Día Mundial de la Diabetes - Academia El CIC 14-QUERET… · …ya que has demostrado en estudios de fase II y III que tu fármaco/biológico es eficaz para el control de la hiperglucemia

Día Mundial de la DiabetesCambiando el discurso en riesgo

cardiovascular y diabetes mellitus 2

Querétaro de Santiago, México, 14 Octubre 2018

Cambiandoel discursoen riesgocardiovascular y diabetes mellitus 2

Guillermo González y Enrique Morales

Cambiando el discurso en riesgocardiovascular y diabetes mellitus 2


Internista y Endocrinólogo

Jefe del Servicio de Endocrinología. Hospital Civil Dr. Juan I. Menchaca

Profesor de Endocrinología. CUCS Universidad de Guadalajara

Director. Instituto Jalisciense de Investigación en

Diabetes y Obesidad

Dr. Guillermo González Gálvez


Internista y Cardiólogo

Director

. Centro de InvestigaciónCardiometabólica de Aguascalientes

. Corazón - Instituto de PrevenciónCardiovascular

Dr. Enrique C. Morales Villegas


. Objetivo del Simposio:

Analizar la sorprendente evolución de losconceptos terapéuticos en el binomioriesgo cardiovascular y diabetes mellitustipo 2, con foco en el arGLP1, Liraglutida


. Agenda del Simposio:

1.- Panorama 2018. DM2 y ECV2.- LEADER. Su enseñanza


Consultante, Conferencista e Investigador

Material Disponible en:

https://academiaelcic.com

Conflicto

. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C,I)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,I)

. Novo Nordisk (C,CI)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)

mailto:[email protected]

Panorama 2018. DM2 y ECV


Preámbulo:

. Es tiempo de hablar de una historiadiferente en Diabetes Mellitus y EnfermedadCardiovascular…


Rawshani Aidin et al. N Engl J Med. 2017; 376:1407-1418

Rawshani Aidin et al. N Engl J Med. 2017; 376:1407-1418

MACE: DM2 vs Control

Reducción y

acortamiento de la

brecha aún persistente.

110 a 45/10,000/año

180 a 90/10,000/año

Los eventos cardiovasculares tienen una incidencia decreciente en individuos con DM2, si bien aún persiste una brecha, en nuestros días, esta es abatible…

Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018. 2018. on line August 16

Rawshani Aidin et al. N Engl J Med. 2018. 2018. on line August 16

5.7 años de seguimiento: 2013-2014

Swedish National Diabetes Register

1998-2012

. Muerte

. Infarto miocárdico

. Stroke

. Hospitalización por IC

96,673

DM2

483,365

No DM2

1. A1c: ≥< 7

2. PA: ≥< 140/80mmhg

3. C-LDL: ≥< 97mg/dl

4. Tabaquismo: si o no

5. Albuminuria: ≥< 30mg

96,673

DM2

483,365

No DM2



HR: 1.06: 1-1.12

Muerte

HR: 4.99: 3.43-7.27

HR: 1.00


HR: 0.84: 0.75-0.93

Infarto Miocárdico

HR: 7.69: 5.02-11.77

HR: 1.00


HR: 0.95: 0.84-1.07

Stroke

HR: 6.23: 3.22-12.05

HR: 1.00

La DM2 “per se” no incrementa la incidencia de eventos cardiovasculares aterosclerosos, siempre y cuando, el control de los factores de riesgo cardiovascular “clásicos” sea precoz, sostenido y óptimo



HR: 1.45: 1.34-1.57

Hospitalización

por IC

HR: 11.35: 7.16-18.01

HR: 1.00

La DM2 se asocia a un riesgo incrementado de hospitalización por insuficiencia cardiaca no determinado exclusivamente por los factores de riesgo cardiovascular “clásicos”, este es un dato con implicación terapéutica


2008 - 2018. El decenio dorado


A1cInvalidez:. ↓ Retinopatía

. ↓ Nefropatía

. ↓ Neuropatía

2008

MA Rosiglitazona

Guía FDA 2008

ECVMorbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico

. ↓ Infarto cerebral

. ↓ Muerte cardiovascular

. ↓ Hospitalización IC

2018

EMPA-REG 2015

LEADER 2016

SUSTAIN-6 2017

CANVAS 2017

HARMONY 2018

DECLARE 2018Guillermo González y Enrique Morales

Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471

1.3Rosiglitazona vs placebo o comparador activo

H.R 1.43: 1.03-1.98

…the ultimate value of antidiabetic therapy is the

reduction of the complications of diabetes, not improvement

in a laboratory measure of glycemic control -A1c-…

Steven E Nissen

Cardiólogo 1.81

Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceC

omplianceRegulatoryInformation/Guidances/uc

m071627.pdf8 páginas

…ya que has demostrado en estudios de

fase II y III que tu fármaco/biológico es

eficaz para el control de la hiperglucemia

…ahora demuestra que tu fármaco,

cardiovascularmente, al menos es tan

seguro como el placebo…

U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation

and Research -CDER-. December 2008

Selección:

