cyproterone-EE Art 107i-1357 - CMDh position

Dodatak I

Popis naziva, farmaceutskih oblika, jačina lijekova, puteva primjene, nositelja odobrenja za stavljanje u promet u državama članicama

1

Zemlja članica (u EEA)

Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik

Put primjene

Austrija Gynial GmbH Gablenzgasse 11/III 1150 Wien Austria

Alisma 2mg/35µg Filmtablette 2,00 mg 0,035mg

Filmom obložena tableta

Kroz usta

Austrija Ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 3 1140 Wien Austria

Bellgyn "ratiopharm" 2 mg/ 0,035 mg - überzogene Tabletten

2,00 mg 0,035mg

Obložena tableta Kroz usta

Austrija Dermapharma GmbH, Türkenstraße 25/12 A-1090 Wien, Austria

Cyprotomin 2 mg/0,035 mg Filmtabletten 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Austrija Bayer Austria GmbH Herbststrasse 6-10 1160 Wien Austria

Diane mite - Dragees 2,00 mg 0,035mg


Austrija Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Femogyn 2 mg/0,035 mg überzogene Tabletten

2,00 mg 0,035mg


Austrija Pelpharma Handels GmbH Stammhausstraße 31 1140 Wien Austria

Midane - Dragees 2,00 mg 0,035mg


2



Put primjene

Austrija Bayer Austria GmbH Herbststrasse 6-10 1160 Wien Austria

Minerva - Dragees 2,00 mg 0,035mg


Austrija Sandoz GmbH Biochemiestrase 10 6250 Kundl Austria

Xylia - Dragées 2,00 mg 0,035mg


Belgija Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium

Chloe 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Belgija Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde Belgium

Claudia-35 2,00 mg 0,035mg


Belgija Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium

Daphne 2,00 mg 0,035mg


Belgija Bayer N.V. Jan Emiel Mommaertslaan 14 1831 Machelen Belgium

Diane-35 2,00 mg 0,035mg


3



Put primjene

Belgija Mylan BVBA/SPRL Terhulpsesteenweg 6A 1560 Hoeilaart Belgium

Elisamylan 2,00 mg 0,035mg


Belgija 3 DDD Pharma N.V. Diestersteenweg 349 3510 Hasselt Belgium

Gratiella 35 2,00 mg 0,035mg


Bugarska Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane 35 0,035 mg 2,00 mg


Bugarska Medico Uno Worldwide Ltd. 2 Grigori Afxentiou Street Larnaca 6023 Cyprus

Melleva 0,035 mg 2,00 mg


Kroz usta

Bugarska Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic

Chloe 0,035 mg 2,00 mg


Kroz usta

Češka Republika

Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic

CHLOE 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

4



Put primjene

Češka Republika

Heaton k.s. Na Pankráci 332/14 14000 Praha 4 Czech Republic

VREYA 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Češka Republika

Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

MINERVA 2,00 mg 0,035mg


Češka Republika


DIANE-35 2,00 mg 0,035mg


Danska Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium



Kroz usta

Danska Teva Danska A/S Parallelvej 10-12 DK-2800 Kongens Lyngby Denmark

Cypretyl 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Danska Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane Mite 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

5



Put primjene

Danska Alternova A/S Lodshusvej 11 DK-4230 Skælskør Denmark

Dianova Mite 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Danska Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark

Feminil mite 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Danska Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark

Vreya 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Danska Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark

Zyrona 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Estonija Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Germany

Diane 2,00 mg 0,035mg


Estonija Nycomed Sefa AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia

Femina 2,00 mg 0,035mg


Estonija Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Cypretil 2,00 mg 0,035mg


6



Put primjene

Finska Bayer Oy Pansiontie 47 FI-20210 Turku Finland

DIANE NOVA 2,00 mg 0,035mg

Tableta Kroz usta

Finska Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

CYPRETYL 2,00 mg 0,035mg

Tableta Kroz usta

Finska Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark

FEMINIL 2,00 mg 0,035mg

Tableta Kroz usta

Finska Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark

VREYA 2,00 mg 0,035mg

Tableta Kroz usta

Francuska Bayer Santé 220, avenue de la Recherche 59120 Loos France

DIANE 35 µg, coated tablet 2,00 mg 0,035mg



MINERVA 35 µg 2,00 mg 0,035mg


7



Put primjene


CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL BAYER 35 µg

2,00 mg 0,035mg


Francuska Laboratoires Majorelle 80-82 rue Gallieni 92100 Boulogne Billancourt France

CYPROPHARM 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035mg


Francuska DCI Pharma 180 Rue Eugene Avinee 59120 Loos France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL DCI PHARMA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Francuska EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS 12 rue Danjou le Quintet bâtiment A 92517 Boulogne Billancourt Cedex France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL EG 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Francuska Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15 quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL RANBAXY 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


8



Put primjene

Francuska Teva Sante 110 Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris la Defence Francuska

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL RATIOPHARM 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Francuska SANDOZ 49 avenue Georges Pompidou 92593 Levallois Perret Cedex France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Francuska Teva Sante 110 Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris la Defence France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Francuska Sanofi Aventis Francuska 1-13 Boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Francuska ZYDUS Francuska Parc d'Activités des Peupliers 25 rue des Peupliers 92000 Nanterre France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL ZYDUS 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


9



Put primjene

Francuska CHEMICAL FARMA 19-23 rue d'Hautpoul 75019 Paris France

ELLEACNELLE 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035mg


Francuska MYLAN SAS 117 allée des Parcs 69800 Saint Priest France

EVEPAR 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035mg


Francuska EFFIK bâtiment ''le Newton'' 9-11 rue Jeanne Braconnier 92366 Meudon la Foret France

HOLGYEME 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035mg


Francuska Pierre Fabre Dermatologie 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne France

LUMALIA 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035mg


Njemačka Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Njemačka

Cyproethinyl acis 0,035 mg 2,00 mg


Kroz usta

Njemačka Aristo Pharma GmbH Wallenroder Str. 8-10 13435 Berlin Germany

Jennifer 35 2 mg/0,035 mg Filmtabletten 0,035 mg 2,00 mg


Kroz usta

10



Put primjene

Njemačka Bayer Vital GmbH Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen Germany

Diane-35 0,035mg/2mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg


Njemačka Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Cyproteronacetat/Ethinylestradiol Dermapharm 2 mg/0,035 mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg


Njemačka Hexal Aktiengesellschaft Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Germany

Bella HEXAL 35 2 mg/0,035 mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg


Njemačka Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 64295 Darmstadt Germany

Juliette 0,035 mg 2,00 mg


Njemačka Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Attempta-ratiopharm 35 2 mg/0,035 mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg


Njemačka Taurus Pharma GmbH Benzstr. 11 61352 Bad Homburg Germany

Ergalea 2,00/0,035 mg Filmtabletten 0,035 mg 2,00 mg


Kroz usta

Njemačka UCB Pharma GmbH Alfred-Nobel-Str. 10 40789 Monheim Germany

Moea Sanol 2 mg/0,035 mg überzogene Tabletten

0,035 mg 2,00 mg


11



Put primjene

Grčka Bayer Hellas ABEE Sorou 18-20 Maroussi Athens GR-15125 Greece

GYNOFEN 35 2,00 mg 0,035mg


Mađarska Pliva Hungária Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Rákóczi út 70-72 Budapest 1074 Hungary

Bellune Pliva 2,00 mg 0,035mg


Mađarska Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany



Mađarska Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Minerva 2,00 mg 0,035mg


Island Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Germany

Diane mite 2,00 mg 0,035mg

Tableta Kroz usta

Island Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Cypretyl 2,00 mg 0,035mg


12



Put primjene

Irska Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom

Cyproterone Acetate/Ethinylestradiol Tablets 2mg/0.035mg

2,00 mg 0,035mg

Tableta Kroz usta

Irska Bayer Limited The Atrium Blackthorn Road Sandyford Dublin 18 Ireland

Dianette 2mg/35 microgram coated tablets.

2,00 mg 0,035mg


Italija Bayer S.p.A. Viale Certosa, 130 20156 Milano (MI) Italy

DIANE 2,00 mg 0,035mg


Italija FIDIA Farmaceutici S.p.A. Via Ponte della Fabbrica 3/A 35031 Abano Terme (PD) Italy

VISOFID 2,00 mg 0,035mg


Latvija Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic

Chloe 35 micrograms/2 mg film-coated tablets

0,035 mg 2,00 mg


Kroz usta

13



Put primjene

Latvija Takeda Pharma AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia

Femina 2 mg/35 micrograms coated tablets

2,00 mg 0,035mg


Latvija Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane 2000 micrograms/35 micrograms film-coated tablets

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Litva Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany



Litva Nycomed Sefa AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia

Femina 2,00 mg 0,035mg


Litva Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic



Kroz usta

Litva Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Cypretil 2,00 mg 0,035mg


14



Put primjene

Luksemburg Bayer SA/NV 14 J.E. Mommaertslaan B-1831 Diegem Belgium

Diane-35 2,00 mg 0,035mg


Luksemburg Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium



Luksemburg Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium

Daphne 2,00 mg 0,035mg


Luksemburg Pierre Fabre Dermatologie 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne France

Lumalia 2,00 mg 0,035mg


Malta Stragen UK Limited Castle Court 41 London Road Reigate, Surrey RH2 PRJ United Kingdom

Clairette 2000/35 Tablets 2,00 mg 0,035mg


Malta Sandoz d.d Verovskova 57 1000 Ljubljana Slovenia

Acnocin 2000/35 Tablets 2,00 mg 0,035mg


15



Put primjene

Norveška Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany



Norveška Sandoz Edvard Thomsens Vej 14 2300 KØBENHAVN S Denmark

Feminil 2,00 mg 0,035mg


Norveška Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark



Poljska Acis Arzneimittel GmbH Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Acnemine 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Poljska Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane-35 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Poljska Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic



Kroz usta

16



Put primjene

Poljska Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. ul. Marszałka J. Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice Poland

Cyprest 0,035 mg 2,00 mg


Poljska Polfarmex S.A. Józefów 9 99-300 Kutno Poland

OC-35 0,035 mg 2,00 mg


Kroz usta

Poljska SymPhar Sp. z o.o. ul. Włoska 1 00-777 Warszawa Poland

Syndi-35 2,00 mg 0,035mg


Poljska Sun-Farm Sp. z o.o. Człekówka 75 05-340 Kołbiel Poland

Cyprodiol 2,00 mg 0,035mg


Portugal Berlifarma - Especialidades Farmaceuticas, Lda. Rua Quinta Pinheiro, 5, Outurela 2794-003 Carnaxide Portugal

