Czynniki teratogenne

TERATOLOGIA

Wady rozwojowe, wrodzone malformacje, wrodzone anomalie –synonimy terminologii do opisu strukturalnych, behawioralnych,funkcjonalnych i metabolicznych uszkodzeń, do których doszło w życiuprenatalnym, a które zostają rozpoznane tuż po urodzeniu lub wdalszych okresach życia.Nauka – teratologia• opis wad wrodzonych• przyczyny wad• mechanizmy powstawania• epidemiologia u ludzi• doświadczenia nad ich wywoływaniem u zwierząt

Znaczne anomalie dotyczące budowy: u ok. 2 – 3% żywo urodzonych noworodkówu ok. 2 – 3 % rozpoznawane u dzieci do 5. roku życia. Wady rozwojowe są przyczyną śmierci noworodka w ok. 21% przypadków. Powstawanie wad rozwojowych – niezależne od rasy i miejsca zamieszkania.40 – 60% przypadków, przyczyna nieznana. Czynniki genetyczne (aberracje chromosomowe, mutacje genów) – ok. 15%Czynniki środowiskowe – 10% Genetyczne i środowiskowe – 20 – 25%

TERATOLOGIA

Nieznaczne anomalie występują u ok. 15% noworodkówTe nieprawidłowości – mikrocja (małe uszy), znamiona pigmentowe,zbyt krótkie szczeliny powiekowe, nie mają wpływu na rozwój i zdrowiedziecka, ale niekiedy są związane z dużymi wadami.U niemowląt z 1 nieznaczną anomalią istnieje 3% przypadkówz ryzykiem wystąpienia znacznych nieprawidłowości;U niemowląt z 2 nieznacznymi anomaliami - 10% przypadkówU niemowląt z 3 lub więcej nieznacznymi anomaliami - 20%przypadków .

Nieznaczne anomalie – postawa do diagnozowania bardziejznacznych defektów rozwojowych.

Anomalie dotyczące uszu są rozpoznawalnym wskaźnikiem innychschorzeń i są często związane z nieprawidłowościami rozwojowymigrupy narządów.

z gr. téras - potwór i lógos - nauka

TYPY NIEPRAWIDŁOWOŚCI ROZWOJOWYCH

Ø Malformacja występują podczas tworzenia się narządów(organogeneza). Mogą być powodem całkowitego lub częściowegobraku narządu lub zmiany jego lokalizacji. Powstają wskutek działaniaczynników środowiskowych i/lub genetycznych, działającychniezależnie bądź wspólnie (3 do 8 tydzień ciąży).

Ø Rozerwanie, przerwanie, brak łączności powoduje morfologicznezmiany tworzących się tkanek (narządów), zależne od procesówdestrukcyjnych: zaburzenia funkcji naczyń krwionośnych - atrezja jelit,jamistość mózgu, defekty spowodowane przez zrosty owodniowe.

Ø Deformacje (zniekształcenia) zależne od sił mechanicznych, któreoddziałują na część zarodka przez dłuższy czas – zniekształceniastopy, układ mięśniowo-szkieletowy – mogą być odwracalne.

Ø Syndrom jest grupą nieprawidłowości występujących razem i wywołanesą tym samym czynnikiem.

PRAWA TERATOLOGII

1. Wrażliwość na czynniki teratogenne zależy od genotypu zarodka.Matczyny genom jest ważny w odniesieniu do metabolizowania leków,oporności na infekcje, prawidłowości do przeprowadzania procesówbiochemicznych i molekularnych (oddziaływanie na zarodek).2. Wrażliwość zarodka na poszczególne czynniki teratogenne zmienia sięw przebiegu rozwoju.Istnieją krytyczne okresy wrażliwości dla tkanek i narządów – różne dla różnychczynników teratogennych. Najbardziej wrażliwym okresem na czynnikiteratogenne to 3 do 8 tygodnia (okres embriogenezy), np. rozszczeppodniebienia może być indukowany w stadium blastocysty (6 dzień) i podczasgastrulacji (14 dzień). Nie ma okresu rozwoju całkowicie bezpiecznego przeddziałaniem teratogenów.3. Istnieje ogromna różnorodność czynników mogących działaćteratogennie.Stopień nasilenia anomalii rozwojowej zależy od dawki i czasu trwaniaekspozycji na teratogen.4. Istnieje specyficzne działanie poszczególnych czynników teratogennychHamowanie specyficznych biochemicznych lub molekularnych procesów naterenie komórek, indukowanie śmierci komórek, obniżanie potencjałuproliferacyjnego komórek, inne.5. Czynnik teratogenny nie musi być szkodliwy dla matki.