. DM2 +

. ECA o FRCV

SOC

Tratamiento DM2:

. A1c <7% con diferencia <0.3% entre el

brazo placebo y el brazo activo

SOC + Placebo

SOC + Activo

Fármaco o Biológico

Placebo

SOC: Standar of Care

MACE: Mayor Adverse Cardiovascular Events



MACE

. Muerte CV

. Infarto cardiaco

. Infarto cerebral

MACE

Objetivo 1º:

. Comité

Independiente

Riesgo de MACE vs con placebo-comparador

1.3 1.81.0

Inferior en fase aprobatoria: LSIC >1.3

No inferior en fase aprobatoria: LSIC <1.3

Superior en fase aprobatoria: LSIC <1



1. SAVOR-TIMI 53: Saxagliptina2. EXAMINE: Alogliptina3. TECOS: Sitagliptina4. ELIXA: Lixisenatida5. EMPA-REG: Empagliflozina6. LEADER: Liraglutida7. SUSTAIN-6: Semaglutida8. EXCSEL: Exenatida 9. CANVAS: Canagliflozina

10. HARMONY: Albiglutida11. CARMELINA: Linagliptina12. DECLARE: Dapagliflozina

Enrique Morales-Villegas and Benjamin M Scirica. SF J Diabetes and Endocrinology 2017; 1:2

Hernández AF et al. HARMONY trial. Lancet. 2018 October 27; 392:1519-1529

Rosenstock J et al. CARMELINA trial. JAMA. 2018 November 9; doi: 10.1001/jama.2018.18269

Wiviott SD et al. DECLARE-TIMI 58 trial. N Engl J Med November 10; 10.1056/NEJMoa1812389

20

13

SA

VO

R-T

IMI

53

Sa

xa

gli

pti

na

20

15

EL

IXA

Lix

ise

na

tid

a

20

15

EM

AP

-RE

G

Em

pa

gli

flo

zin

a

20

17

EX

CS

EL

Ex

en

ati

da

20

17

CA

NV

AS

Ca

na

gli

flo

zin

a

20

16

LE

AD

ER

Lir

ag

luti

da

20

17

SU

ST

AIN

6

Se

ma

glu

tid

a

20

13

EX

AM

INE

Alo

gli

pti

na

20

15

TE

CO

S

Sit

ag

lip

tin

a

120,840 individuos incluidos en 12 RCT en 5 años

La Era Dorada de los “anti-diabéticos”Cardiovascularmente seguro

Cardiovascularmente protector

20

18

HA

RM

ON

Y

Alb

iglu

tid

a

20

18

CA

RM

EL

INA

Lin

ag

lip

tin

a




Wiviott SD et al. DECLARE-TIMI 58 trial. N Engl J Med November 10; 10.1056/NEJMoa1812389

DE

CL

AR

E-T

IMI

58

Da

pa

gli

flo

zin

a2

01

8

0.7

Eficaz Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Ineficaz/Inseguro

0.60.5 1.4 1.5 1.6

Saxagliptina

Alogliptina1.0: 0.89-1.12

0.96: 0.76-1.16

0.98: 0.89-1.09Sitagliptina

Actualizado de Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2

Lixisenatida

Liraglutida 0.87: 0.78-0.97

1.02: 0.89-1.17

0.91: 0.83-1.00Exenatida

0.74: 0.58-0.95Semaglutida

Empagliflozina

Canagliflozina 0.86: 0.75-0.97

0.86: 0.77-0.99

2013 a 2018 en 1 imagen

Albiglutida 0.78: 0.63-90

Linagliptina 1.02: 0.89-1.17

Dapagliflozina*0.93: 0.84-1.03

0.83: 0.73-0.95

En DM2 con riesgo cardiovascular alto hoy contamos con fármacos normoglucemiantes seguros* y otros** con un efecto cardioprotector, el cual tiene patrones de beneficio diferencial reflejados en las Guías