Diane 35 2,00 mg 0,035mg


Portugal Mylan, Lda. Rua Alfredo da Silva, 3 C-4º 1300-040 Lisboa Portugal

Acetato Ciproterona/ Etinilestradiol 2 mg/ 0,035 mg Comprimidos

2,00 mg 0,035mg


17



Put primjene

Portugal Generis Farmaceutica, S.A. Rua Joao de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

Ciproterona + Etinilestradiol Generis 2,00 mg 0,035mg


Portugal Generis Farmaceutica, S.A. Rua Joao de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

Ciproterona + Etinilestradiol Inventis 2,00 mg 0,035mg


Rumunjska Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

DIANE- 35 2,00 mg 0,035mg


Rumunjska Ladeepharma Pharmaceutical Limited Lajos u. 48-66 E ép. 5. em. H-1036 Budapest Hungary

MELLEVA 2mg/0,035mg 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Slovačka Republika

Heaton a.s. Na Pankráci 14 14000 Praha 4 Czech Republic

Vreya 2,00 mg 0,035mg


Slovačka Republika


Minerva 2,00 mg 0,035mg


18



Put primjene

Slovačka Republika

Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic



Slovačka Republika


Diane-35 2,00 mg 0,035mg


Slovenija Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane 0,035 mg/2 mg obložene tablete 0,035 mg 2,00 mg


Španjolska BAYER HISPANIA, S.L. Avda. Baix Llobregat 3 y 5 08970 Sant Joan Despi Barcelona Spain

DIANE 35 2,00 mg 0,035mg


Španjolska BAYER HISPANIA, S.L. Avda. Baix Llobregat 3 y 5 08970 Sant Joan Despi Barcelona Spain

DIANE 35 DIARIO 2,00 mg 0,035mg


Španjolska Laboratorios EFFIK, S.A. San Rafael, 3 28108 Alcobendas Madrid Spain

ETINILESTRADIOL/CIPROTERONA GINESERVICE 0,035 mg/2 mg comprimidos EFG

2,00 mg 0,035mg


19



Put primjene

Španjolska Sandoz Farmaceutica, S.A. Avda. Osa Mayor, 4 28023 Aravaca Madrid Spain

ACETATO DE CIPROTERONA/ETINILESTRADIOL SANDOZ 2 mg/0,035 mg comprimidos recubiertos EFG

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Španjolska Laboratorios EFFIK, S.A. San Rafael, 3 28108 Alcobendas Madrid Spain

GYNEPLEN 0,035 mg/2 mg comprimidos recubiertos

2,00 mg 0,035mg


Španjolska Farmalider S.A. Calle Aragoneses, 15 28108 Alcobendas Madrid Spain

DIALIDER 2/0,035 mg comprimidos recubiertos con película

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Španjolska Teva Pharma, SLU Anabel Segura 11 Edificio Albatros B 1ª planta 28108 Alcobendas Madrid Spain

CYPRINETTE DIARIO 0,035 mg/2 mg comprimidos recubiertos EFG

2,00 mg 0,035mg


Švedska Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane® 2,00 mg 0,035mg

Tableta Kroz usta

20



Put primjene

Švedska Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark



Nizozemska Actavis B.V. Baarnsche Dijk 1 3741 LN Baarn The Netherlands

Cyproteronacetaat/ethinylestradiol Actavis 2/0,035 mg, filmomhulde tabletten 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Nizozemska Apotex Europe B.V. Darwinweg 20 2333 CR Leiden The Netherlands

Cyproteronacetaat/ethinylestradiol Apotex 2/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Nizozemska Centrafarm B.V. Nieuwe Donk 3 4879 AC Etten-Leur The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol CF 2/0,035 mg, omhulde tablet

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Nizozemska Mylan B.V. Dieselweg 25 3752 LB Bunschoten The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Mylan 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta


Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Mylan 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

21



Put primjene

Nizozemska ratiopharm Nederland B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem The Netherlands

Cyproteronacetaat/ethinylestradiol ratiopharm 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Nizozemska Sandoz B.V. Veluwezoom 22 1327 AH Almere The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Sandoz 2/0,035, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta


Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Nizozemska Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol 2/0,035 PCH, omhulde tabletten 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Nizozemska Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark

Ethinylestradiol 0,035 mg /Cyproteronacetaat 2 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

Nizozemska Bayer B.V. Energieweg 1 3641 RT Mijdrecht The Netherlands

Diane-35, omhulde tabletten 2,00 mg 0,035mg


Kroz usta

22



Put primjene

Ujedinjeno Kraljevstvo

Bayer plc Bayer House Strawberry Hill Newbury, Berkshire RG14 1JA, United Kingdom

Dianette Tablets 0,035 mg 2,00 mg



Teva UK Limited Brampton Road Hampden Park Eastbourne East Sussex BN22 9AG United Kingdom

Co-Cyprindiol Tablets 2000/35 0,035 mg 2,00 mg



Stragen UK Limited Castle Court 41 London Road Reigate, Surrey RH2 PRJ United Kingdom

Clairette Tablets 2000/35 0,035 mg 2,00 mg



Chatfield Pharmaceuticals Limited Kramer Mews London SW5 9JL United Kingdom

Camilette Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets 0,035 mg 2,00 mg

Tableta Kroz usta


Sandoz Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Acnocin 2000/35 Tablets 0,035 mg 2,00 mg


23



Put primjene


Sandoz Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Cyproterone Acetate 2.0mg Ethinylestradiol 0.035mg Tablets

0,035 mg 2,00 mg



Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom

Co-Cyprindiol Tablets 2mg/0.035mg 0,035 mg 2,00 mg



Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom

Generics UK Cyproterone Acetate and Ethinylestradiol Tablets

0,035 mg 2,00 mg



Strandhaven Limited 600 High Road Seven Kings, Ilford Essex IG3 8BS United Kingdom

Strandhaven Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets

0,035 mg 2,00 mg



Fannin (UK) Limited 42-46 Booth Drive Park Farm South Wellingborough Kent NN8 6GT United Kingdom

Fannin UK Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets 0,035 mg 2,00 mg


Kroz usta


Farmalider SA Calle Aragoneses 15 Alcobendas Madrid E-28108 Spain

Dialider Tablets 0,035 mg 2,00 mg


Kroz usta

24



Put primjene


Cipla (EU) Limited Hillbrow House Hillbrow Road Esher Surrey KT10 9NW United Kingdom

Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets 0,035 mg 2,00 mg


Kroz usta

25

Dodatak II

Znanstveni zaključci i razlozi za promjenu uvjeta davanja odobrenja pod posebnim uvjetima

26

Znanstveni zaključci i razlozi za promjenu uvjeta davanja odobrenja pod posebnim uvjetima Razmotrivši preporuke Povjerenstva za ocjenu rizika na području farmakovigilancije PRAC od 16. svibnja 2013. s obzirom na lijekove koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg), CMDh prihvaća niže navedene preporuke:

PRAC-ov cjelokupni sažetak znanstvene procjene lijeka koji sadrži / lijekova koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg)

U siječnju 2013. Francuska agencija za lijekove (ANSM) donijela je odluku u Francuskoj suspendirati lijekove koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (CPA/EE) (2 mg/0,035 mg) unutar tri mjeseca. ANSM je smatrala da rizik od venske i arterijske tromboembolije (VTE i ATE) nadilazi korist od liječenja akni.

S obzirom na gore navedeno, 4. veljače 2013. Francuska je zatražila da PRAC prema članku 107i Direktive 2001/83/EZ1 procijeni gornje razloge za zabrinutost s obzirom na tromboemboliju i njene utjecaje na omjer koristi i rizika za lijekove koji sadrže ciproteron acetat /etinilestradiol (2 mg/0,035 mg) i da iznese svoje mišljenje o mjerama potrebnim kako bi se zajamčila sigurna i djelotvorna upotreba tih lijekova te treba li ostaviti, promijeniti, suspendirati ili povući odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

Ciproteron acetat iskazuje svoj antiandrogeni učinak blokiranjem receptora za androgene. Također, smanjuje sintezu androgena povratnim negativnim učinkom na hipotalamus-pituitarno-ovarijsku os.

Lijek je dobio odobrenje najprije u Njemačkoj 1985. godine, a zatim su slijedile ostale zemlje Europske unije (EU). Tekst indikacije za lijekove koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg) razlikuje se među zemljama članicama EU. Općenito, lijekovi koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg) odobreni su za liječenje simptoma djelovanja androgena u žena, kao što su izraženi oblici akni, seboreje i blagi oblici hirzutizma. U nekim zemljama članicama odobren je također za mušku ćelavost (alopecia androgenetica).

Kombinacija ciproteron acetata/etinilestradiola (2 mg/0,035 mg) djeluje istodobno kao hormonski kontraceptiv.

Poznato je da lijekovi koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg) povećavaju rizik od tromboembolijskih događaja (TE). U srpnju 2002. Radna skupina za farmakovigilanciju (PhVWP) raspravljala je o povećanim rizicima za vensku tromboemboliju (VTE) i arterijsku tromboemboliju (ATE) i zaključila da treba ograničiti upotrebu ciproteron acetata/etinilestradiola (2 mg/0,035 mg) uzimajući u obzir tromboembolijske događaje. Tekst koji je dogovorila skupina PhVWP u potpunosti je prihvaćen samo u 11 članica država.

Tromboembolijski događaji su štetni događaji koji se obično javljaju u veni noge (duboka venska tromboza). Kada se postavi dijagnoza, a ne započne liječenje ili kada nema nikakvih jasnih simptoma tromboze, ugrušak može krenuti prema plućima (plućna embolija) ili prema mozgu (cerebralna embolija). Kriva dijagnoza je realna mogućnost jer tromboembolija ima difuzne simptome i rijedak je događaj u populaciji zdravih mladih žena. Sveukupno, venska tromboembolija može imati smrtni ishod u 1-2% slučajeva.

Poznati čimbenici rizika za vensku tromboemboliju uključuju vensku tromboemboliju u anamnezi, trudnoću, traumu, kirurški zahvat, imobilizaciju/nepokretnost (npr. poslije operacije ili prilikom dugih letova), debljinu i pušenje (tj. sve situacije protrombotskog stanja). Također, postoje i određeni

1 Izvješće procjene za Francusku, obrazloženje iz veljače 2013. za poticanje postupka prema članku 107i Direktive 2001/83/EZ za ciproteron/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg) koje je podnijela Francuska agencija za lijekove (ANSM).

27

nasljedni trombofilski defekti koji povećavaju rizik. Stoga se u informaciji o lijeku preporučuje provjera osobne i obiteljske anamneze u odnosu na vensku tromboemboliju prije propisivanja lijekova koji sadrže EE (npr. kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (COC)).

