Current evidences about the role of Cytidine 5 ... · fosfolipidi della membrana cellulare. La formazione di questo composto a partire dalla fosforilcolina costituisce la tappa limitante

Year 3 ı Number 1 ı 2017 21

CORRESPONDING AUTHORGloria Roberti

Unità Glaucoma

IRCCS-Fondazione

G.B. Bietti, Rome Italy

[email protected]

KEY WORDSciticoline, glaucoma,

progression

PAROLE CHIAVEciticolina, glaucoma,

progressione

Current evidences about the role of Cytidine 5’-DiphosPhocholine (citicoline) in glaucoma

Evidenze scientifiche attuali sul ruolo della Citidina 5’-Difosfocolina (citicolina) nella malattia glaucomatosaGloria Roberti, Lucia Tanga, Manuele Michelessi, Luigi Calandriello,Francesca Berardo, Manuela Ferrazza, Francesco OddoneUnità Glaucoma - IRCCS-Fondazione G.B. Bietti, Rome Italy

RIASSUNTOLa citidina difosfocolina è un

mononucleotide prodotto a livello

endogeno dalla colina come prodotto

intermedio nella sintesi dei fosfolipi della

membrana cellulare. È stata ampiamente

utilizzata in diverse malattie neurologiche

e nella malattia glaucomatosa. Diversi

studi sperimentali, che hanno utilizzato

modelli differenti di morte e tossicità

delle cellule ganglionari retiniche, hanno

confermato il ruolo neuroprotettivo

di questa molecola nella malattia

glaucomatosa e tale evidenza è stata

riportata anche in molti studi clinici.

La presente revisione si prefigge lo

scopo di evidenziare i dati disponibili

nella letteratura scientifica sul ruolo della

citicolina nella malattia glaucomatosa.

INTRODUZIONELa citidina-5'difosfocolina (CDP-colina o

citicolina) è un mononucleotide formato

da ribosio, citosina, pirofosfato e colina

la cui struttura chimica corrisponde al

2-ossi-4-amminopiramidina1. Viene

prodotta a livello endogeno dalla colina

come fase intermedia nella sintesi dei

fosfolipidi della membrana cellulare.

La formazione di questo composto a

partire dalla fosforilcolina costituisce la

tappa limitante di questo percorso di

biosintesi.

Dosi orali di citicolina vengono assorbite

rapidamente per poi essere idrolizzate

ABSTRACTCytidine diphosphocholine is

a mononucleotide produced

endogenously from choline as an

intermediate step in the synthesis

of cell membrane phospholipids.

It’s been widely used in several

neurological diseases and glaucoma.

Several experimental studies using

different model of retinal ganglion

cells death and toxicity have

confirmed the neuroprotective role of

this molecule in glaucoma and this

evidence has been reported also in

many clinical studies. The aim of this

review is to highlight data available in

the scientific literature on the role of

citicoline in glaucoma management.

INTRODUCTION Cytidine 5’-diphoshocholine

(CDP-choline or citicoline) is a

mononucleotide consisting of

ribose, cytosine, pyrophosphate,

and choline whose chemical

structure corresponds to 2-oxy-4-

aminopyramidine1. It is produced

endogenously from choline as an

intermediate step in the synthesis of

cell membrane phospholipids.

The formation of this compound from

phosphorylcholine is the rate-limiting

step of this biosynthetic pathway.

Oral doses of citicoline are absorbed

rapidly and then hydrolysed in the

Acknowledgment/funding:

none.

The research for this paper

was supported by Italian

Ministry of Health and

Fondazione Roma.

22Current evidences about the role of Cytidine 5’-Diphoshocholine (citicoline) in glaucoma

intestinal wall and liver to choline and

cytidine. Cytidine is metabolized to

uridine, crosses the blood-brain barrier,

and is then converted to cytidine

triphosphate (CTP). The free choline is

phosphorylized into phosphocoline,

which combines with CTP to form

Citicoline within the central nervous

system (CNS) where it increases the

biosynthesis of phospholipids2.

Furthermore, citicoline re-establishes

levels of cardiolipin, a phospholipid

component of the inner mitochondrial

membrane, which is essential for

mitochondrial electron transport,

maybe through the inhibition of the

enzymatic hydrolysis of cardiolipin

by phospholipase A2 and serves

as an intermediate in the synthesis

of sphingomyelin, another neuronal

membrane phospholipid component3.

Phosphoplids are essential constituents

of cell membranes and are important

in homeostasis maintenance and cell

compartmentalisation, enzymatic

activities associated with membrane

systems and coupling between

receptors and intracellular signals.

Additional specific functions of neuronal

membranes include nerve impulse

conduction and neurotransmission4.

Citicoline affects also neurotransmitter

levels primarily through modulation of

catecholaminergic neurotransmission.

