da altre considerazioni, che riguardano gli adiuvanti, i quali sono stati messi in relazione con i danni immediati da vaccino.
Tali sostanze, necessarie per aumentare la risposta immunitaria al nosode, mostrano una particolare attitudine a legare i recettori Toll-like, espressi sulle membrane delle cellule dendritiche, innescando un processo infiammatorio, che accompagna la successiva processazione e presentazione dell’antigene, sbilanciandola verso una stimolazione Th1.
In questo modo si comportano adiuvanti, quali MF59 (usato nel vaccino H1N1), MPL, AS04 e AS02A (usati per HBV, HPV, HAV, colera)
Mimetismo molecolare
Analogamente a quanto descritto per le infezioni naturali, i vaccini sono stati descritti come nesso causale nello sviluppo di malattie autoimmuni, sempre sulla base del mimetismo molecolare.
Tale fenomeno è stato accettato per i tossoidi del tetano e della difterite, oltre che per i vaccini di polio e morbillo, nella insorgenza della sindrome di Guillain-Barré.
Così come si accetta l’associazione tra vaccino HBV e sclerosi multipla e tra MMR (morbillo, orecchioni, rosolia) e trombocitopenia autoimmune
Natura del vaccino
I virus influenzali possono causare encefalopatie. Si ipotizza che l’encefalite post-influenzale, insorgendo alcune settimane dopo la remissione della sintomatologia, sia un processo autoimmune, caratterizzato da demielinizzazione e vasculopatia.
È quanto si è verificato con l’epidemia Spagnola del 1918, nei casi di encefalite letargica e conseguente parkinsonismo.
Guillain-Barré
La sindrome di Guillain-Barré rappresenta una delle patologie neurologiche associate al vaccino anti-influenzale inattivato.
Sembra ormai accertato che la perdita di mielina periferica sia dovuta a un mimetismo molecolare tra proteine virali e mielina, tale da indurre una risposta autoimmune sul rivestimento delle fibre nervose.
Incidenza di GBS
La sindrome di Guillain-Barré è un raro disturbo autoimmune, la cui incidenza èstimata tra 0,6 e 4 ogni 100.000 persone l’anno, in tutto il mondo.
Spesso insorge pochi giorni o settimane dopo una infezione gastro-intestinale o respiratoria.
Lo sviluppo della malattia è, in genere, subacuto, in un periodo compreso tra le poche ore, fino a 4 settimane.
Campylobacter e GM1
In 1/3 dei casi i sintomi sono preceduti da una infezione dovuta a Campylobacter jejuni, i cui lipo-oligosaccaridi stimolano una risposta mimetica sui gangliosidi GM1.
Questi sono espressi sui nervi periferici, come è stato ampiamente dimostrato nei modelli animali.
La suina
Seguendo il programma di vaccinazione per il virus influenzale suino, nel 1976, negli USA, si è osservata un’alta incidenza di casi di Guillain-Barré, con un rischio relativo stimato a 6,2.
Studi successivi hanno dimostrato che l’inoculazione del vaccino, nei topi, determina la comparsa di anticorpi anti-GM1.
Tale fenomeno è stato in seguito confermato anche sull’uomo, sulla base del mimetismo molecolare.
Neuropatia ottica
La neuropatia ottica è una rara reazione avversa alle vaccinazioni.
Una donna di 62 anni è ricoverata in ospedale per una perdita del visus, dovuta a neuropatia ottica bilaterale, insorta dopo 15 giorni dalla somministrazione del vaccino anti-influenzale.
La signora ha sofferto, in passato, di una connettivopatia mista, per la quale non ha ricevuto alcuna terapia immunosoppressiva.
Nesso causale
In mancanza di una causa ovvia, pur non escludendo l’ipotesi di una complicazione della malattia di base, si è pensato al vaccino come innesco della neuropatia, la quale è poi gradualmente migliorata con la somministrazione di metilprednisone.
Nonostante pochi casi riportati, in letteratura, gli autori raccomandano i medici a considerare le reazioni avverse al vaccino anti-influenzale.
Polmonite
In un altro caso descritto, un uomo di 74 anni manifesta febbre e tosse la mattina seguente alla inoculazione del vaccino anti-influenzale.