Pokazalo se da je rizik od venske tromboembolije za ženu najviši tijekom prve, početne godine uzimanja hormonskih kontraceptiva ili kada nakon razdoblja neuzimanja od najmanje mjesec dana, žena ponovno počne uzimati hormonske kontraceptive (Dinger et al,. 2007). Nakon početnog višeg rizika (prva godina), rizik pada na konstantnu nižu razinu.

Za liječenje akni primjenjuju se topikalne terapije za blage do umjerene akne bez stanja hiperandrogenemije. One uključuju benzoilperoksid, retinoide, antibiotike, salicilnu kiselinu i azelaičnu kiselinu. Drugi oblici liječenja za umjerene do teške akne jesu dugotrajni antibiotici (topikalni ili sistemski), keratolitici i retinoidi (topikalni ili sistemski s poznatim rizikom od teratogenosti i koji podliježu planu sprječavanja trudnoće te redovitim pretragama funkcije jetre). Osim toga, postoje druge alternativne farmakološke terapije za teške simptome androgenemije (osobito hirzutizma).

Klinička sigurnost

PRAC je pregledao sve dostupne podatke kliničkih ispitivanja, farmakološko-epidemioloških studija, objavljene literaturne podatke, iskustva nakon stavljanja lijeka u promet s obzirom na sigurnost lijekova koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg), kao i podnošenja dioničara posebice s obzirom na tromboembolijske događaje.

a. Tromboembolijski događaji

Klinička ispitivanja

Da bi se procijenili venski i arterijski tromboembolijski učinci u kliničkim ispitivanjima s CPA/EE ovdje se raspravlja samo o kliničkim ispitivanjima koja dokumentiraju štetne događaje.

Nositelj odobrenja lijeka sponzorirao je 10 kliničkih ispitivanja faze III koja su omogućila informacije o sigurnosti tih lijekova. Ukupni broj bolesnika izloženih u tim ispitivanjima bio je 2455 bolesnika.

S izuzetkom izvješća AI58, u 10 kliničkih ispitivanja s CPA/EE koja je sponzorirao nositelj odobrenja (2 mg/0,035 mg) u bolesnika nisu zabilježeni slučajevi venske ili arterijske tromboembolije. U ispitivanju AI58, jedna bolesnica koji je primala CPA/EE razvila je vensku tromboemboliju.

Nositelj odobrenja sustavno je pregledao znanstvene literaturne podatke (do 14. veljače 2013.) u bazama podataka MEDLINE, EMBASE, Derwent Drug File, i BIOSIS Previews o kliničkim ispitivanjima koja pokrivaju kardiovaskularne bolesti i CPA/EE (2 mg/0,035 mg). Ni u jednom od 118 nađenih kliničkih ispitivanja opisanih u znanstvenoj literaturi za vrijeme trajanja ispitivanja, nije bio zabilježen nijedan venski ili arterijski tromboembolijski/kardiovaskularni događaj.

Ispitivanja radi nadzora sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet

U tijeku su dva velika ispitivanja nadzora nakon stavljanja lijeka u promet koje daju usputne podatke o upotrebi lijekova koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg). Ta ispitivanja (INAS-OC i INAS-SCORE) istražuju sigurnost kombiniranih peroralnih kontracepcijskih tableta YAZ (3 mg drospirenon/0,020 mg etinilestradiol) i Qlaira (dienogest/estradiol valerat u režimu prema nižim dozama). Hormonske pripravke koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg), uzimali su dijelovi usporedbenih skupina u tim ispitivanjima. U oba ispitivanja svim uključenim ženama koje su dobile recept za neki peroralni kontraceptiv na početku su postavljana pitanja o razlogu propisivanja (kada su već dobile recept). Zbog opservacijske prirode tih dvaju ispitivanja u kojima su se peroralni kontraceptivi novi na tržištu uspoređivali s usporedbenom skupinom, nije bilo ograničenja usporedbene skupine za određene peroralne hormonske kombinacije. Zdravstveni djelatnici uključili su korisnice

28

ciproteron acetata/etinilestradiola (2 mg/0,035 mg) u ispitivanja zbog činjenice da se u mnogim europskim zemljama ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg) spominje za kontracepciju u žena kojima je potrebna terapija za stanja kože ovisna o androgenima.

INAS-OC

INAS-OC je prospektivno, neintervencijsko, aktivno ispitivanje nadzora kojemu je namjena procijeniti rizik od kratkotrajne i dugotrajne upotrebe kontraceptiva YAZ (3 mg drospirenon/0,020 mg etinilestradiol), Yasmin (3 mg drospirenon/0,030 mg etinilestradiol) i peroralnih kontraceptiva te CPA/EE (2 mg/0,035 mg), a provedeno je u 6 europskih zemalja i Sjedinjenim Državama. Primarni ishodi od interesa bili su kardiovaskularni događaji tijekom primjene peroralne kontracepcije, posebice venski i arterijski tromboembolijski događaji. U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1672 žena koje su uzimale pripravke s CPA/EE (2 mg/0,035 mg) što je predstavljalo 7,5% ukupne ispitivane populacije.

U tom ispitivanju oko 60% žena kojima je propisan pripravak baš s CPA/EE, izjavilo je u upitniku ispunjavanom na početku ispitivanja, da su dobile recept za CPA/EE (2 mg/0,035 mg) zbog akni i/ili sindroma policističnih jajnika (PCOS). Tako je bilo usprkos činjenici da se prema kriterijima uključivanja prvenstveno izabiralo bolesnice u kojih je kontracepcija prvotni razlog zbog kojega su se obratile liječniku. Činjenica da su žene zapamtile povezanost s aknama / sindromom policističnih jajnika pokazuje da se u razgovoru prilikom dolaska liječniku posebice govorilo o potrebi liječenja stanja kože / hiperandrogenimiji pojedine žene i da je to dovelo do propisivanja CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

INAS-SCORE

Ispitivanje INAS-SCORE započelo je nakon puštanja u promet kontracepcije Qlaira (dienogest/estradiol valerat, u režimu prema nižim dozama) u Europi (rujan 2009.) i Sjedinjenim Državama (listopad 2010.) i to prospektivno neintervencijsko sigurnosno ispitivanje provodilo se nakon odobrenja u Austriji, Francuskoj, Njemačkoj, Italiji, Poljskoj, Švedskoj, Velikoj Britaniji i Sjedinjenim Državama. Ispitivanjem (koje još traje) nastoje se procijeniti rizici kratkotrajne i dugotrajne primjene tableta Qlaira (dienogest/estradiol valerat u režimu prema nižim dozama) i peroralnih kontraceptiva uključujući CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1094 žena koje su uzimale pripravke s CPA što je predstavljalo 5,5% ukupne ispitivane populacije prema 6. među-izvješću ovog ispitivanja u tijeku.

U ovom ispitivanju gotovo 67% žena kojima su propisani pripravci s CPA zapamtilo je nakon razgovora sa svojim liječnikom da su im recepti propisani zbog akni i/ili sindroma policističnih jajnika, što pokazuje da se tijekom savjetovanja govorilo o stanju kože i bilo je spomenuto kao glavni razlog propisivanja CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Nositelj odobrenja komentirao je da podaci iz ta dva ispitivanja pokazuju da, čak i kada je primarni razlog savjetovanja gotovo sigurno kontracepcija, 63% recepata za CPA/EE (2 mg/0,035 mg) same bolesnice/pacijentice mogu povezati s aknama i/ili drugim stanjima hiperandrogenemije. Da bi se ustanovio točan omjer trebalo bi pitati izravno liječnika koji je recept propisao. Nijedno ispitivanje nije prikupljalo takve podatke pa je stoga potrebno voditi računa o tom ograničenju plana ispitivanja kada se interpretiraju podaci.

Kohortna ispitivanja

Nositelj odobrenja dao je pregled 6 kohortnih ispitivanja (od kojih su 2 s dodatnim uklopljenim analizama kontrole slučajeva) i 7 ispitivanja kontrole slučajeva u kojima se procjenjivao rizik od venske tromboembolije povezane s CPA/EE i jednog kohortnog ispitivanja u kojemu s procjenjivao rizik od arterijske tromboembolije povezan s CPA/EE. U tim ispitivanjima uspoređivao se rizik od venske tromboembolije među korisnicama CPA/EE s takvim rizikom u žena koje nisu bile korisnice, a također i

29

rizik od različitih vrsta kombiniranih peroralnih kontraceptiva (COC). Nisu dani usporedbeni podaci o sigurnosti naspram lijekovima registriranim za liječenje akni/hirzutizma/PCOS.

Ni za jedno ispitivanje nema informacija o stopi smrtnih ishoda zbog VTE među korisnicama CPA/EE, osim u Seamanovom ispitivanju 2003. koje navodi da nijedan od 179 VTE događaja nije imao smrtni ishod, uključujući 23 događaja među korisnicama CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Nekoliko studija opažanja procjenjivalo je rizik od VTE uz primjenu CPA/EE (2 mg/0,035 mg). U apsolutnom riziku od VTE, ispitivanja pokazuju znatnu varijabilnost relativnog rizika u usporedbi s neupotrebom kontraceptiva ili drugim kombiniranim peroralnim kontraceptivima. Prva ispitivanja zabilježila su da je rizik od (idiopatske) VTE u korisnica CPA/EE veći nego rizik u korisnica kombiniranih peroralnih kontraceptiva koji sadrže levonorgestrel ili konvencionalnim kombiniranim peroralnim kontraceptivima s niskim sadržajem estrogena (<50 μg) (Vasilakis-Scaramozza & Jick 2001, Seaman et al, 2003). Kasnija ispitivanja (Lidegaard et al. 2003, Seaman et al. 2004), s tim da se ovo drugo ispitivanje bavilo čimbenicima koji su ometali rezultate, zaključila su da apsolutni rizik od VTE među ženama koje uzimaju CPA/EE nije značajno veći od rizika u žena koje uzimaju kombinirane peroralne kontraceptive. Novija ispitivanja koja su procjenjivala rizik od VTE u korisnica različitih kombiniranih peroralnih kontraceptiva i CPA/EE (uključujući ispitivanje koje su proveli Lidegaard 2009., Hylckama 2009.) imala su velike metodološke nedostatke (nedostajali su podaci za čimbenike ometanja) što dovodi u pitanje vjerodostojnost njihovih zaključaka. Osim toga, obrasci primjene CPA/EE i kombiniranih peroralnih kontraceptiva može se za peroralne kontraceptive značajno razlikovati.

Prekidi uzimanja i ponovno započinjanje uzimanja čini se učestalije u primjeni CPA/EE (2 mg/0,035 mg) koje se indicira za liječenje bolesti ovisnih o androgenima kao što su akne, i za koja se u označavanju lijeka navodi da se upotreba lijeka može prekinuti nakon poboljšanja simptoma, a zatim ponovno nastaviti u slučaju ponovne pojave simptoma. Kako pokazuju noviji podaci, ponovna upotreba nakon prekida ili prijelaz s jednog kombiniranog peroralnog kontraceptiva na drugi, povezani su s dodatnim rizikom. Sveukupno, nema dokaza na temelju kojih se može zaključiti da je viši rizik od VTE uz primjenu CPA/EE (2 mg/0,035 mg) u usporedbi s kombiniranim peroralnim kontraceptivima, uključujući one koji sadrže levonogestrel.