Stadium moruli

Stadium blastocysty

Implantacja (zagnieżdżenie)

4 blastomery

Krytyczne okresy embriogenezy dla niektórych narządów

- duże prawdopodobieństwouszkodzenia

- mniejsze prawdopodobieństwo

Dopiero w latach 40. u. w. odkrycie Normana McAlisterGregg (wirus odry może być powodem wadrozwojowych - Zespół Gregga, in. zespół różyczkiwrodzonej - CRS) obaliło teorię, że wady rozwojowe uczłowieka są powodem działania jedynie czynnikówwrodzonych. Mogą być indukowane działaniemczynników środowiskowych, a także lekówprzekraczających barierę krew-łożysko (Lenz 1961 r.).

üTalidomid (Thalidomide)

Thalidomid pojawił się na rynku europejskim w 1957 roku (otrzymany przezchemików Chemie Grünenthal – RFN) i do czasu, kiedy został wycofanyw grudniu 1961 r., był dostępny w co najmniej 46 krajach.Reklamowany jako "cudowny lek" zapewniający "bezpieczny, głęboki sen".Szczególnie chętnie przepisywano go ciężarnym, ponieważ łagodził częstew pierwszych miesiącach ciąży poranne nudności. Działanie mutagenne.

Fokomelia (Phocomelia) - wada rozwojowa kończyn, polegająca naniedorozwoju lub braku kości długich z obecnością stóp lub dłonipołączonych bezpośrednio z tułowiem. Często wady słuchu, wady serca

üThalidomid

Brazylia i Australia – leczenie trądu (tylko mężczyźni)USA – leczenie owrzodzeń jamy ustnej chorych z AIDS,leczenie pacjentów onkologicznych - szpiczak mnogii inne. (Hamuje tworzenie nowych naczyń i wywołujeapoptozę komórek śródbłonka naczyń nowotworowych)

Thalidomide-baby Talidomer

1962:nagroda dla Frances Oldham Kesleyod John F. Kennedy za zablokowaniesprzedaży Thalidomidu w USA

TERATOGEN

Teratogenem nazywamy czynnik znajdujący się w środowiskuzewnętrznym, który wywołuje wadę wrodzoną lub zwiększaczęstotliwość jej występowania w populacji.

Wady wywołane teratogenem:

v Gametopatie (działa na komórki płciowe)v Blastopatie (czynnik działa między 1 a 15 dniem)v Embriopatie (czynnik działa między 12 a 60 dniem)v Fetopatie (czynnik działa po 60 dniu)

Czynniki infekcyjne üWirus różyczki (1964 r.) – triada wad:zaćma wrodzona, głuchota oraz wady serca,ale też zapalenie naczyniówki i siatkówkioka, jaskra, małoocze, małomózgowie,upośledzenie umysłowe, niedorozwój szkliwai wady uzębienia, małopłytkowość,uszkodzenie chrząstek nasadowych.Mechanizm teratogenezy nieznany.Zaćma – 6 tydzień zakażeniaGłuchota – 9 tydzień zakażenia

üWirus cytomegalii – jedno z najczęstszych zakażeń(obejmuje 50 – 80% dorosłych), zlokalizowany w nerkach i śliniankach,bez objawów klinicznych.Zakażenie w 1 m-cu ciąży – śmierć zarodka i samoistne poronienie.Zakażenie w okresie płodowym: upośledzenie rozwojuwewnątrzmacicznego, zapalenie naczyniówki i siatkówki oka,ogniskowe zwapnienia mózgu, głuchota, opóźnienie w rozwojuumysłowym, padaczka

Obowiązkowe szczepienia od 1970 r.MMR- skojarzona szczepionka

przeciw odrze, śwince i różyczce

Wirusy ü Wirus grypy do 12 tygodnia ciąży: śmierć wewnątrzmaciczna i

poronienie samoistne, zwiększenie śmiertelności noworodków,różne wady wrodzone. Wady częściej u ♀, ♂ częściej obumiera.