Dopo 5 giorni è ricoverato in ospedale, a causa di un infliltrato polmonare bilaterale, dimostrato alla radiografia del torace, resistente alla successiva somministrazioni di sulbactam/ampicillina e roxitromicina.
Nesso causale
Il liquido ottenuto dal lavaggio bronchiale, mediante broncoscopia, rivela una forte presenza di linfociti (in prevalenza CD4+) ed eosinofili.
La biopsia del polmone, eseguita per via transbronchiale, evidenzia una polmonite organizzata, mentre il test di stimolazione linfocitaria per il virus influenzale risulta fortemente positivo.
Questi dati hanno indotto gli autori a ritenere il vaccino come unico responsabile dell’addensamento.
Rasmussen…chi è?
La sindrome di Rasmussen è una forma di epilessia intrattabile, il cui nesso patogenetico è rappresentato da una autoimmunità cellulare e umorale.
In circa la metà dei casi, i pazienti giapponesi manifestano una pregressa infezione o una vaccinazione, o anche un trauma. Un caso, descritto in letteratura, vede la comparsa della sindrome a seguito di influenza A.
Questo evento non si discosta dai numerosi casi conseguenti alla somministrazione di vaccino, il cui elemento patogenetico è legato al mimetismo molecolare tra antigeni virali e antigeni cerebrali.
HAV
Alcuni autori mettono in relazione i virus epatotropi con lo sviluppo di malattie autoimmune, anche sotto forma di stimolo immunizzante.
È stato riportato, in letteratura, il caso di un uomo, che sviluppò una epatopatia severa, con AST 1687 e comparsa di ANA, subito dopo una vaccinazione per HAV.
La biopsia fu puntuale nel descrivere un quadro di epatite autoimmune. Anche in questo caso, il mimetismo molecolare è stato invocato quale fattore etio-patogenetico.
Crohn
L’aumentata incidenza di malattia di Crohn ha permesso di speculare sulle possibili associazioni con malattie infettive o con vaccinazioni.
Particolare attenzione è stata rivolta al vaccino del morbillo, mediante studi epidemiologici analitici, casi clinici e studi ecologici.
Mentre la maggior parte di queste osservazioni tende a non suffragare l’ipotesi, un recente studio di coorti ha dimostrato un rischio di 3 volte maggiore tra i bambini vaccinati, rispetto ai non vaccinati, per la insorgenza di Malattia infiammatoria cronica dell’intestino.
Sclerosi multipla
Sempre sul vaccino del morbillo, alcuni autori hanno ipotizzato un ruolo importante di tale immunizzazione nella insorgenza della sclerosi multipla, analogamente a quanto ipotizzato per il vaccino HBV, ancora una volta sulla base del mimetismo molecolare.
A seguito di questi stimoli immunizzanti, infatti, sono stati descritti autoanticorpi cerebrali, insieme a sintomi neurologici.
Rabbia e HIV
Altro dato interessante, sul capitolo delle stimolazioni immunizzanti, è stabilito dal mimetismo molecolare tra il vaccino antirabbico e HIV.
La sequenza 160-170 della glicoproteina 120 del virus mima il motivo aminoacidico di una glicoproteina dell’agente virale della rabbia, che utilizza il recettore nicotinico, per il suo ancoraggio alle cellule nervose, tanto quanto le neurotossine di serpente.
Il mimetismo molecolare tra gp120 e le glicoproteine della rabbia è dimostrato dalla reattività crociata di identici anticorpi
Takayasu
L’arterite di Takayasu è una malattia infiammatoria, di origine sconosciuta, che coinvolge l’aorta, con le sue maggiori diramazioni e le arterie polmonari.
Dati storici, epidemiologici e immunologici suggeriscono che il vaccino BCG possa essere, nei soggetti suscettibili, un importante fattore etio-patogenetico della suddetta vasculite.
BCG e uveite
Un signore di 70 anni, soffre di uveite anteriore granulomatosa bilaterale, HLA/B27 negativo, a seguito della terza applicazione intravescicale di BCG, per il trattamento di un carcinoma della vescica.
Il fenomeno viene spiegato con dimostrabili omologie di sequenza tra antigeni retinici, mycobacterium tuberculosis e vaccino BCG.