Epidemiološka ispitivanja upućuju na povezanost između upotrebe kombiniranih peroralnih kontraceptiva i povećanog rizika od arterijskih trombotskih i tromboembolijskih bolesti kao što su infarkt miokarda i cerebrovaskularni akcidenti. Ti su događaji rijetki. Događaji arterijske tromboembolije mogu biti životno opasne ili mogu imati smrtni ishod. Postoje samo malobrojni podaci o arterijskim trombotskim i tromboembolijskim bolestima uz primjenu CPA/EE (2 mg/0,035 mg) ili samog ciproteron acetata. U nedavnom ispitivanju (Lidegaard, 2012.) usporedbene analize relativnog rizika od trombotskog moždanog udara i infarkta miokarda između različitih progestina uključujući levonorgestrel, i njihova ne-upotreba jednake su veličine i ne pokazuju razlike između različitih progestina. Osim toga, s obzirom na upotrebu CPA/EE (2 mg/0,035 mg) naspram ne-upotrebi statistička značajnost čak nije ni dosegnuta.

Prijave poslije stavljanja lijeka na tržište

Tromboembolijski događaji poznate su rijetke štetne reakcije na lijek povezane s upotrebom preparata koji sadrže estrogen-progestogen uključujući CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Nositelj odobrenja podnio je u godišnjim Periodičkim izvješćima o neškodljivosti (PSUR) za CPA/EE podatke o tromboembolijskim događajima. Prema posljednjem PSUR-u (za razdoblje od 01. lipnja 2011. do 31. svibnja 2012., datum zaključavanja baze podataka: 31. svibnja 2012.), učestalost prijava svih (arterijskih, venskih i neodređenih) trombotskih / tromboembolijskih događaja primljenih tijekom razdoblja za izvještavanje bila je 1,3 na 100 000 žena-godina. U usporedbi s odgovarajućom učestalošću prijava u rasponu od 0,8 i 1,5 na 100 000 žena-godina tijekom prethodnih 6 razdoblja

30

PSUR-eva, nema dokaza za ukupno povećanu učestalost prijava trombotskih/tromboembolijskih događaja. Učestalost prijava je manja od incidencije VTE prema izvještavanju epidemioloških ispitivanja.

Za razdoblje od globalnog puštanja na tržište lijekova s CPA/EE (2 mg/0,035 mg) do 30. siječnja 2013., nositelj odobrenja primio je iz izvora diljem svijeta prijave za 968 slučaja (ozbiljnih (93%) i onih koji nisu ozbiljni (7%), medicinski potvrđenih (85%) i bez medicinske potvrde (15%) za trombotske/tromboembolijske događaje u bolesnica bez obzira na njihovu prirodu (arterijski, venski i neodređeno). Jedan od tih 968 slučajeva bio je iz kliničkog ispitivanja ME94162 / AI58. Tih 968 slučajeva obuhvaća 7% od ukupnog broja kumulativnih izvješća o štetnim reakcijama na lijek primljenih do 30. siječnja 2013. (n = 13875 ukupno).

CPA/EE (2 mg/0,035 mg) propisani su kako je indicirano (tj. simptomi androgenemije) u 40% slučajeva, a izvan odobrenih indikacija u 31% (kao kontracepcija ili za neuredne menstruacije). U 30% slučajeva indikacija za propisivanje nije bila poznata.

Sveukupna stopa globalnog spontanog izvještavanja za sve slučajeve u kojima su prijavljeni bilo koji trombotski/treomboembolijski događaji iznosi 1,3 po 100 000 žena-godina. Procjena se temelji na izračunatoj globalnoj izloženosti bolesnica od 75.417.345 žena-godina i 968 primljenih izvješća o tromboembolijskim događajima diljem svijeta.

Dob je navedena za 877 od 968 bolesnica (90,6%). U vrijeme događaja bolesnice su bile u dobi između 13 i 63 godine (prosjek 27 godina, medijan 25 godina). Izvješća o štetnim reakcijama odnosila su se na 88 (9,1%) bolesnica mlađih od 18 godina, 639 (66%) bolesnice imale su između 18 i 35 godina, a 150 (15,5%) izvješća odnosilo se na bolesnice starije od 35 godina. Dob nije zabilježena za 91 bolesnicu (9,4%).

Težina i visina zabilježene su za 258 (26,7%) od 968 bolesnica. Indeks tjelesne mase (BMI) tih bolesnica bio je između 15 i 54 (prosjek 24, medijan 23), dok je BMI veći od 30 kg/m2 dokumentiran za 33 (3,4%) bolesnice iz tih izvješća.

Većina izvješća odnosila se na bolesnice u dobi od 18 do 35 godina (66%). To ne pokazuje veću incidenciju u toj dobnoj skupini nego samo veću stopu prijava za tu dobnu skupinu, jer izloženost bolesnica nije bila navedena ni za jednu dobnu kategoriju.

Lijekovi koji se uzimaju istodobno

Za 879 (90,8%) od 968 tromboembolijskih slučajeva, CPA/EE (2 mg/0,035 mg) je bio jedini lijek na koji se sumnjalo. CPA/EE (2 mg/0,035 mg) se često koristi u kombinaciji s ciproteronom 10 mg (CPA 10 mg) u različitim dnevnim dozama kako bi se povećali antiandrogeni učinci. Stoga, dohvaćeni slučajevi prijava tromboembolijskih nuspojava iz izvora diljem svijeta obuhvaćaju također i slučajeve koji su se dogodili povezano s CPA/EE (2 mg/0,035 mg) u kombinaciji s CPA 10 mg (n = 48 [5%] slučajeva ukupno). Kombinirana terapija s CPA/EE i CPA 10 mg ima drugačiji sigurnosni profil kako je naznačeno u obilježavanju za CPA 10 mg.

Štoviše, istodobna upotreba drugog hormonskog kontraceptiva, koji je zabilježen kao dodatni lijek na koji se sumnja, bila je dokumentirana u 21 (2,2%) primljenih prijava slučajeva tromboembolije; 20 bolesnica primalo je istodobno različite kombinirane peroralne kontracepcijske tablete a u jednom slučaju zabilježena je istodobna primjena unutarmaterničnog uloška (IUD) (sustav s otpuštanjem levonorgestrela).

Osim toga, lijekovi na koje se također sumnjalo kao što su citalopram, talidomid, olanzapin, antineoplastični lijekovi, natalizumab, metilprednizolon, natrijev sukcinat, antibiotici ili izotretinoin zabilježeni su u 20 (2,1%) bolesnica.

31

Slučajevi koji nisu imali smrtni ishod

U 892 (92,1%) od 968 slučajeva zabilježeni su tromboembolijski događaji bez smrtnog ishoda povezanih s upotrebom CPA/EE (2 mg/0,035 mg) , od kojih je 760 bilo medicinski potvrđeno. To se prenosi u stopu globalnih spontanih prijava od 1,2 izvješća o tromboembolijskim događajima bez smrtnog ishoda na 100 000 žena-godina uz primjenu CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Slučajevi sa smrtnim ishodom

Ukupno 76 (7,9%) od 968 izvještaja o nuspojavama koje uključuju tromboembolijske događaje, zabilježilo je smrtni ishod; 66 ih je bilo medicinski potvrđeno a 10 ih je bilo prema medicinski nepotvrđenim izvještajima korisnika.

To se prenosi u globalnu stopu spontanog izvještavanja od 0,10 prijava trombotskih događaja sa smrtnim ishodom na 100 000 žena-godina uz primjeni CPA/EE (2 mg/0,035 mg). Od tih 76 prijava, 67 (88,2%) slučajeva odnosilo se na plućnu emboliju sa ili bez prijavljene duboke venske tromboze (DVT) ili neodređene tromboze, 8 (10,5%) prijava opisalo je cerebralne događaje, a po 1 (1,3%) slučaj odnosio se na događaje dispneje, raspršenu intravaskularnu koagulaciju i poremećaje cirkulacije u sklopu zatajenja više organa, akutno zatajenje funkcije jetre, hepatičku komu, zatajenje koštane srži, gljivičnu sepsu, pneumoniju i hematofagičnu histiocitozu u žena sa stanjem zloupotrebe alkohola, akutne mijeloidne leukemije, polikemoterapije i terapije antibioticima. Nije bilo slučajeva prijavljenih događaja arterijske tromboembolije sa smrtnim ishodom.

Arterijski tromboembolijski događaji

Ukupno 52 (5,4%) od 968 dohvaćenih slučajeva zabilježilo je jednu ili više nuspojava povezanih s upotrebom CPA/EE (2 mg/0,035 mg) .

To se prenosi u stopu globalnih izvješća od 0,07 izvješća o nuspojavama na 100 000 žena-godina za upotrebu CPA/EE (2 mg/0,035 mg). Procjena se temelji na izračunu izloženosti bolesnice od 75.417.345 žena-godina i 52 izvješća o arterijskim embolijskim i trombotskim događajima.

Nije bilo slučajeva prijavljenih događaja arterijske tromboembolije sa smrtnim ishodom.

Venski tromboembolijski događaji

Ukupno 789 (81,5%) od 968 dohvaćenih slučajeva zabilježilo je jednu ili više događaja venske tromboembolije povezanih s upotrebom CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

To se prenosi u stopu globalnih izvješća od 1,05 izvješća o nuspojavama na 100 000 žena-godina za upotrebu CPA/EE (2 mg/0,035 mg). Procjena se temelji na izračunu izloženosti bolesnice od 75.417 345 žena-godina i 789 izvješća o venskim embolijskim i trombotskim događajima.

Podaci primljeni poslije 30. siječnja 2013.

Poslije medijske pažnje a nakon početka postupka revizije, recipročno je podnesen određeni broj izvješća. Nositelj odobrenja primio je iz različitih izvora diljem svijeta prijave za ukupno 175 slučajeva, svi ozbiljni, medicinski potvrđeni (38,3%, n=67 ukupno) i za one koji nisu bili medicinski potvrđeni (61,7%, n=108 ukupno)) trombotskih / tromboembolijskih događaja bez obzira na njihovu prirodu (arterijski, venski i neodređeno) zabilježenih u bolesnica povezano s CPA/EE (2 mg/0,035 mg) uz 968 tromboembolijskih slučajeva opisanih u glavnoj analizi. Od tih 175 slučajeva, u 15 je zabilježen smrtni ishod (4 medicinski potvrđena i 11 koji nisu bili medicinski potvrđeni).