ü Wirus opryszczki (Herpes simplex) – szczególnieniebezpieczna dla zarodka postać genitalna. Do zakażenianajczęściej dochodzi pod koniec ciąży: microcephalopatia,niedorozwój siatkówki, upośledzenie w rozwoju umysłowym,hepatosplenomegalia.

ü Wirus ospy wietrznej i półpaśca, w przypadku zakażenia wpierwszym trymestrze ciąży: bliznowacenie skóry, zanik mięśni,upośledzenie rozwoju umysłowego.

ü HIV – przenika przez barierę krew-łożysko. U 30% kobiet zAIDS dochodzi do zakażenia płodu. Zespół wad zwanyembriopatią HIV lub zespołem dysmorficznym HIV: niska masaciała, liczne wady wrodzone twarzoczaszki, u 50-90% dziecizakażonych HIV – zaburzenia rozwoju układu nerwowego.

Toksoplazmozaü Toksoplazmoza - wywołaną przez pierwotniaka (Toxoplasma

gondi). Pasożyt przenika do krążenia, zakażenie bezobjawowe:odchody kota, mięso zakażonych zwierząt (wołowina, wieprzowina,baranina, mięso drobiu). Trudności z zajściem w ciążę, wczesneporonienia o nieznanej etiologii. Udowodniono, że zarażenie kobietyw okresie przed zajściem w ciążę nie stanowi zagrożenia dla płodu.

ü Świeża infekcja u ciężarnej wywołuje zapalenie łożyska, przekraczabarierę krew-łożysko. U 10 % zarażonych prenatalnie płodówrozwijają się różne objawy kliniczne, czasami w postaci tzw. triadySabina Pinkertona – wodogłowie lub małogłowie, zapaleniesiatkówki oraz zwapnienia śródmózgowia, któremu towarzyszyznaczne opóźnienie rozwoju umysłowego dziecka. Toksoplazmozawrodzona może również powodować hipotrofię płodu,małopłytkowość, powiększenie wątroby i śledziony. Poronieniesamoistne lub obumarcie wewnątrzmaciczne występuje w przypadkuzakażeń wewnątrzmacicznych w pierwszym trymestrze ciąży.

Profilaktyka – unikanie spożywania surowego mięsa orazkontaktu z kotami (badanie krwi).

Krętek kiły

Krętek kiły (Treponema pallidum) może wywoływać wady:v głuchota,v nieprawidłowości w budowie zębów i kości,v wodogłowie, upośledzenie rozwoju umysłowego.Zakażenie w czasie ciąży prawie zawsze prowadzi do zakażenia płodu i wad

wrodzonych. W przypadku żywych urodzeń - kiła wrodzona wczesnai późna.

Zagłębione górne siekacze, zwane zębami Hutchinsona,

typowe dla kiły wrodzonej

Kiła wrodzona późnaTriada Hutchinsona głuchota błędnikowa,

zapalenie miąższowe rogówki,prowadzące do bielma

Leki, hormony, używki

ü Steroidy płciowe o działaniu progesteronu stosowane w ciążymogą wywołać efekt maskulinizujący u potomstwa żeńskiego –nieznaczne powiększenie łechtaczki, zrośnięcie się wargsromowych mniejszych, rzadko niedorozwój macicy i pochwy.

ü Syntetyczny estrogen – (DES; syntetyczne progestyny;androgeny): zmiany nowotworowe pochwy, nadżerka szyjkimacicy, maskulinizacja płodu żeńskiego.

ü Kortyzon – grupa słabych teratogenów dla ludzi.

ü Insulina i leki hipoglikemiczne (embriopatia cukrzycowa):małomózgowie, brak przodomózgowia, rozszczep kręgosłupa,rozszczep wargi i/lub podniebienia, wady serca, układupokarmowego, układu moczowo-płciowego.