BCG e uveite
Una ragazza di 13 anni sviluppa una uveite anteriore cronica bilaterale, dopo la somministrazione di BCG.
La tipizzazione HLA mostra la presenza di DR4 (come per artrite reumatoide) e la assenza di B27 (spesso associato a uveite anteriore).
La spiegazione di questo evento risiederebbe, secondo gli autori, nel mimetismo molecolare tra antigeni retinici e vaccino.
BCG e nefrite lupica
Una ragazza di 27 anni sviluppa una nefrite lupica a seguito della immunizzazione, contemporaneamente alla comparsa di ENA-SSA fortemente positivi.
Secondo gli osservatori, la comparsa di LES poggerebbe su una predisposizione individuale HLA-associata, sulla base di un mimetismo molecolare.
Rosolia vaccino
In un altro caso interessante, descritto in letteratura, una bambina di 11 anni, in remissione da 4 anni per una forma di artrite idiopatica giovanile e in cura solo con ibuprofene, mostra una recrudescenza della malattia, associata a insufficienza congestizia del cuore, dopo la vaccinazione per la rosolia.
Segni concomitanti sono stati: anticorpi IgM e IgG anti-rosolia, leucocitosi e aumento considerevole della proteina C reattiva, durata circa due anni, nonostante la terapia con methotrexate e cortisone.
Tetano e Apl
Numerosi studi sulla sindrome sperimentale da antifosfolipidi, nei modelli animali, dimostrano un mimetismo molecolare tra la β2-glicoproteina 1 e antigeni di alcuni microrganismi.
È interessante notare come un anticorpo monoclonale, denominato MAb26, ha la capacità di legare la molecola suddetta, cosìcome il tossoide tetanico del vaccino.
Charlotte Dravet
La sindrome di Dravet è una severa encefalopatia epilettica mioclonica (epilessia mioclonica severa del lattante, descritta per la prima volta nel 1978 da Charlotte Dravet, la quale insorge nel primo anno di vita, in lattanti con uno sviluppo psico-motorio nella norma.
Nella maggior parte dei casi le crisi convulsive (cloniche o tonico-cloniche) si associano a febbre, sono generalizzate, interessano principalmente una metà del corpo e possono durare fino a un’ora.
SCN1A
Nella maggior parte dei pazienti sono state identificate mutazioni SCN1A, considerate come condizione predisponente.
In uno studio retrospettivo, condotto su 70 bambini, tutti colpiti da sindrome di Dravet, con mutazione accertata, è stato osservato che le crisi insorgevano a seguito di vaccinazioni (soprattutto DPT: difterite, tetano e pertosse) nel 27% dei casi, entro 72 ore dallo stimolo.
HBV vaccino
L’epiteliopatia pigmentaria placoide multifocale posteriore acuta è una malattia di origine sconosciuta, che colpisce giovani sani e si manifesta con una riduzione bilaterale asimmetrica del visus.
Si associa alla comparsa, nel polo posteriore, di multipli focolai biancastri, con bordi moderatamente delimitati. L’esordio è brusco e il decorso autolimitante in 2-5 settimane.
Sono stati riportati due casi, per mimetismo molecolare tra HBs ricombinante e il pigmento proteico dell’epitelio della retina.
HBV
Nel tempo, sono state numerose le indagini epidemiologiche, mirate a focalizzare l’attenzione sugli effettivi rischi, derivanti dalla immunizzazione HBV.
Tali studi hanno evidenziato un aumento nella incidenza di malattie anche gravi, quali la sclerosi multipla (anche come neurite ottica), la vasculite (nelle diverse forme), artrite, alopecia, LES, trombocitopenia.
Altri autori hanno descritto anche casi sporadici di disturbi neuromuscolari, quali neuropatie, myastenia gravis e dermatomiosite. Da notare che la dermatomiosite può essere innescata anche da immunizzazione per BCG e influenza.
HBV e Apl
In un altro studio è stato valutato il ruolo del vaccino ricombinante HBV nella stimolazione di anti-fosfolipidi IgG e IgM, quali ACA (anti-cardiolipina), anti-β2 glicoproteina 1, LAC (lupus anti-coagulant), ANA e ENA.