Ažurirani ukupni broj slučajeva do 6. ožujka 2013. dosegao je broj od 1143 izvješća za tromboembolijske događaje.

32

Sveukupna globalna stopa izvještavanja za sve slučajeve koji su prijavili bilo koji TE događaj do datuma zaključavanja baze podataka (DLP), 06. ožujka 2013. procijenjen je kao 1,5 na 100 000 žena-godina, 1,4 TE prijava koje nisu imale smrtni ishod na 100 000 žena-godina, i 0,1 TE prijava sa smrtnim ishodom na 100 000 žena-godina uz primjenu CPA/EE (91 smrtni ishod (8%) u ukupno 1143 slučaja).

Kao zaključak, tromboembolijski događaji poznate su štetne reakcije na lijek povezane s primjenom preparata koji sadrže estrogen-progestogen. Povećani rizik od trombotskih / tromboembolijskih događaja (koji mogu imat smrtni ishod u 1-2% slučajeva) naveden je u osnovnim podacima tvrtke (CCDS) za CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Osim toga, informacije u odjeljku o poremećajima cirkulacije prilikom prijelaza s jednog lijeka na drugi ili ponovnog uzimanja nakon prekida preporučio je PRAC. Točnije, prekomjerni rizik od VTE najviši je za vrijeme prve godine kada žena započne uzimati CPA/EE (2mg/0.035mg) ili kada se ponovno počne s uzimanjem tableta ili se prijeđe na drugu vrstu tableta nakon intervala od najmanje mjesec dana.

b. Upotreba izvan odobrenih indikacija

Upotreba izvan odobrenih indikacija definirana je prema terapijskim indikacijama za CPA/EE (2 mg/0,035 mg) jer se indikacija navedena u Sažetku opisa svojstava lijeka (SmPC) razlikuje od zemlje do zemlje na temelju nacionalnih odgovora tijela nadležnih za zdravstvo na reviziju lijeka koju je 2002. godine provela Radna skupina za područje farmakovigilancije Europske agencije za lijekove (EMA PhVWP).

Primjena izvan odobrenih indikacija trebala bi prvenstveno odgovarati receptu za CPA/EE (2 mg/0,035 mg) kao kontraceptivu u bolesnica koje nemaju potrebe za liječenjem akni. Konzultirano je nekoliko baza podataka.

IMS podaci o propisivanju imaju ograničenu vrijednost jer ne uključuju kategoriju "kontracepcija u odsutnosti akni". Nadalje, podaci sustavno ne pružaju informacije o medicinskoj povijesti bolesnice (npr. anamnezu akni ili simptoma hiperandrogenemije) ili kliničke nalaze kada su liječnici skloni upisati najosnovnije obavezne podatke za IMS. Te informacije koje nedostaju bitne su za procjenu stvarnih motiva liječnika koji propisuju lijek za njihov izbor jednog ili drugog lijeka.

Promidžbeni podaci Cegedim Promotional pokazuju 32% upotrebe samo za kontracepciju, dok Longitudinal podaci pokazuju 3,4% upotrebe samo za kontracepciju; podaci Pharmalink Panel za Njemačku pokazuju upotrebu kontraceptiva od 53% od čega su za 75% razlog bile akne a 25% drugi razlozi.

Treba napomenuti da sindrom policističnih jajnika (PCOS) spomenut od strane liječnika kao indikacija, odražava primjenu CPA/EE za liječenje simptoma sindroma policističnih jajnika povezanih s androgenemijom kao što su akne ili hirzutizam.

Podaci o receptima IMS Prescriptions Insight Data za Francusku (ANSM analiza koristi/rizika od 5. veljače 2013.) pokazuje da su lijekovi koji sadrže CPA/EE (2 mg/0,035 mg) propisivani za kontracepciju.

To je slučaj s 54% od 60% recepata koje su izdali liječnici opće prakse (tj. 32,4% svih recepata) a 75% od 36% recepata napisali su ginekolozi (27,8% svih recepata), što implicira da se oko 60% svih recepata izdanih u Francuskoj za CPA/EE (2 mg/0,035 mg) odnosi na kontracepciju pa bi to bila upotreba izvan odobrenih indikacija jer je u Francuskoj indikacija samo akne.

Dva velika ispitivanja nadzora lijeka poslije stavljanja u promet koja još traju (INAS-OC i INAS-SCORE) daju podatke o incidentima uz upotrebu CPA/EE. Ta ispitivanja istražuju sigurnost kombiniranih peroralnih kontraceptiva YAZ (3 mg drospirenon/0,020 mg etinilestradiol) i Qlaira (dienogest/estradiol

33

valerat, režim prema nižim dozama). U tim ispitivanjima hormonski preparati koji sadržavaju CPA/EE bili su dijelom usporedbenih skupina.

Ta ispitivanja daju neke informacije u odnosu na primjenu CPA/EE (2 mg/0,035 mg) kao kontraceptiva.

U ispitivanju INAS-OC 28,1% primjene odnosi se na kontracepciju od ukupno 1672 korisnica preparata koji sadrže CPA uključenih u ispitivanje, što predstavlja 7,5% ukupne ispitivane populacije. U tom ispitivanju oko 60% žena kojima je propisan pripravak s CPA/EE, posebno je izjavilo u upitniku ispunjavanom na početku ispitivanja, da su dobile recept za CPA/EE (2 mg/0,035 mg) zbog akni i/ili sindroma policističnih jajnika (PCOS.

U ispitivanju INAS-SCORE 20,2% primjene odnosi se na kontracepciju od ukupno 1094 korisnica preparata koji sadrže CPA uključenih u ispitivanje, što predstavlja 5,5% ukupne ispitivane populacije.

Podaci iz ta dva ispitivanja pokazuju da, čak i kada je primarni razlog savjetovanja gotovo sigurno kontracepcija, 63% recepata za CPA/EE (2 mg/0,035 mg) same bolesnice/pacijentice mogu povezati s aknama i/ili drugim hiperandrogenim stanjima.

Očito je da je u trenutačno odobrenim indikacijama u EU opažena primjena izvan odobrenih indikacija. Prema IMS podacima iz 2012. godine izdanih iz 16 europskih zemalja, postotak recepata za CPA/EE (2 mg/0,035 mg) za akne varira od 0 do 54% uz medijan od 9%. PRAC je razmotrio sve prethodno navedene podatke za lijekove koji sadrže CPA/EE (2 mg/0,035 mg) i preporučilo pojašnjenje indikacija za te lijekove.

Zaključci o sigurnosti

U zaključku, PRAC je razmotrio sve danas dostupne sigurnosne podatke za lijekove koji sadrže CPA/EE (2 mg/0.035 mg) i preporučio da ti lijekovi budu kontraindicirani za bolesnice s nasljednom predispozicijom za vensku trombozu u anamnezi. Osim toga, PRAC ističe da se te lijekove ne smije uzimati istodobno s drugim hormonskim kontraceptivima te također da procjenu za nastavkom liječenja treba procjenjivati periodički vodeći računa da je vrijeme za ublažavanje simptoma najmanje tri mjeseca.

Klinička djelotvornost

Lijekovi koji sadrže CPA/EE (2 mg/0,035 mg) imaju androgene učinke. Učinci na hirzutizam i seboreju uglavnom su ispitivani u sklopu liječenja akni i/ili sindroma policističnih jajnika (PCOS).

U žena sa stanjima kože osjetljivima na androgene, djelotvornost za liječenje umjerenih i teških akni sa seborejom ili bez nje i/ili hirzutizmom dokazalo se u više od 30 sponzoriranih i ne-sponzoriranih ispitivanja uključujući usporedbena ispitivanja, nekontrolirana ispitivanja i pilot ispitivanja. Vrijeme do ublažavanja simptoma iznosi najmanje tri mjeseca a učinci su izrazitiji uz dulje trajanje liječenja.

a. Liječenje hirzutizma

Za liječenje samo hirzutizma (većinom u bolesnica sa sindromom policističnih jajnika), 13 ispitivanja pokazalo je djelotvornost naspram drugih terapija. Nedavno objavljeno ispitivanje u kojem se uspoređivalo CPA/EE (2 mg/0,035 mg) i drospirenon/EE s dezogestrelom/EE pokazalo je da su nakon 6 mjeseci ti lijekovi bili jednako djelotvorni ali nakon 12 mjeseci CPA/EE (2 mg/0,035 mg) je pokazao najjači anti-androgeni učinak, iza njega je slijedio drospirenone/EE i dezogestrel/EE kao najslabiji. To se očekuje s obzirom na razlike u anti-androgenim svojstvima između ciproterona, drospirenona i dezogestrela. Ciproteron ima najjače djelovanje protiv androgena.

34

U Cochraneovom pregledu liječenja hirzutizma devet kliničkih ispitivanja kvalificiralo se za uključivanje. Samo jedno ispitivanje procijenilo je djelotvornost CPA/EE (2 mg/0,035 mg) naspram placebu. U tom je ispitivanju bilo značajnog subjektivnog poboljšanja hirzutizma, međutim, nije provedena objektivna evaluacija.

U usporedbi s drugim opcijama medicinskog liječenja, kliničke razlike hirzutizma nisu detektirane kada je CPA/EE (2 mg/0,035 mg) uspoređen s drugim lijekovima (spironolakton, finasterid, GnRH analozi, ketokonazol). jedina razlika u kliničkom ishodu bio je značajno poboljšan rezultat Ferriman Gallwe (FG) u 12 mjeseci kada se ciproteron acetat usporedio s flutamidom.

b. Seboreja

Seboreja je uglavnom bila procijenjena povezano s aknama. Učinak CPA/EE (2 mg/0,035 mg) na simptome seboreje, kao što su masna koža i kosa, počinje nakon 3-4 ciklusa terapije, a rezultati su izrazitiji uz dulje liječenje. Slično kao i za liječenje akni, postoci poboljšanja variraju prema ispitivanju i ovise o metodama primijenjenim za procjenu učinaka.

c. Alopecia androgenetica

Podaci o djelotvornosti CPA/EE u alopeciji androgenetica, osim za mehanizam djelovanja, ograničen je na jedno malo ispitivanje (DeCecco L et al, 1987) u kojemu su uočeni neki ograničeni korisni učinci.

d. Akne bez osobina djelovanja androgena

S obzirom na akne bez osobina djelovanja androgena, jedno je ispitivanje usporedilo CPA/EE i sistemski antibiotik tetraciklin i pokazala se slična djelotvornost (Greenwood R, et al., 1985). Dva ispitivanja (A18566, 2004., Palombo-Kinne E, et al., 2009.) u kojima se uspoređivala primjena CPA/EE (2 mg/0,035 mg) s peroralnim kontraceptivima koji sadrže dienogest te kombinirane peroralne kontraceptive koji sadrže norgestimat također su pokazala sličnu djelotvornost.