* I-DPP4, Lixisenatide, Exenatide

** Liraglutide, Semaglutide, Albiglutide, Empagliflozina, Canagliflozina, Dapagliflozina




Wiviott SD et al. DECLATE-TIMI 58 trial. N Engl J Med November 10; 10.1056/NEJMoa1812389

ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes Davies MJ et

al. Diabetes Care 2018. Sep; dci180033. https://doi.org/10.2337/dci18-0033; Davies MJ et al. Diabetologia

2018. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5

MTF

ECA-ICC-IRC A-GLP11

I-SGLT21

I-DPP4 si no en A-GLP1

Insulina basal

Glitazona

Sulfonilurea

1: Liraglutida >Semaglutida > Exenatida

1: Empagliflozina > Canagliflozina

A1c > Meta

A1c > MetaADA-EASD

2018

https://doi.org/10.2337/dci18-0033

https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5

el CICPara Vivir Más y Mejor

ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes Davies MJ et

al. Diabetes Care 2018. Sep; dci180033. https://doi.org/10.2337/dci18-0033; Davies MJ et al. Diabetologia

2018. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5

MTF

ECA-ICC-IRC I-SGLT21

A-GLP11

I-DPP4 si no en A-GLP1

Insulina basal

Glitazona

Sulfonilurea

1: Liraglutida >Semaglutida > Exenatida

1: Empagliflozina > Canagliflozina

A1c > Meta

A1c > MetaADA-EASD

2018

https://doi.org/10.2337/dci18-0033

https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5

LEADER. Su Enseñanza


Internista y Endocrinólogo

Jefe del Servicio de Endocrinología. Hospital Civil Dr. Juan I. Menchaca

Profesor de Endocrinología. CUCS Universidad de Guadalajara

Director. Instituto Jalisciense de Investigación en

Diabetes y Obesidad

Dr. Guillermo González Gálvez


Consultante, Conferencista e Investigador

Material Disponible en:

https://academiaelcic.com

Conflicto

. Abbott (C,C,I)

. Boehringer Ingelheim (C,C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (C,C,I)

. Eli Lilly (C,C,I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C)

. Novo Nordisk (C,C,I)

. Sanofi (C,C,I)

. Takeda (C,C,I)

. Stendhal (C,C,I)

. Pfizer (I)

. Amgen (C,C,I)

. Roche (I)

. Janssen-Cilag (C,C,I)

. Phenomix (I)

. Gilead (I)

mailto:[email protected]

LEADER y su Enseñanza

. Liraglutida fue el primer arGLP1 quedemostró prevención cardiovascular en individuos con DM2 y alto riesgo…

Guillermo González y Enrique Morales.

Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016

Liraglutida y Desenlaces Cardiovasculares en Diabetes

Mellitus Tipo 2

Steven P Marso, Gilbert Daniels, Kirstine Brown-Frandsen y Cols

N Engl J Med 2016. Published on line Junio 13

University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas

Steven P Marso

Cardiólogo

FundamentoDiseño de no inferioridad/superioridad vs placebo


Demostrar que en individuos con DM2 y riesgo cardiovascular alto en tratamiento SoC, Liraglutida vs placebo no incrementa o bien disminuye el riesgo cardiovascular


Riesgo de MACE vs con placebo-comparador

1.3 1.81.0

U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation


No inferior en fase aprobatoria: LSIC <1.3

Superior en fase aprobatoria: LSIC <1

Población y DiseñoRCT en Individuos con DM2 + Riesgo Alto de ECA o ECA


. Hombre o mujer con DM2

. Terapia óptima para DM2*

. A1c ≥7%

. Riesgo cardiovascular alto** o

. Enfermedad cardiovascular***

. Terapia óptima para FRCV-ECA

Tratamiento permitido: Cualquier terapia, excepto A-GLP1, I-DDP4, Pramlintide o Insulina rápida *

60 años o más con HTA e HVI, DSVI o DDVI, albuminuria y/o ITB <0.9 **

50 años o más con ECoA, ECeA, EAP, IRC III - V y/o ICC II-III, excepto eventos ocurridos 14 días antes de la selección ***


Resultados9,340 individuos aleatorizados 1:1 Liraglutida vs placebo


Selección

. DM2 +

. ECA o FRCV

9,340

Seguimiento:

. Promedio de tratamiento 3.5 años o

42 meses -dosis promedio 1.7mg/día-.