La percentuale di positività per uno o più di tali autoanticorpi è aumenta in maniera significativa, rispetto ai controlli non vaccinati, soprattutto nei soggetti con predisposizione immunogenetica.
Sclerosi multipla
Alcune osservazioni sulla insorgenza di sclerosi multipla, conseguente a vaccino per HBV, ha condotto alcuni autori a rivedere numerosi casi insorti su soggetti altrimenti in buona salute.
Diversi articoli evidenziano la possibilità che la polimerasi, presente comunque nell’allestimento del vaccino, pur non conservando capacità enzimatica, mantiene un potere immunogeno.
Tale enzima mostra una somiglianza molecolare con la proteina basica della mielina, tale da innescare un processo autoimmune.
Due questioni
Dovrebbero essere presi in considerazione, sotto questo aspetto, almeno due questioni. La prima può essere riassunta nella domanda se le vaccinazioni favoriscono il primo attacco di sclerosi multipla.
La seconda riguarda il rischio eventuale di un aggravamento della malattia già presente, a seguito di stimoli immunizzanti.
In Francia, nel periodo compreso tra il 1991 e il 1999, sono state vaccinate con HBV circa 25 milioni di persone, osservando numerose centinaia di casi malattia demielinizzante conseguenti.
Conseguenze
Dopo la pubblicazione di questi dati drammatici, si è sviluppata la percezione, nella opinione pubblica, di una relazione causale stretta tra vaccino HBV e insorgenza di sclerosi.
La conseguenza di questa campagna, in tutte le comunità francofone, ha condotto le autoritàsanitarie a prendere decisioni a favore delle vittime del vaccino, con la sospensione della somministrazione obbligatoria nei pre-adolescenti, come una misura precauzionale.
Polineuropatia
Un uomo di 36 ha sviluppato una poliracicoloneuropatia infiammatoria, simile alla sindrome di Guillain-Barré, 9 giorni dopo la somministrazione del vaccino HBV.
Nonostante una estesa immunoterapia, che ha incluso immunoglobuline, steroidi, plasmaferesi, ciclofosfamide e methotrexate, il decorso è stato progressivo e costante, portando a morte il paziente dopo 4 mesi, per insufficienza multiorgano.
Immunopatologia
Lo studio neuropatologico, in questo caso, ha mostrato una severa perdita assonale, con lieve demielinizzazione dei nervi periferici e infiltrato mononucleare, prevalentemente linfociti T.
In più, sono stati osservati infiltrati di linfociti perivascolarie parenchimali, nell’ambito della sostanza grigia, soprattutto nei corni anteriori del midollo spinale.
La relazione temporale con la vaccinazione HBV, il forte aumento di anticorpi anti-HBs entro 3 settimane dallo stimolo immunizzante e la patologia immuno-mediata, propendono per un nesso causale con il vaccino.
Autismo e HBV
La vaccinazione universale per HBV è stata raccomandata negli USA, per i neonati, dal 1991.
Studiando l’incidenza dell’autismo, la cui diagnosi è stata associata al vaccino, tra ragazzi di 3-17 anni, nati prima del 1999, è stato osservato un aumento di circa 3 volte, rispetto ai non vaccinati, soprattutto nei oggetti di razza non bianca maschi.
HBV e altro
Come si è visto, l’immunizzazione per HBV può essere considerata un rischio di insorgenza per malattie autoimmuni o immuno-mediate.
Sono numerosi i casi riportati in letteratura, di insorgenza di sindromi diverse a livello neurologico, quali: neuropatie periferiche, poliarterite nodosa, neuropatie su base vasculitica, myasthenia gravis e dermatomiosite.
Caso complesso
In un caso è stato descritto un quadro clinico complesso, costituito da artrite, ipercalcemia e lesioni litiche delle ossa, poco dopo la ripetuta somministrazione delle prime due dosi di vaccino HBV.
Questo paziente, un signore di 44 anni, riferisce myastenia20 anni prima, come unico precedente patologico.
Manifesta, attualmente, artrite delle caviglie e delle ginocchia, con ipercalcemia e piccole lesioni litiche nelle ossa, alle radiografie, con osteopenia alla densitometria.