Leki, hormony, używkiü AntybiotykiTetracyklina: przebarwienie zębów, niedorozwój szkliwa oraz

upośledzenie wzrostu kości długich. Streptomycyna i jejpochodne: uszkodzenie słuchu (nerw słuchowy)Penicylamina: nadmierna elastyczność skóry

ü Leki przeciwnowotworowe: hamowanie proliferacji komórek

ü Witaminy – wit. A (kwas retinolowy-retinol) od 1983 r. uznanyza teratogen (Isoretinol): wady układu nerwowego (wodogłowie,wadliwy rozwój mózgowia) oraz zaburzenia w części twarzowejczaszki (mikrocja, mała szczęka lub żuchwa, wady oczu,rozszczep podniebienia).

ü Leki uspokajające - Diazepam: rozszczep wargi

ü Kwas acetylosalicylowy – Aspirin, Polopiryna: w dużychdawkach we wczesnej ciąży może być szkodliwy dlazarodka/płodu. Hamuje proces implantacji poprzez hamowanierozwoju reakcji doczesnowej endometrium

Leki, hormony, używki

ü Alkohol (ok. 2% kobiet w wieku rozrodczym). Wywołuje wiele wad,określanych Zespołem Alkoholowym Płodu – FAS (Fetal AlcoholSyndrome):

• wcześniactwo, mały płódw stosunku do czasu ciąży

• pourodzeniowy niedobór wzrostu• śmierć w okresie noworodkowym• małe szpary powiekowe, wady ucha,

cienka warga górna• mały nos, obniżone kąciki ust,

nieprawidłowe owłosienie głowy• niedorozwój paznokci, skrzywienie palców• naczyniaki, wady nerek, nadmierne owłosienie

Przeciętny współczynnik inteligencji u dzieci z FAS wynosi poniżej 70 pkt.

Spożycie jednorazowo większej ilości alkoholu we wczesnej ciążymoże być niebezpieczne dla potomstwa !!!

FAS

Mózg dzieckabez ekspozycji i z prenatalną ekspozycją na alkohol

FAS w pigułce

ØFAS jest wiodącą przyczyną chorób umysłowych. ØWiększość osób z FAS ma przeciętny poziom inteligencji. ØFAS jest przyczyną poważnych problemów społecznych

i zaburzeń zachowania. ØW Polsce co roku rodzi się około 9000 dzieci cierpiących na zaburzenia

rozwojowe spowodowane kontaktem z alkoholem w czasie okresu płodowego; w 10 proc. jest to FAS” [M.Bujalski PRINCIPIA LVI (2012)].

ØNie istnieje bezpieczna dawka alkoholu, którą można spożywać w czasie ciąży bez ujemnego skutku na dziecko.

Leki, hormony, używki

ü Palenie papierosów – obniża płodność kobiet.Nikotyna: opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego zarodka/płodu,zwiększone ryzyko poronienia i/lub porodu przedwczesnego,obkurczanie naczyń macicznych - gorsze ukrwienie zarodka; większeryzyko zachorowań i śmierci w okresie okołonoworodkowymi niemowlęcym; nieznacznie obniżony iloraz inteligencji.Toksyczne działanie składników dymu papierosowego (tlenek węgla):uszkadzają komórkę jajową i struktury otaczające oogonium.Zaburzają proces bruzdkowania, transportu moruli, zagnieżdżeniablastocysty.

Kofeina zawarta jest nie tylko w kawie, ale również w innych produktachnp. herbacie, coli.Im więcej przyszła matka wypija jej w codziennej diecie, tym większa jestmożliwość negatywnego wpływu na płód.Według badań wypijanie 4 i więcej filiżanek kawy dziennie może powodowaćzaburzenia pracy serca płodu.Kofeina jest moczopędna, powoduje odwodnienie i odwapnienie organizmu.Nadmiar jej utrudnia wchłanianie żelaza, które potrzebne jest do prawidłowejprodukcji hemoglobiny.

üKawa, coca-cola (Kofeina)

Stosowana w dużych dawkach wywołuje wady wrodzone u myszy.Krwiaki w rozwijających się narządach; rozszczep wargi i/lub podniebienia;ubytki paliczków lub palców. Efekt ko-teratogenny.