Dva ispitivanja usporedila su CPA/EE (2 mg/0,035 mg) s levonorgestrelom/EE (LNG/EE). Rezultati su pokazali da je nakon 6 mjeseci liječenja djelotvornost CPA/EE (2 mg/0,035 mg) bila superiorna i statistički značajno bolja od one za LNG/EE.

Nedavna Cochraneova analiza (Arowojolu, AO. et al., 2012.), koja je procijenila djelotvornost kombiniranih peroralnih kontraceptiva u liječenju akni, izvijestila je da su s obzirom na razlike u usporedbenoj djelotvornosti kontraceptiva, podaci bili previše ograničeni za bilo kakvu zaključnu usporedbu. Međutim, na temelju najboljeg dostupnog dokaza, autori su zaključili da je terapija lijekovima koji sadrže ciproteron acetat poboljšala stanje s aknama bolje od terapije lijekovima koji sadrže levonorgestrel; liječenje siproteron acetatom pokazalo je bolje rezultate s obzirom na akne nego liječenje dezogestrelom, ali ispitivanja su dala konfliktne rezultate; konačno, terapije koje su sadržavale drospirenon činilo se djelotvornijim od terapija koje su sadržavale norgestimat ili nomegestrol acetat ali manje djelotvorne nego lijekovi s ciproteron acetatom.

e. Kontracepcijski učinak

Kontracepcijski učinak CPA/EE (2 mg/0,035 mg) istraživan je u nekoliko ispitivanja u vrijeme davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Sveukupni Pearlov indeks za CPA/EE (2 mg/0,035 mg) u velikom kliničkom ispitivanju iznosio je 0,12 s gornjom granicom 95%-tne pouzdanosti od 0,44. Izračuni su ispunili zahtjeve za preciznost Smjernica kliničkog istraživanja steroidnih kontraceptiva u žena2.

2 Smjernice kliničkog istraživanja steroidnih kontraceptiva u žena. EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev 1., (2005)

35

Tablica 1 Pearlov indeks na temelju podataka kliničkog ispitivanja CPA/EE (2 mg/0,035 mg) (ispitivanje 8186, Aydinlik et al., 1990.)

Neuspjeh metode Ukupno broj ciklusa 20,746* 21,196 broj trudnoća 0 2 Pearlov indeks 0 0,1226647 dvostrani 95% interval pouzdanosti 0; 0,2311345 0,01485552; 0,4430523

*izračunato kao ukupni broj ciklusa, n=21,196, manje broj ciklusa n=450 u kojima je uzimanje lijeka propušteno.

Osim istraživanja s obzirom na učinak sprječavanja začeća, CPA/EE (2 mg/0,035 mg) je istraživan u europskom ispitivanju aktivnog nadzora (European Active Surveillance, EURAS). Usporedba Pearlovih indeksa u ispitivanju EURAS pokazala je da je Pearlov indeks za CPA/EE (2 mg/0,035 mg) 0,37 (95% CI 0,19-0,65), što je usporedivo s onim dobivenim za odobrene kombinirane kontraceptive (koji varira između 0,48 i 0,63).

Zaključci o djelotvornosti

Povjerenstvo za procjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC) razmotrilo je sve kumulativne podatke o djelotvornosti i sigurnosti podnesene za indikacije akni i seboreje, hirzutizma i alopecije. Također se osvrnulo na dostupne podatke za hormonski i kontracepcijski učinak lijekova koji sadrže CPA/EE (2 mg/0,035 mg). PRAC smatra da koristi od lijekova koji sadrže CPA/EE (2 mg/0,035 mg) i dalje nadilazi rizike u liječenju umjerenih do teških akni povezanih s osjetljivošću na androgene (sa seborejom ili bez nje) i/ili hirzutizma u žena reproduktivne dobi. Za liječenje akni, lijekove treba uzimati samo nakon što su se topikalna terapija ili sistemsko liječenje antibioticima pokazali neuspješnima. Za stanje alopecije, s obzirom na vrlo ograničene podatke o djelotvornosti, PRAC je zaključio da omjer koristi i rizika nije povoljan i stoga ti lijekovi više ne bi smjeli biti indicirani u toj terapijskoj indikaciji.

Mjere minimizacije rizika

Kao dio mjera minimizacije rizika PRAC prihvaća ažuriranu indikaciju uzimajući u obzir sve podatke i pojašnjavanjem stanja za koja su ti lijekovi indicirani.

S obzirom na rizike za VTE i ATE, PRAC smatra da je potrebno osigurati da odobreni lijekovi uključuju sve važne informacije za njihovu sigurnu upotrebu te stoga prihvaća tekst svih važnih dijelova koji se odnose na rizik za VTE/ATE.

PRAC podupire da se u Izravnom priopćenju zdravstvenim djelatnicima (DHPC) navede rezultat ove revizije i obavijesti zdravstvene djelatnike o ažuriranoj indikaciji, i istakne rizik za tromboembolijske događaje.

PRAC se također složio u vezi s potrebom podnošenja plana upravljanja rizikom jer ti lijekovi nemaju izrađen EU plan upravljanja rizikom.

Osim toga, PRAC traži da se u okviru podnošenja plana upravljanja rizikom podnese protokol za ispitivanje iskoristivosti lijeka kako bi se bolje opisale prakse propisivanja tih lijekova u uobičajenoj kliničkoj upotrebi u reprezentativnoj skupini liječnika koji propisuju lijek te radi procjene glavnih razloga propisivanja.

Nadalje, PRAC traži da protokol za PASS bude podnesen u sklopu podnošenja plana upravljanja rizikom kako bi se procijenila učinkovitost aktivnosti za minimizaciju rizika.

36

Konačno, PRAC traži da podnesen plan upravljanja rizikom uključi i edukacijski materijal za liječnike koji propisuju lijek o riziku za VTE i ATE, a također i za bolesnike zbog upoznavanja sa simptomima VTE i ATE. To je također bila jedna od glavnih točaka koju je na sastanku stručna skupina preporučila PRAC-u.

Omjer koristi i rizika

PRAC je zaključio da je omjer koristi i rizika za lijekove koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg) povoljan, jer su koristi u liječenju umjerenih do teških akni povezanih s osjetljivošću na androgene (sa seborejom ili bez nje) i/ili hirzutizma u žena reproduktivne dobi i dalje veći od rizika. Za liječenje akni, lijekove treba uzimati samo kad su se topikalna terapija ili sistemska liječenja antibioticima pokazali neuspješnima. Osim toga, PRAC napominje da ti lijekovi imaju hormonsko-kontracepcijske učinke i kao takvima je kontraindicirana njihova istodobna upotreba s nekim drugim hormonskim kontraceptivom. Nadalje, PRAC prihvaća druge promjene informacije o lijeku, dodatne farmakovigilancijske aktivnosti i mjere minimizacije rizika koje se odnose na rizik za tromboembolijske događaje. Za stanje alopecije, s obzirom na sve dostupne podatke o sigurnosti a posebice u odnosu na rizik od ozbiljnih tromboembolijskih događaja i vrlo ograničene podatke o djelotvornosti, PRAC zaključuje da omjer koristi i rizika nije povoljan pa ti lijekovi više ne bi smjeli biti indicirani u toj terapijskoj indikaciji.

Sveukupni zaključak i uvjeti davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Nakon razmatranja stanja kako je opisano u priloženom izvješću o procjeni, PRAC preporučuje da

a. nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet trebaju nakon dobivenog odobrenja sponzorirati sigurnosno ispitivanje zajedno s procjenom praćenja rezultata toga ispitivanja;

b. nositelji odobrenja trebaju provesti mjere minimizacije rizika;

c. odobrenja za stavljanje lijeka u promet treba varirati.

PRAC smatra da ishod ove revizije treba navesti u Izravnom priopćenju zdravstvenim djelatnicima (DHPC).

PRAC također preporučuje da nositelj odobrenja podnese plan upravljanja ukupnim rizikom unutar 3 mjeseca od odluke o ovom postupku. Kao dio toga Plana potrebno je također podnijeti protokol za ispitivanje iskoristivosti lijeka kako bi se bolje opisale prakse propisivanja lijekova u uobičajenoj kliničkoj upotrebi u reprezentativnoj skupini liječnika koji propisuju lijek te radi procjene glavnih razloga propisivanja.

PRAC zaključuje da omjer rizika i koristi za lijekove koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg) za liječenje umjerenih do teških akni povezanih s osjetljivošću na androgene (sa seborejom ili bez nje) i/ili hirzutizma, u žena reproduktivne dobi ostaje povoljan uz ograničenja, upozorenja, druge promjene informacije o lijeku, dodatnim farmakovigilancijskim aktivnostima i dodatnim dogovorenim mjerama minimizacije rizika.

Razlozi za preporuke PRAC-a

S obzirom na sljedeće:

• PRAC je razmotrio postupak prema članku 107i Direktive 2001/83/EZ za lijekove koji sadrže ciproteron acetat/ etinilestradiol (2 mg/0,035 mg).

• PRAC je pregledao sve dostupne podatke kliničkih ispitivanja, farmakološko-epidemioloških studija, objavljene literaturne podatke, iskustva nakon stavljanja lijeka u promet s obzirom na sigurnost

37

lijekova koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg), kao i podnošenja dioničara posebice s obzirom na rizik za tromboembolijske događaje.

• PRAC je potvrdio poznati rizik za tromboemboliju povezan s lijekovima koji sadrže ciproteron acetat/eilinestradiol (2 mg/0,035 mg), i preporučio jasno navođenje simptoma tromboembolijksih događaja kao i čimbenika rizika za tromboembolijske događaje.

• PRAC je također razmotrio sve kumulativne podatke djelotvornosti i sigurnosti koji su podneseni za indikacije akne i seboreja, hirzutizam i alopecija.

• PRAC se također osvrnuo na dostupne podatke koji se odnose na hormonsko-kontracepcijski učinak lijekova koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg).

• PRAC smatra da koristi lijekova koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg) i dalje nadilazi rizike u liječenju umjerenih do teških akni povezanih s osjetljivošću na androgene (sa seborejom ili bez nje) i/ili hirzutizma u žena reproduktivne dobi. Za liječenje akni, lijekove treba uzimati samo kad su se topikalna terapija ili sistemsko liječenje antibioticima pokazali neuspješnima.