Evoluzione
Un breve trattamento cortisonico, associato a furosemide, permette una rapida remissione clinica, che rimane tale a distanza di un anno, periodo nel quale assume clodronato per le ossa.
Secondo gli autori, il nesso causale del vaccino potrebbe avere agito con ri-modellamento osseo esasperato, sostenuto da un processo immuno-mediato.
Lichen planus
Il lichen planus può essere una complicazione della somministrazione di vaccino HBV, sia nei bambini, sia negli adulti. La risposta, considerata autoimmune, può essere stimolata dall’antigene S virale e la diagnosi si basa sulla biopsia cutanea.
Sono stati riportati 5 casi, di età inferiore a 16 anni, 30 casi pediatrici e 15 adulti, in 5 anni, nei quali la malattia è comparsa a seguito del vaccino, probabilmente su soggetti predisposti.
Lichen planus
Il lichen planus si evidenzia come una lesione cutanea papulo-squamosa, della quale si accetta, ormai, la base immunopatogenetica.
Una ragazza africana di 13 anni sviluppa tale sintomatologia dopo la seconda dose del vaccino HBV, come si verifica per un ragazzo nepalese di 12 anni, descritto da altri autori.
[Study on binding of HBeAg to
CD81].
Li BA, Liu Y, Li J, Shu CL, He WP, Hou J, Cheng Y.
METHODS: The CD81 gene was amplified by RT-PCR from HepG2 cells. The recombinant expression vector pGADT7-CD81 was constructed by routine molecular biological method. The auxotroph yeast cells were cotransfected with pGADT7-CD81 and pGBKT7-eAg and plated on synthetic dropout nutrient medium (SD/-Trp-Leu-His-Ade) containing x-alpha-gal. The binding of HBeAg to CD81 was also detected in vitro translation and coimmunoprecipitation test.
RESULTS: The recombinant expression vector was constructed and confirmed by restriction enzyme (EcoR I and BamH I) digestion and DNA sequencing analysis. The positive yeast clones could grow and from blue colonies on SD/-Trp-Leu-His-Ade/x-alpha-gal medium. The result of immunocoprecipitation showed that HBeAg could bind to CD81.
CONCLUSION: HBeAg can bind to CD81, suggesting that CD81 plays an important role in the pathogenesis of HBV.
Encefalopatia acuta dissemin.
L’encefalomielite acuta disseminata è una malattia demielinizzante monofasica, con una incidenza stimata di 0,8 casi su 100.000 abitanti ogni anno e una prevalenza nella popolazione infantile e giovane adulta.
In molti casi insorge dopo una infezione o una vaccinazione (influenza, rabbia, morbillo, varicella, rosolia, pertosse, HBV), con una incidenza di 0,1-0,2 casi post-vaccinali ogni 100.000 ogni anno.
Quadro clinico
È considerata una forma autoimmune, dovuta a una risposta linfocitaria su antigeni del sistema nervoso centrale.
I sintomi molto variabili e aspecifici: deficit focali, neurite ottica, convulsioni, alterazioni spinali e mentali.
Alla RMN si notano lesioni iperintense mutliple e asimmetriche, che tendono alla risoluzione spontanea in circa 6 mesi, a livello sopratentoriale e intratentoriale.
Un caso
Una ragazza di 17 anni, senza alcun precedente anamnestico, ad eccezione di uno zoster della 1° e 2°branca del trigemino sinistro all’età di 5 anni, manifesta i sintomi della malattia dopo 2 mesi dal vaccino HPV, con una seconda somministrazione 15 giorni prima del ricovero in ospedale, cui ricorre per difficoltà visive da una settimana.
Distingue con difficoltà la fine delle parole, durante la lettura e descrive una visione offuscata.
Lo studio
All’esame neurologico si evidenzia emianopsia destra, senza altri segni concomitanti. Gli esami di laboratorio (emocromo, coagulazione, ormoni tiroidei, complemento, anti-Dna, ENA, marcatori celiaci) sono tutti nella norma, ad eccezione di ANA (1/80, con pattern granulare).
Anche l’esame del liquor risulta nella norma, cosìcome i parametri sierologici per EBV, HBV, HIV, HSV, CMV, VZV, VDRL, toxoplasma, borrelia e mycoplasma).