Infact, citicoline serves as a choline

donor in the biosynthesis of

acetylcholine improving its levels in

the hippocampus and neocortex and

increases levels of dopamine in the

corpus striatum via enhancing tyrosine

hydroxylase activity and inhibiting

dopamine reuptake at nerve terminals5.

Additionally, citicoline is able to increase

levels of noradrenaline in the cerebral

cortex and hypothalamus and levels

of serotonin in the cerebral cortex,

striatum, and hypothalamus6,7.

nella parete intestinale e nel fegato

a colina e citidina. La Citidina viene

metabolizzata in Uridina, attraversa la

barriera emato-encefalica ed è quindi

convertita in citidina trifosfato (CTP).

La colina libera viene fosforilata in

fosfocolina che si combina con la CTP

per formare Citicolina nel sistema nervoso

centrale, dove questa favorisce l'aumento

della biosintesi dei fosfolipidi2.

Inoltre, la citicolina ristabilisce i livelli di

cardiolipina, un componente fosfolipidico

della membrana mitocondriale interna,

essenziale per il trasporto degli elettroni

mitocondriali, probabilmente mediante

l'inibizione dell'idrolisi enzimatica della

cardiolipina ad opera della fospolipasi

A2 e funge da prodotto intermedio

nella sintesi della sfingomielina, un

altro componente fospolipidico della

membrana neuronale3.

I fosfolipidi sono costituenti essenziali delle

membrane cellulari e rivestono importanza

nel mantenimento dell'omeostasi e

nella compartimentazione cellulare,

attività enzimatiche associate ai sistemi

di membrana e all'accoppiamento tra i

recettori e i segnali endocellulari.

Le funzioni supplementari specifiche delle

membrane neuronali comprendono la

conduzione dell'impulso nervoso e la

neurotrasmissione4.

La citicolina influenza anche i livelli dei

neurotrasmettitori principalmente tramite

la modulazione della neurotrasmissione

catecolaminergica. Infatti, la citicolina

funge da donatore di colina nella

biosintesi dell'acetilcolina aumentandone i

livelli nell'ippocampo e nella neocorteccia

e aumenta i livelli di dopamina nel corpo

striato tramite il potenziamento dell'attività

della tirosina idrossilasi e inibendo la

ricaptazione della dopamina nei terminali

nervosi5.

Inoltre, la citicolina è in grado di

aumentare i livelli di noradrenalina nella

corteccia cerebrale e nell'ipotalamo

Year 3 ı Number 1 ı 2017 23Evidenze scientifiche attuali sul ruolo della Citidina 5’-Difosfocolina (citicolina) nella malattia glaucomatosa

Among other important role of

citicoline, this molecule may reduce

brain glutamate activity by increasing

expression of excitatory amino

acid transporter-28, counteracts

the deposition of beta-amyloid9

and increases the number of

oligodendrocyte precursor cell as

shown in vivo and in vitro in a murine

model of experimental autoimmune

encephalomyelitis and in the cuprizone

model of toxic induced demyelination10.

Citicoline can be considered a non-

toxic molecule. In preclinical studies,

none of the animals died after taking the

maximum oral dose. Toxicity studies

of oral citicoline did not show any toxic

effects when it was administered in

rodents and dogs whether for 30 days

or for six months. Blood chemistry,

organ histology, neurological or urinary

parameters did not change11.

In many clinical trials no serious adverse

events have been provided, while

after few days of treatment sporadic

non serious adverse effects included

gastrointestinal discomfort, uneasiness,

and irritability.

THE RATIONALE OF THE USE OF CITICOLINE IN GLAUCOMA MANAGEMENT Due to its properties, citicoline has

been widely used in neurological

diseases like Parkinson’s disease

(PD)12,13, Alzheimer’s disease (AD)14,15

and brain ischemia16,17, being

able respectively to stimulate the

dopaminergic system, hinder the

deposition of beta-amyloid, and

to reduce infarct volume and brain

edema.

Glaucoma is a group of optic

neuropathies in which the death of

retinal ganglion cells (RGCs) leads

to an abnormal increase of the optic

nerve head (ONH) excavation and a

e i livelli di serotonina nella corteccia

cerebrale, nel corpo striato e

nell'ipotalamo6,7.

Uno degli altri importanti ruoli della

citicolina è quello di ridurre l'attività del

glutammato cerebrale aumentando

l'espressione del trasportatore di

tipo 2 degli aminoacidi eccitatori8,

contrastando il deposito della beta-

amieloide9 e aumentando il numero dei

precursori degli oligodendrociti come

mostrato in vivo e in vitro in un modello

murino di encefalomielite autoimmune

sperimentale e nel modello cuprizone

della demielinizzazione tossico-indotta10.

