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Presentan:
Daniel Cudney
Luis Eduardo Hernández
Alejandro Rodriguez
Vanessa Cedillo
Rocio Alcantar
Fisiología molecular
Hedgehog
• Familia de factores parácrinos para generar límites entre tejidos de embriones. Hay 3 homólogos principales
• Dhh desert hedgehog
• Ihh indian hedgehog
• shh sonic hedgehog
Dhh
• Se expresan principalmente en las células Sertoli de los testículos.
• Un homocigoto con el alelo null presenta espergénesis defectuosa
Ihh
• Se expresa principalmente en el intestino y cartílago.
• Es necesario en el crecimiento óseo postnatal
shh
• Nombrado así por Robert Riddle
http://www.hedgehogpathway.es/home/hedgehog-pathway/hedgehog-signalling.html#mainParsys_articleheader
When Hedgehog ligand activates the Hedgehog pathway the cell responds by activating expression of target genes
Activation of the pathway is initiated by Hh ligand binding to
PTCH, eventually resulting in target gene expression
Target gene expression
• HH es un factor de crecimiento que al unirse a Ptch, su receptor en la superficie celular, libera a Smo (Smoothened) de la represión ejercida por el propio Ptch. Smo activa entonces un proceso de señalización que conduce a la translocación nuclear de factores de transcripción Gli, que estaban secuestrados en el citoplasma por SuFU (suppressor of fused), los cuales regulan un gran numero de genes involucrados en señalización, incluidos componentes de la propia vía Hh.
• Ptch y Sufu se comportan como supresores, ya que inhiben la señalización Hh, y Smo como un oncogen, ya que activa.
• Se han descubierto inhidores de la señalización Hh (ciclopamina y derivados, que inhiben Smo) que han abierto grandes esperanzas para el tratamiento de BCCs avanzados y de otros tipos de cáncer.
Hedgehog y Cáncer La vía de Hh
inactiva en la mayoría de los tejidos adultos, a excepción de
Funciones de mantenimiento
Reparación de tejidos.
Activación inapropiada en los tejidos adultos, relacionada con
Cánceres humanos, en particular carcinoma basocelular (CBC) y
algunos meduloblastomas
Vía de señalización de Hh representa una potencial diana terapéutica para los
nuevos tratamientos antineoplásicos.
Dos mecanismos causan la activación anormal de la vía de Hh
• Mutaciones en los reguladores clave de la vía (Patched [PTCH] o Smoothened [SMO]
• Dan lugar a a carcinoma basocelular y meduloblastoma
1.Señalización independiente de ligando debida a
mutaciones
• Debido a la sobreexpresión del ligando Hh en células tumorales
• Dan lugar a cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer pancreático
2. Señalización dependiente de
ligando
Mutaciones causantes de cáncer
Identificaron las mutaciones de
pérdida de función del gen Patched
(PTH)
Causado por el síndrome de Gorlin (también conocido como síndrome de
nevus de células basales) un trastorno
hereditario poco comun
relación se reforzó cuando es tas
mutaciones se identificaron
posteriormente en CBC esporádico y en
meduloblastoma.
… Respecto a la embriogénesis.
• Órganos: controla la especificación de los distintos tipos celulares y la proliferación.
• Son unas pocas vías de señalización las que se usan de manera repetitiva en diferentes momentos y lugares del desarrollo y además que estas señales están evolutivamente muy conservadas.
• En el desarrollo de las extremidades Shh juega un papel fundamental controlando el número y la identidad de los dedos.
• Shh no sólo controla la especificación sino que regula también la proliferación y supervivencia celular a través de la regulación del ciclo celular y de la expresión de genes antiapoptóticos
• En humanos la insuficienca de Shh produce holoprosencefalia.
• División defectuosa del prosencéfalo en los dos hemisferios cerebrales.
• Se caracteriza por un cerebro unilobulado, ciclopia y proboscide.
• Shh es activo en algunos grupos de células en órganos maduros donde parece participar en el mantenimiento del número de células madre.
La vía de Hedgehog como diana terapéutica
• 1960, el lirio del
maíz Veratrum californicumfue identificado como la causa de defectos de nacimiento graves en los corderos de ovejas gestantes
• El agente activo responsable ciclopamina
• El cual inhibe la actividad de la proteína SMO
• Otro compuesto «jervina» • Baja afinidad, solubilidad en
agua y la falta de biodisponibilidad oral
CONCLUSIONES…
• 1. La vía de señalización Hh, activa durante el desarrollo embrionario, proporciona información espacial para el desarrollo normal de una gran variedad de órganos y tejidos.
• 2. En organismos adultos, la señalización Hh solo se mantiene activa en un número restringido de nichos celulares, donde, probablemente, coopera en el mantenimiento de las células troncales.
• 3. La activación inapropiada Hh en tejidos adultos puede conducir al cáncer.
referencias
• https://books.google.com.mx/books?id=F6se5w-Z6uAC&pg=PA163&lpg=PA163&dq=familia+hedgehog&source=bl&ots=t7v0t0I4Oa&sig=cLJ3ji3AQVLeVgw7oV8bvJJLGY8&hl=es&sa=X&ei=szULVZ6OOYyyogTZlYKACw&ved=0CFQQ6AEwCw#v=onepage&q=familia%20hedgehog&f=false
• https://www.youtube.com/watch?v=XVePUTdUdTw
• http://www.analesranf.com/index.php/mono/article/viewFile/814/784
• http://www.hedgehogpathway.es/home/resources/hedgehog-pathway.html