Terapia
La RMN cerebrale mostra due grossolane lesioni nelle regioni temporo-occipitali e parietali di sinistra, con aumento del segnale dopo la somministrazione di gadolinio, le quali confermano la diagnosi di encefalite acuta disseminata.
La somministrazione di metilprednisone consente un rapido miglioramento della sintomatologia, la quale si risolve in una settimana di trattamento.
Un altro caso
In un altro caso, ben descritto in letteratura, una ragazza di 16 anni presenta una quasi completa amaurosi, associata a neurite del chiasma ottico ed emiparesi sinistra, poco dopo la somministrazione del vaccino per papillomavirus.
La biopsia, eseguita sulla lesione chiasmatica, dimostra la lesione, che alla RMN appare come una zona demielinizzata e tumefatta.
Eritema multiforme
L’eritema multiforme è una reazione auto-limitante, immunomediata, caratterizzata da lesioni della pelle e da un coinvolgimento delle membrane mucose. Le cause più comuni sono dovute a infezioni e farmaci.
Anche le vaccinazioni sono state riportate come fattori innescanti e possono essere una causa frequente, soprattutto nell’infanzia o nella giovane età.
Perseverare diabolico
Una ragazza di 19 anni manifesta le tipiche lesioni, peraltro intense, a mani e piedi, dopo 10 giorni dalla soministrazione della 2° dose di vaccino per HPV.
Con un trattamento steroideo topico, associato ad anti-istaminici orali, ottiene una completa remissione.
Dopo 4 mesi riceve l’ultima dose di vaccino, cui conseguono lesioni di eritema multiforme, che scompaiono spontaneamente in pochi giorni.
Ciò dimostra il nesso causale tra la stimolazione immunizzante e l’insorgenza della eruzione.
HPV e mielina
Sono stati riportati 5 casi di donne con sindrome demielinizzante atipica o multifocale, la cui sintomatologia ècomparsa entro 21 giorni dalla vaccinazione quadrivalente per HPV.
Sebbene la popolazione cui si rivolge lo stimolo, le giovani donne, ha un implicito alto rischio di sclerosi multipla, tuttavia il vaccino è raccomandato, in quanto del tutto innocuo.
In questi casi, si dimostra un nesso causale e temporale stretto tra insorgenza dei sintomi e stimolo immunizzante.
Linfoadenopatia e HPV
Una donna di 26 anni manifesta un significativa linfoadenopatia cervicale anteriore e sopraclavicolareunilaterale sinistra, 3 giorni dopo la somministrazione della prima dose di vaccino HPV.
Non ha mai avuto, in precedenza sintomi analoghi. Il lato in cui sono presenti i linfonodi è lo stesso della inoculazione del vaccino, nel deltoide sinistro.
Ciò stabilisce una associazione spaziale e temporale dell’evento immunizzante, con la comparsa della sintomatologia.
Pancreatite e HPV
In un altro caso eclatante, descritto, una donna di 24 anni manifesta vomito e forte dolore epigastrico continuo, dopo 4 giorni dalla somministrazione della prima dose di vaccino HPV.
Due giorni prima della comparsa della sintomatologia presenta febbre ed eruzione cutanea limitata, che durano tre giorni.
All’esame obiettivo si nota marcata tensione epigastrica e temperatura di 40°C.
Amilasi e lipasi
Le prove di funzionalità epatica sono nella norma, con lieve leucocitosi e considerevole aumento delle amilasi nel siero (1900 U/l), insieme alle lipasi (3400 U/l).
L’ecografia dell’addome mostra edema del pancreas, senza segni di necrosi o dilatazione delle vie biliari o calcoli nellacolecisti.
Essendo negativi tutti i criteri sierologici infettivi per EBV, CMV, epatiti varie, HSV, enterovirus e VZV, il quadro clinic è messo in relazione con la vaccinazione per HPV, probabilmente per mimetismo molecolare. La sintomatologia si risolve in circa 10 giorni.
Danno cronico da vaccino
L’ipotesi che i danni non immediati da vaccino possano essere messi in relazione con il mimetismo molecolare ha spinto alcuni autori a raccomandare studi preventivi sulle omologie di sequenza tra proteine virali e costituenti dell’organismo ricevente.