Leki, hormony, używki

ü NarkotykiMarihuana• – opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, nieznaczne

upośledzenie umysłowe • składniki marihuany wpływają na aktywność chemiczną mózgu

płodów. Gryzonie, których matkom podawano substancje zawarte w "trawce", miały problemy z pamięcią oraz uczeniem się od osobników dorosłych.

LSD – wady kończyn i układu nerwowego• przy znacznych ilościach przedwczesny poród , zahamowanie

wzrostu, odrywanie się kawałków chromosomów (?)

Konopie ind.

üKokaina

§ Niedotlenienie zarodka/płodu „dziecko kokainowe”§ Liczne wady sercowo-naczyniowe, układu nerwowego, upośledzenie

umysłowe, małomózgowieKokaina może upośledzić dostarczenie tlenu i substancji odżywczych dokrwiobiegupłodu przez obkurczanie naczyń krwionośnych macicy i łożyska.§ Zażywanie kokainy podczas zaawansowanej ciąży zwiększa ryzyko

ataku serca u matki, może to również prowadzić do przedwczesnegourodzenia dziecka zbyt małego i słabego, mogącego mieć problemyz przyjmowaniem pokarmu, a także obniża odporność na choroby.

§ Narkotyk przenikając przez barierę krew-łożysko może je uszkadzać, przezto zaburzać dopływ krwi do płodu.§ Naczynia krwionośne ulegają zwężeniu, co powoduje zmniejszony dowóz

tlenu i potrzebnych dziecku składników i niekorzystnie wpłynie na j egorozwój.§ Może spowodować powstawanie różnych wad u dziecka, jak zahamowanie

wewnątrzmacicznego wzrostu płodu, zapalenia błon płodowych,przedwczesnego odklejenia łożyska.§ Może też być przyczyną różnych powikłań w trakcie trwania ciąży takich,

jak przedwczesny poród, poronienie lub obumarcie płodu.§ Zażywając regularnie narkotyki matka uzależnia dziecko, zanim przyjdzie

ono na świat. wszystkie narkotyki przenikają przez łożysko,często uszkadzając je i szybko osiągają we krwi płodu stężenie zbliżone dostężenia we krwi matki, pozostając tam dłuży czas aniżeli we krwi kobiety.§ Dziecko nie posiada odpowiednich enzymów rozkładających te substancje.

Narkotyki

Promieniowanie jonizujące

v Uszkodzenie chromosomówvWady wrodzonev Upośledzenie w rozwoju umysłowym

Charakter uszkodzenia zależy od pochłoniętej dawki promieniowaniaoraz od okresu rozwoju zarodka/płodu.ØNapromieniowanie zygoty lub zarodka jeszcze przed zagnieżdżeniem

się w macicy najprawdopodobniej prowadzi do jego zniszczenia.W okresie tym może dojść również do nieprawidłowego zagnieżdżenia,niewłaściwego uformowania łożyska oraz wczesnych wad rozwojowych.ØOkres między 2 a 6 tygodniem ciąży, kiedy zachodzą procesy

organogenezy (wykształcania zawiązków narządów, ich właściwejbudowy oraz lokalizacji).Napromieniowanie w tym okresie może wiązać się z powstaniem wieluwad wrodzonych, które mogą być na tyle poważne, iż doprowadzą dośmierci płodu lub w okresie okołoporodowym. Najbardziej wrażliwe nadziałanie promieniowania narządy to: ośrodkowy i obwodowy układnerwowy, w następnej kolejności układ szkieletowy i układ moczowo-płciowy.

Czynniki chemiczne

ØZwiązki rtęci – rtęć swobodnie przenika przez barierę łożyskową(wady wrodzone u potomstwa matek spożywających ryby zatruteodpadami z rtęcią).

ØKadm – dzięki metalotioneinie prawdopodobieństwouszkodzenia mniejsze, niż u zwierząt.

ØOłów jest silnym teratogenem (neurotoksyna behawioralna).Zatrucie ołowiem:ü śmierć wewnątrzmaciczna zarodka/płoduü upośledzenie w rozwoju prenatalnymü przedwczesny poródü zwiększona śmiertelność okołoporodowaü wady wrodzoneü obniżony iloraz inteligencjiü trudności w uczeniu sięü zaburzenia neurologiczno-psychologiczne