• PRAC također smatra da s obzirom na danas dostupne sigurnosne podatke, da bi se održao povoljni omjer koristi i rizika za prethodno navedene indikacije, lijekovi koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg) trebaju biti kontraindicirani za bolesnice s nasljednom predispozicijom za vensku trombozu u anamnezi. Osim toga PRAC ističe da se ti lijekovi ne smiju davati istodobno s drugim hormonskim kontraceptivima. PRAC je također preporučio daljnje promjene informacije o lijeku uključujući i to da potrebu za nastavkom liječenja valja periodički procjenjivati imajući u vidu da je vrijeme za ublažavanje simptoma najmanje tri mjeseca.

• PRAC također zaključuje da postoji potreba za daljnjim mjerama minimizacije rizika kao što su informacije za bolesnike i zdravstvene djelatnike. Razmatralo se također ispitivanje iskoristivosti lijeka kako bi se opisale prakse propisivanja lijekova u uobičajenoj kliničkoj upotrebi u reprezentativnoj skupini liječnika koji propisuju lijek. Nadalje, PRAC traži provedbu PASS-a radi procjene učinkovitosti aktivnosti za minimizaciju rizika.

• Za stanje alopecije s obzirom na sve dostupne podatke o sigurnosti, posebice u odnosu na rizik za ozbiljne tromboembolijske događaje, i na vrlo ograničene podatke o djelotvornosti, PRAC je zaključilo u skladu s člankom 116 Direktive 2001/83/EZ da omjer koristi i rizika nije povoljan pa ti lijekovi više ne smiju biti indicirani u toj terapijskoj indikaciji.

PRAC u skladu s člankom 107j(3) Direktive 2001/83/EZ, preporučuje većinom svojih članova da

a. nositelji odobrenja trebaju sponzorirati sigurnosno ispitivanje poslije odobrenja za stavljanje lijeka u promet zajedno s praćenjem u svrhu procjene rezultata tog ispitivanja, a također i ispitivanje korisnosti lijeka (vidjeti Dodatak IV - Uvjeti davanja odobrenja);

b. nositelji odobrenja trebaju provesti mjere minimizacije rizika;

c. davanje odobrenja za lijekove koji sadrže ciproteron acetat/etinilestradiol (2 mg/0,035 mg) (vidjeti Dodatak I) treba varirati (u skladu s promjenama informacije o lijeku kako je navedeno u Dodatku III).

38

Mišljenje CMDh

Nakon razmatranja preporuke PRAC-a od 16. svibnja 2013. u skladu s člankom 107k(1) i (2) Direktive 2001/83/EZ CMDh donosi mišljenje o varijaciji uvjeta davanja odobrenja za lijekove koji sadrže ciproteron acetat/ etinilestradiol (2 mg/0,035 mg) za koje su relevantni dijelovi Sažetka opisa svojstava lijeka i Informacija za korisnika navedeni u Dodatku III i podliježu uvjetima navedenim u Dodatku IV.

39

Dodatak III

Izmjene i dopune relevantnih dijelova Sažet(a)ka opisa svojstava lijeka i Upute(a) o lijeku

40

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

41

4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije • [Trenutno odobrene indikacije moraju se pobrisati i zamijeniti:] • • Liječenje umjerenih do teških oblika akni povezanih s osjetljivošću na androgene (sa ili bez

seboreje) i/ili hirzutizom, u žena reproduktivne dobi. • Za liječenje akni <zaštićeno ime> se smiju koristiti tek kad se lokalno liječenje ili sistemska

liječenja antibioticima pokažu neuspješnima. • Kako su <zaštićeno ime> također hormonski kontraceptiv, ne smije se koristiti u kombinaciji s

drugim hormonskim kontraceptivima (vidjeti dio 4.3). 4.2 Doziranje i način primjene • [Donji tekst mora se uvrstiti u ovaj dio] • • […] • • Trajanje uzimanja • Vrijeme potrebno za ublažavanje simptoma je najmanje tri mjeseca. Potreba za nastavakom

liječenja mora se periodički procijenjivati od strane liječnika. • • […] 4.3 Kontraindikacije • • [Sljedeće povezane kontraindikacije moraju se uvrstiti u ovaj dio] • • […] • • Istodobna primjena s drugim hormonskim kontraceptivom (vidjeti dio 4.1) • Postojeća venska tromboza ili njeno postojanje u anamnezi (duboka venska tromboza, plućna

embolija) • Postojeća arterijska tromboza ili njeno postojanje u anamnezi (npr. infarkt miokarda) ili

prodromalna stanja (npr. angina pektoris i tranzitorna ishemijska ataka) • Postojeći ili cerebrovaskularni događaj u anamnezi • Prisutnost jakog faktora ili višestrukih faktora rizika za nastanak venske ili arterijske tromboze

(vidjeti dio 4.4) kao što su: o šećerna bolest s oštećenjima krvnih žila o teška hipertenzija o teška dislipoproteinemija

• Nasljedna ili stečena predispozicija za vensku ili arterijsku trombozu, kao što je rezistencija na aktivirani protein C (APC), nedostatak antitrombina-III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S, hiperhomocisteinemiju i pojavu antifosfolipidnih protutijela (antikardiolipinska protutijela, lupus antikoagulans)

• […]

42

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi • [Donji tekst mora se uvrstiti u ovaj dio] • <Zaštićeno ime>se sastoje od progesterona ciproteronacetata i estrogena etinilestradiola te se

primjenjuju tijekom 21-og dana mjesečnog ciklusa. Sastav je sličan sastavu kombiniranih oralnih kontraceptiva (KOK).

• • Trajanje uzimanja • Vrijeme potrebno za ublažavanje simptoma je najmanje tri mjeseca. Potreba za nastavakom

liječenja mora se periodički procijenjivati od strane liječnika (vidjeti dio 4.2). • • […] • Ukoliko je zapaženo bilo koje od dolje navedenih stanja/faktora rizika, korist primjene<zaštićeno ime> mora se procijeniti u odnosu na moguće rizike za svaku ženu pojedinačno te se sa ženom mora raspraviti prije odluke o početku primjene lijeka <zaštićeno ime>. U slučaju pogoršanja, egzacerbacije ili prvoga pojavljivanja bilo kojeg od navedenih stanja ili faktora rizika, žena se treba javiti svom liječniku. Liječnik tada mora odlučiti da li se uzimanje <zaštićeno ime> mora prekinuti. • • […] • • Poremećaji cirkulacije • • Primjena <zaštićeno ime> nosi povećan rizik od nastanka venske tromboembolije (VTE), u

usporedbi s neprimjenjivanjem. Povišeni rizik od VTE je najveći tijekom prve godine početka uzimanja <zaštićeno ime> ili ponovnog počinjanja uzimanja nakon najmanje mjesec dana razdoblja neuzimanja ovog lijeka ili prelaska na drugi kombinirani oralni kontraceptiv. Venska tromboembolija može biti fatalna u 1-2% slučajeva.

• Epidemiološka ispitivanja pokazala su da je incidencija VTE 1,5 do 2 puta veća u korisnica <zaštićeno ime> od one pri primjeni kombiniranih oralnih kontraceptiva (KOK) koji sadrže levonorgestrel i može biti slična riziku KOK-ova koji sadrže dezogestrel / gestoden / drospirenon.

• U skupini korisnica <zaštićeno ime> vrlo je vjerojatno da su i bolesnice koje mogu imati prirođenipovećani kardiovaskularni rizik, primjerice povezan sa sindromom policističnih jajnika.

• Epidemiološka ispitivanja također ukazuju na povezanost primjene hormonskih kontraceptiva s povećanim rizikom za nastanak arterijske tromboembolije (infarkt miokarda, tranzitorna ishemijska ataka).

• Iznimno rijetko je u korisnica hormonskih kontraceptiva prijavljena pojava tromboze u drugim krvnim žilama, npr. u jetrenim, mezenterijskim, bubrežnim, moždanim ili mrežničnim venama i arterijama.

• Simptomi venske ili arterijske tromboze ili cerebrovaskularnog događaja mogu uključivati: neuobičajenu unilateralnu bol i/ili oticanje noge; iznenadnu jaku bol u prsnom košu, koja se može ili ne mora širiti u lijevu ruku; iznenadan nedostatak zraka; iznenadan napad kašlja; neuobičajenu, jaku ili dugotrajnu glavobolju; iznenadni djelomičan ili potpun gubitak vida; diplopiju; nejasan govor ili afaziju; vrtoglavicu; kolaps sa ili bez žarišnih epileptičkih napadaja; iznenadnu slabost ili snažno izraženu obamrlost jedne strane tijela ili jednog dijela tijela; poremećaje motoričkih funkcija; akutni abdomen.

• Rizik za nastanak venskih tromboembolijskih događaja raste s: • - dobi; • - pušenjem (s pušenjem većeg broja cigareta i povećanjem dobi rizik se dodatno povećava,

posebno u žena starijih od 35 godina. Ženama starijim od 35 godina mora se strogo savjetovati da ne puše ako žele uzimati <zaštićeno ime>);

• pozitivnom obiteljskom anamnezom (tj. venska tromboembolija u brata/sestre bilo kada ili u roditelja u relativno ranoj dobi). Ukoliko postoji sumnja na nasljednu predispoziciju, prije

43

odluke o primjeni bilo kojeg hormonskog kontraceptiva žena se mora uputiti specijalisti radi savjeta.

• produljenom imobilizacijom, većom operacijom, bilo kakvom operacijom u području nogu ili teškom traumom. U navedenim situacijama savjetuje se prekid primjene (u slučaju elektivne operacije najmanje četiri tjedna prije) i nastaviti s primjenom tek dva tjedna nakon potpune ponovne mobilnosti. Mora se razmotriti antitrombotsko liječenje ukoliko uzimanje <zaštićeno ime> nije prekinuto na vrijeme.

• pretilošću (indeks tjelesne mase viši od 30 kg/m²). •

• Rizik za nastanak arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog događaja raste s: • - dobi; • - pušenjem (s pušenjem većeg broja cigareta i povećanjem dobi rizik se dodatno povećava,

posebno u žena starijih od 35 godina. Ženama starijim od 35 godina mora se strogo savjetovati da ne puše ako žele uzimati <zaštićeno ime> );

• - dislipoproteinemijom; - pretilošću (indeks tjelesne mase viši od 30 kg/m²); • - hipertenzijom; • - migrenom; • - bolešću srčanih zalistaka; • - fibrilacijom atrija; - pozitivnom obiteljskom anamnezom (arterijska tromboza u brata/sestre bilo kada ili u

roditelja u relativno ranoj dobi). Ukoliko postoji sumnja na nasljednu predispoziciju, prije odluke o primjeni bilo kojeg hormonskog kontraceptiva žena se mora uputiti specijalisti radi savjeta.

• Druga medicinska stanja koja se povezuju sa štetnim cirkulatornim događajima uključuju šećernu bolest, sistemski lupus eritematodes, hemolitičko-uremijski sindrom, kronične upalne bolesti crijeva (npr. Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) i anemiju srpastih stanica.