Ciò rappresenterebbe un metodo valido di previsione di eventuali effetti avversi, che non possono essere demandati ai soli studi epidemiologici, soprattutto per vaccini ricombinanti quali HPV, ma anche altri.
� Famiglia: Papovaviridae
� Genere: Papillomavirus
� Genoma: dsDNA, circolare, 7,900 bp
� Capside: icosaedrico sprovvisto di peplos, diametro 52-55 nm
� Specie-specifici
� Tropismo tissutale: cellule epiteliali
� Virus oncogeni
� La regione E4 codifica per un piccolo peptide a funzione ancora sconosciuta.
� E5 codifica per una proteina di 7 kDa, associata alla membrana, che da sola è sufficiente per provocare stabili alterazioni della crescita e della morfologia cellulare.
� Il gene E6 blocca il differenziamento, mentre il gene E7 immortalizza. I prodotti di questi due geni si complessano ai prodotti di due anti-oncogeni (p53 e pRb) che normalmente regolano funzioni cellulari, quali la proliferazione e la differenziazione, e ne bloccano l’azione.
� La proteina E6 si lega alla p53, ne accelera la degradazione e blocca l’attività di repressione che la p53 esercita sui promotori dei geni inducibili.
� Il complesso E6/p53 in vitro ha un ’ azione trasformante.
� Il prodotto di E7 si lega al promotore cellulare del gene Rb, che è un regolatore della proliferazione.
� Il complesso E7/pRb in vitro sregola la proliferazione.
Genotipo
� L’ HPV oltre alle comuni verruche, determina anche una delle malattie sessualmente trasmesse più comuni, la condilomatosi, che è causa di molteplici tumori: cancro della cervice uterina, della vulva, della vagina, del pene, dell’uretra, del retto e di altri organi.
� Si contano più di un centinaio di sottotipi di HPV con caratteristiche di adattabilità e oncogenicità diverse che vengono suddivisi a seconda dell’ aggressività in due gruppi: HPV a basso rischio ( 6, 11, 42, 43, 44 ) e in HPV ad alto rischio (16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 70 )
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Le cellule dendritiche sono ubiquitarie, nell’organismo. Tra le numerose funzioni, che esse svolgono, consideriamo:
la capacità di riconoscere il materiale estraneo;
l’innesco di diversi meccanismi di risposta, tra cui il processo infiammatorio e il meccanismo di processazione e presentazione dell’antigene. 73
Per indurre l’attivazione immunitaria, le cellule dendritiche sono dotate di recettori specifici, in grado di legare gli agenti infettivi.
In particolare, il papilloma virus (HPV) può ancorarsi a una molecola di membrana delle cellule dendritiche, denominata syndecan-3 o eparan-solfato.
La nozione di recettore per gli agenti infettivi acquista un notevole significato, sotto il profilo immunofarmacologico, in quanto permette di identificare il momento patogenetico piùimportante nella interazione virus/cellula ospite.
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Nel caso di HPV, tale interazione può condurre, nel corso degli anni, a una trasformazione neoplastica delle cellule infettate, per i ceppi oncogenici 16, 18, 31, 33, 39, 58, 59.
Tra tutti questi, HPV 16 è responsabile del 50% o più dei casi di carcinoma del collo dell ’utero, mediante l ’espressione delle oncoproteine E6 ed E7
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Il meccanismo, con il quale HPV riesce a evadere il riconoscimento del sistema immunitario e l ’ attivazione oncogenica, coinvolge il segnale anti-apoptotico delle chinasi, mediato dal gene Ras, il quale è stimolato da alcune particelle virali, denominate VLP (Virus-Like Particles).
Le VLP del virus utilizzano, a loro volta, un recettore, per poter invadere la cellula infettata e trasformarla. Tale recettore è la molecola di adesione α6/β4 integrina (nella porzione α6 della molecola) e sembra essere comune a tutti i ceppi di HPV. 76
I due recettori sopra nominati, dunque, svolgono funzioni diverse tra loro e permettono il legame con gli agenti infettivi, mediante siti di riconoscimento diversi.