4,672 Placebo

4,668 Liraglutida

Liraglutida hasta 1.8mg/día SC

Placebo

09 2010/04 2012

410 sitios en 32 países incluyendo México


MACE

. Muerte CV

. Infarto cardiaco

. Infarto cerebral

MACE

Objetivo 1º:

. Comité

Independiente

Objetivo primarioMuerte cardiovascular-Infarto Miocárdico-Stroke



H.R: 0.83

R.R: 17%

P NI: <0.001

P S: 0.01

Selección

. DM2 +

. ECA o FRCV

9,340

Seguimiento:

. Promedio de tratamiento 3.5 años o

42 meses -dosis promedio 1.7 mg/día-.

4,672 Placebo

4,668 Liraglutida

Liraglutida hasta 1.8mg/día SC

Placebo

09 2010/04 2012

410 sitios en 32 países incluyendo México


694

. Muerte CV

. Infarto cardiaco

. Infarto cerebral

608

Objetivo 1º:

. Comité

Independiente

1.9

13.0 608/4668

14.9694/4672

Tx promedio 3.5 años

MACE anualizado 4.25%

p <0.001 no inferioridad

p 0.01 superioridad

RRR 13%

RRA 1.9%

NNT 52/3.5 años de tx

Liraglutida

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

12.0%

14.0%Punto Primario Compuesto


0.7

Superior a placebo

H.R LEADER 0.87: I.C 0.78-0.97

No Inferior

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Inferior

0.60.5 1.4 1.5 1.6


1.3

4.76.0

P: 0.007

RRR 22%

RRA 1.3%

NNT 76/3.5 años de tx

Liraglutida

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

Muerte Cardiovascular


6.06.8

P: 0.11

Liraglutida

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

Infarto Miocárdico

3.43.8

P: 0.30

Stroke


4.75.3

P: 0.14

Liraglutida

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

H. Insuficiencia Cardiaca


Liraglutida demostró prevención

cardiovascular con reducción significativa del

3-MACE y de Muerte Cardiovascular


Latencia

Terapéutica

Po

rcie

nto

de

ev

en

tos

ac

um

ula

do

s

Pu

nto

fin

al

pri

ma

rio

00

02

04

06

08

10

12

14

16

Año 1 Año 2 Año 3 Año 4

Placebo

Liraglutida

Ma

rso

S e

t a

l. N

EJ

M 2

01

6.O

n l

ine

Ju

ne

13

, 2

01

6

Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870

Agonista GLP-1R

GLP-1R

PáncreasEfecto insulinotrópico

GLP-1 (9-36, 9-37, 28-36)

CorazónEfectos trans-receptor o intracelular

. ↓ ROS

. ↑ AMPc-↑ AMPK-↑GLUT-4 y CD-36

Cardioprotección vs isquemia. ↑ Nodo SA, aurículas y ventrículos

. ↑ VO2 max

. ↓ BNP

Crono e inotropismo

EndotelioEfectos trans-receptor o intracelular

. ↑ CEP

. ↑ eNOS y ON

. ↓ Endotelina-1

Angiogénesis-Vasodilatación. ↓ ROS en CE y Monocitos M1

Efecto anti-inflamatorio. ↑ AMPc plaqueta

Anti-adhesión/agregación


Liraglutida reduce la mortalidad y la morbilidad

cardiovascular con un perfil cronológico y por

mecanismos anti-aterorombóticos


Liraglutida

Riesgo Muerte

. MACE

Empagliflozina

Riesgo Muerte

. ICC-IRC

DM2 + ECA. El Presente -evidencia-

ECA

+

DM1-2

Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2

Riesgo - Aterotrombosis - Isquemia/Necrosis - Falla Cardiaca

En base a lo anterior, Liraglutida ha sido

aprobada en nuestro País para la reducción de

MACEs en individuos con DM2 y riesgo

cardiovascular alto

COFEPRIS. Comité de Moléculas Nuevas

Conclusión

. La Cardiología ya adopto a Liraglutida en suarsenal de prevención en DM2 y ECA

. Tu ya lo incorporaste…

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes

Linqvay I and Leiter LA. Circulation. May 22 2018; 137:2200-2202

Aspirina I-SRA-SNS

Estatina Liraglutida

Guillermo González y Enrique Morales. ANCAM 2018

Dr. Guillermo González Dr. Enrique Morales

Cambiando el discurso en Diabetes Mellitus tipo 2

Disponible en: https://academiaelcic.com

https://academiaelcic.com/

Documents

Día Mundial de la Diabetes - Academia El CIC 14-QUERET… · …ya que has demostrado en estudios de fase II y III que tu fármaco/biológico es eficaz para el control de la hiperglucemia