• Mora se uzeti u obzir povećan rizik od nastanka tromboembolije u puerperiju (za informacije o “Trudnoći i dojenju” vidjeti dio 4.6).

• Povećanje učestalosti ili jačine migrene tijekom primjene <zaštićeno ime> (što mogu biti prodromi cerebrovaskularnog događaja) može biti razlog trenutnom prekidu uzimanju <zaštićeno ime>.

• Ženama koje primjenjuju <zaštićeno ime> mora se posebno naglasiti da kontaktiraju svoga liječnika u slučaju mogućih simptoma tromboze. U slučaju sumnje na trombozu ili potvrđene tromboze, primjena <zaštićeno ime> mora se prekinuti. Odgovarajuća druga kontracepcija se mora započeti zbog teratogenosti antikoagulantne terapije (kumarini).

• 4.8 Nuspojave • • [Donji tekst mora se uvrstiti u ovaj dio] • • […]

• • Postoji povećan rizik od tromboembolije u svih žena koje koriste <zaštićeno ime> (vidjeti dio

4.4). • • [Sljedeće treba uključiti u tablicu s nuspojavama]

• • Krvožilni poremećaji Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000): tromboembolija

• • [Sljedeće treba uključiti u tablicu s nuspojavama] • • Sljedeći ozbiljni štetni događaji su prijavljeni u žena koje koriste <zaštićeno ime>, a koje su

raspravljene u dijelu 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi:

44

• Venski tromboembolijski poremećaji • Arterijski tromboembolijski poremećaji

45

UPUTA O LIJEKU

46

Uputa o lijeku: Informacija za <pacijenticu> <korisnicu> […..] 1. Što je <zaštićeno ime> i za što se koristi • <zaštićeno ime> se koristi u liječenju stanja kože kao što su akne, jako masna koža i prekomjerni

rast dlaka u žena generativne dobi. Zbog svojih kontraceptivnih svojstava potrebno ga(ju) je propisati samo ako Vaš liječnik smatra da je liječenje hormonskim kontraceptivom prikladno.

• • <Zaštićeno ime> možete uzimati samo ako se stanje Vaše kože nije poboljšalo nakon drugih

načina liječenja akni, uključujući lokalno liječenje i antibiotike. 2. Što morate znati prije nego počnete uzimati <zaštićeno ime> • [Donji tekst mora se uvrstiti u odgovarajuće dijelove] • • […] • • Nemojte uzimati <zaštićeno ime> • Ukoliko se bilo koje od sljedećih stanja odnosi na Vas, recite Vašem liječniku prije početka

primjene <zaštićeno ime>. Liječnik će Vam možda tada savjetovati primjenu drugog liječenja: • ako koristite drugi hormonski kontraceptiv • ako imate (ili ste nekada imali) krvni ugrušak u nozi (tromboza), plućima (plućna embolija) ili

nekom drugom dijelu tijela • ako imate (ili ste nekada imali) bolest koja može upućivati na srčani udar u budućnosti (npr.

angina pektoris - stanje s jakim bolovima u prsima) ili “mini-moždani udar” (tranzitorna ishemijska ataka)

• ako imate (ili ste nekada imali) srčani ili moždani udar • ako imate stanje koje može povećati rizik od nastanka krvnog ugruška u Vašim arterijama. To

se odnosi na sljedeća stanja: o šećerna bolest s oštećenjima krvnih žila o jako povišeni krvni tlak o vrlo visoke razine masnoća u Vašem tijelu (kolesterol ili trigliceridi) • ako imate problema sa zgrušavanjem krvi (npr. nedostatak proteina C) • ako imate (ili ste nekada imali) migrenu, sa smetnjama vida • <….> Upozorenja i mjere opreza • [ Donji tekst mora se uvrstiti u ovaj dio] Kada morate kontaktirati Vašeg liječnika • […] Odmah prestanite s uzimanjem tableta i javite se liječniku ako primjetite moguće znakove krvnog ugruška. Simptomi su opisani u dijelu 2. ‘Krvni ugrušci (Tromboza)’. • • • […] • • <Zaštićeno ime> također djeluje kao oralni kontraceptiv. Vi i Vaš doktor morat ćete uzeti u obzir

sve stvari koje mogu uobičajeno utjecati na sigurnu primjenu hormonskih kontraceptiva. •

47

Krvni ugrušci (tromboza)

• Uzimanje <zaštićeno ime> može blago povećati rizik za nastanak krvnog ugruška (što se zove tromboza). Vaše šanse za nastanak krvnog ugruška su samo blago povišene uzimanjem <zaštićeno ime> u usporedbi sa ženama koje ne uzimaju <zaštićeno ime>, ili bilo koji drugi oralni kontraceptiv. Do potpunog oporavka ne dolazi uvijek, a u 1-2 % slučajeva može doći do smrtnog ishoda.

• Krvni ugrušci u veni Krvni ugrušak u veni (poznat kao “venska tromboza”) može začepiti venu. To se može dogoditi u venama nogu, pluća (plućna embolija) ili bilo kojeg drugog organa. Korištenje kombiniranog oralnog kontraceptiva kod žena povećava rizik za nastanak ugruška u usporedbi sa ženama koje ne uzimaju ni jedan kombinirani oralni kontraceptiv. Rizik za nastanak krvnog ugruška u veni je kod žena najviši tijekom prve godine primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva. Rizik je manji od rizika za nastanak krvnog ugruška tijekom trudnoće. Rizik za nastanak krvnih ugrušaka u venama u korisnica kombiniranog oralnog kontraceptiva se

povećava s: • većom dobi; • ako pušite.

Ukoliko koristite hormonski kontraceptiv kao što su <zaštićeno ime>, strogo Vam je preporučeno da prestanete pušiti, posebno ako ste stariji od 35 godina;

• ako je Vaš bliski rođak imao krvni ugrušak u nozi, plućima ili drugom organu u mladosti; • ako ste pretili; • ako morate na operaciju, ili ako se dulje vrijeme ne krećete zbog ozljede ili bolesti, ili imate nogu u

gipsu. Ako se ovo odnosi na Vas, važno je reći liječniku da koristite <zaštićeno ime>, jer će se liječenje možda morati prekinuti. Liječnik Vam može reći da prestanete koristiti <zaštićeno ime> nekoliko tjedana prije operacije ili kada ste manje pokretni. Nakon potpunog oporavka liječnik će Vam također reći kada možete ponovno početi koristiti <zaštićeno ime>. Krvni ugrušci u arteriji Krvni ugrušak u arteriji može uzrokovati ozbiljne probleme. Na primjer, krvni ugrušak u arteriji srca može uzrokovati srčani udar, ili u arteriji mozga moždani udar. Primjena kombiniranog oralnog kontraceptiva je povezana sa povećanim rizikom ugrušaka u arterijama. Rizik se dodatno povećava: • s većom dobi; • ako pušite.

Ukoliko koristite hormonski kontraceptiv kao što su <zaštićeno ime>, strogo Vam je preporučeno da prestanete pušiti, posebno ako ste stariji od 35 godina;

• ako ste pretili; • ako imate visoki krvni tlak; • ako je bliski rođak imao srčani ili moždani udar u mladosti; • ako imate visoku razinu masnoće u krvi (kolesterol ili trigliceridi); • ako imate migrene; • ako imate problema s Vašim srcem (poremećaj zalistaka, poremećaj ritma). • • Simptomi krvnih ugrušaka Prestanite s uzimanjem tableta i odmah se javite svom liječniku ako primijetite moguće znakove krvnog ugruška, kao što su: • neubičajen iznenadan kašalj; • jaka bol u prsnom košu s mogućim širenjem u lijevu ruku; • nedostatak zraka; • neuobičajena, teška ili dugotrajna glavobolja ili pogoršanje migrene; • djelomični ili potpuni gubitak vida, ili dvoslike;

48

• nerazgovjetan govor ili nemogućnost govora; • iznenadne promjene sluha, osjeta mirisa ili okusa; • omaglica ili nesvjestica; • slabost ili utrnulost u bilo kojem dijelu Vašeg tijela; • jaka bol u trbuhu; • jaka bol ili oticanje bilo koje noge .

Nakon krvnog ugruška oporavak nije uvijek potpun. Rijetko može doći do trajne onesposobljenosti ili krvni ugrušak čak može biti fatalan.

Neposredno nakon poroda, žene su izložene povišenom riziku od krvnih ugrušaka pa morate pitati svog liječnika koliko brzo nakon poroda možete početi uzimati <zaštićeno ime>. 3. Kako uzimati <zaštićeno ime> • [Donji tekst mora se uvrstiti u odgovarajuće dijelove] • • […] • Trajanje uzimanja • Vaš liječnik će Vam reći koliko dugo trebate uzimati <zaštićeno ime>. 4. Moguće nuspojave • • [Ovaj tekst mora se dodati pod ”Rijetke nuspojave”] • • Krvni ugrušak u venama.

49

Dodatak IV

Uvjeti davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet

50

Uvjeti davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Nadležna nacionalna tijela zemlje članice ili referentne zemlje članice ako je primjenjivo, osigurat će da nositelj odobrenja ispuni sljedeće uvjete:

Uvjeti Datum Nositelj odobrenja treba podnijeti osnovne elemente (uključujući pregled DUS, PASS i edukacijske materijale) plana upravljanja rizikom u EU formatu.

U roku od 3 mjeseca od odluke etičkog povjerenstva.

Nositelj odobrenja trebaju podnijeti sljedeći PSUR do:

29. kolovoza 2014.

Nositelj odobrenja treba u okviru podnošenja plana upravljanja rizikom podnijeti protokol za ispitivanje iskoristivosti lijeka, kako bi se opisale prakse propisivanja lijekova u uobičajenoj kliničkoj upotrebi u reprezentativnoj skupini liječnika koji propisuju lijek te radi procjene glavnih razloga propisivanja. Konačno izvješće o ispitivanju do:

31. srpnja 2015.

Nositelj odobrenja treba podnijeti protokol za PASS u sklopu podnošenja plana upravljanja rizikom kako bi se procijenila učinkovitost aktivnosti za minimizaciju rizika. Konačno izvješće o ispitivanju do:

31. srpnja 2015.

Nositelj odobrenja treba u okviru plana upravljanja rizikom podnijeti edukacijske materijale za liječnike koji propisuju lijek i za bolesnike. To će biti uključeno u plan upravljanja rizikom, naglašavajući rizik e i upozorenja za tromboemboliju (npr. popisom koji će se primjenjivati na nacionalnoj razini).

Kratki prikaz edukacijskih materijala unutar 3 mjeseca nakon odluke etičkog povjerenstva.

51

Documents

cyproterone-EE Art 107i-1357 - CMDh position