L’eparan solfato, dunque, permette il legame iniziale con le cellule dendritiche, mentre l’integrina α6 lega quelle molecole virali, che sono in grado di sconvolgere l’assetto genico della cellula infettata che, nella gran parte dei casi risulta un cheratinocita.
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Pur essendo stati osservati principalmente nei tumori della cervice uterina e nelle localizzazioni ano-genitali, gli HPV oncogeni, identificati con amplificazione genica (soprattutto HPV 18) sono presenti in quasi il 50% (48) dei carcinomi mammari, come è stato rilevato in un campione significativo di malate australiane.
Una correlazione analoga è stata dimostrata per la papillomatosi del laringe, il carcinoma del laringe e il carcinoma del polmone, nei quali si rileva la espressione della proteina E6 di HPV 16 e 18, la cui funzione si manifesta con la inibizione del gene oncosoppressore p53.
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L’importanza del legame tra VLP e recettore α6-integrina è stata ormai puntualizzata da alcuni anni e tende a spiegare la progressione oncogenica di HPV nello strato corneo dell’epidermide, mentre il legame con eparan solfato si realizza nei primi momenti della infezione.
L ’ interesse maggiore, dunque, riguarda la funzione, che VLP svolge, sia nella genesi della infiammazione locale, sia nella induzione della risposta immunitaria.
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VLP è stato proposto come candidato ideale della vaccinazione preventiva, nei confronti delle infezioni HPV, vista la sua immunogenicità e la sua alta affinità di legame con il suo principale recettore, l ’ α6-integrina, soprattutto nelle cellule dell’epitelio cervicale.
Questo vale per tutti i ceppi patogeni di HPV, ma in particolare per il 16.
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Le integrine sono glicoproteine in grado di legare numerose strutture, soprattutto le fibronectine e di trasdurre il segnale.
Le integrine sono costituite da due catene, denominate α (18 sub-unità) e β (8 sub-unità).
Sono espresse anche dai neuroni afferenti primari, i quali si ancorano alla matrice e interagiscono con i sistemi di segnalazione, che mediano la iperalgesia.
Ciò si verifica mediante la sub-unità β-1. 81
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La stimolazione della risposta immunitaria èutilizzata, generalmente, per prevenire infezioni specifiche o tumori associati, come nel caso del carcinoma della cervice uterina, indotto da ceppi oncogeni di papillomavirus (HPV).
Sulla tossicità di tali stimolazioni, bisogna riconoscere che la letteratura scientifica èpiuttosto povera.
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Un aspetto molto importante riguarda l’uso dei nosodi (stimolazione immunitaria “per idem”), in evidente contrasto con il principio della vaccinazione di Jenner, che utilizzava il “simile”.
Tra le conseguenze della stimolazione “ per idem ” dobbiamo citare la possibilità di insorgenza delle malattie autoimmuni
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La presenza di anticorpi prodotti in risposta al ceppo HPV5, è stata messa in relazione a stati autoimmunitari della pelle, quali la psoriasi e l ’ epidermodisplasia verruciforme, senza escludere i processi riparatori esuberanti della cute, come i cheloidi e le cicatrici ipertrofiche.
Tra le malattie osservate, quelle più frequenti sono rappresentate dalle tiroiditi di Hashimoto, anche se i pareri sono ancora contrastanti.
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Il Gardasil ricombinante è costituito dalle proteine virali VLP-1 dei genotipi 6-11 (correlati ai condilomi) e 16-18 (correlati ai carcinomi), con l ’ obiettivo di conferire immunità umorale (anticorpale) nel 100% dei soggetti non ancora esposti e nel 71% dei soggetti con pregressa infezione.
E gli altri ceppi oncogeni?
E il rischio di malattie autoimmuni?
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Colpisce la gratuità della immunizzazione, la quale (attenzione) non viene elargita, per motivi umanitari, dalla multinazionale che la produce, bensì è ben pagata dal SSN.
Soprattutto, colpisce la necessità di somministrare 3 dosi (la seconda a due mesi dalla prima e la terza a sei mesi dalla seconda), evidentemente per un incompleto potere immunogeno, ma con la triplice efficacia economica di chi produce il vaccino.
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