La citicolina può essere considerata

una molecola non tossica. Negli studi

preclinici, nessun animale è morto dopo

l'assunzione della dose orale massima.

Gli studi di tossicità sulla citicolina orale

non hanno mostrato effetti tossici se

somministrata a roditori e cani per

30 giorni o per 6 mesi. I parametri

ematochimici, istologici e urinari non

hanno subìto variazioni11.

In molte sperimentazioni cliniche non

sono stati rilevati eventi avversi gravi,

mentre sono stati segnalati, dopo pochi

giorni di trattamento, sporadici eventi

avversi non gravi, compresi disturbi

gastrointestinali, ansietà e irritabilità.

RAZIONALE DELL'USO DELLA CITICOLINA NELLA GESTIONE DELLA MALATTIA GLAUCOMATOSAGrazie alle sue proprietà, la citicolina è

stata ampiamente utilizzata nelle malattie

neurologiche come il morbo di Parkinson

(PD)12,13, il morbo di Alzheimer (AD)14,15 e

l'ischemia cerebrale16,17, poiché in grado

di stimolare il sistema dopaminergico, di

impedire il deposito della beta amiloide

e di ridurre il volume dell'infarto e

dell'edema cerebrale.

Il galucoma è un gruppo di neuropatie

ottiche nelle quali la morte delle cellule


ganglionari retiniche (RGC) porta a un

aumento anormale dell'escavazione

della testa del nervo ottico (ONH) e a

un corrispondente danno permanente

del campo visivo18. Il glaucoma può

essere considerato una malattia

neurodegenerativa cerebrale, come

ha suggerito per primo Shumer et al19,

poiché mostra numerosi meccanismi di

morte cellulare comuni al PD, all'AD e alla

sclerosi laterale amiotrofica.

Nel 2006, è stata dimostrata la presenza

di modifiche degenerative a livello del

nucleo genicolato laterale (NGL) e della

corteccia visiva in casi di glaucoma

umano. La morte delle RGC è stata

associata all'atrofia e alla perdita dei

rispettivi neuroni obiettivo a livello

dell'NGL e lo spessore della corteccia

visiva si mostrava ridotto rispetto ai

controlli20. Tali risultati erano coerenti

con l'evidenza istologica precedente

derivante dagli studi sperimentali su

modelli animali.

Il principale fattore di rischio per lo

sviluppo del glaucoma è la pressione

intraoculare elevata (IOP) e diverse

sperimentazioni cliniche randomizzate

hanno mostrato che i pazienti con IOP

non trattata hanno maggiore probabilità

di sviluppare danni glaucomatosi rispetto

ai pazienti sottoposti a trattamento21-23.

Tuttavia, un corpo di evidenze suggerisce

che l'IOP non è l'unico fattore di

rischio coinvolto nella patogenesi

della malattia; infatti, se si considera

che un certo numero di soggetti

con IOP oltre i limiti statisticamente

considerati normali non svilupperà

mai la malattia, si può concludere che

l’IOP elevata non è sempre associata

al glaucoma24. Dall'altro lato, la terapia

ipotensiva da sola non è sempre

sufficiente a preservare la funzione

visiva, considerando che, in alcuni

casi, la malattia continua a progredire

nonostante una IOP ben controllata.

correspondent permanent impairment

of visual field18. Glaucoma can be

considered a brain neurodegenerative

disease as firstly suggested by Shumer

et al19 showing several common

mechanisms of cell death with PD, AD

and amyotrophic lateral sclerosis

In 2006, the presence of degenerative

changes at lateral geniculate

nucleus (LGN) and visual cortex in

a human glaucoma case has been

demonstrated. RGCs death was

associated with atrophy and loss of

their target neurons at the level of

LGN and visual cortex thickness was

reduced compared with controls20.

These results were in accordance with

previous histological evidence from

experimental animal model studies.

The main risk factor for developing

glaucoma is high intraocular pressure

(IOP) and several randomized clinical

trials have shown that untreated

patients with elevated IOP are more

likely to develop glaucomatous

damages than those receiving

treatment21-23. However, there is a body

of evidence that suggests IOP is not

the unique risk factor involved in the

pathogenesis of the disease. Infact,

elevated IOP is not always associated

with glaucoma considering that a

certain amount of subjects with an

IOP beyond normal statistical limits will

never develop the disease24. On the

other hand, hypotensive therapy alone

is not always sufficient in preserving

visual function, considering that in

some cases, despite a well-controlled

IOP the disease continue to progress.

THE ROLE OF NEUROPROTECTION AND EXPERIMENTAL STUDIES WITH CITICOLINEIn this scenario neuroprotection may

play a therapeutic role (alternative or


IL RUOLO DELLA NEUROPROTEZIONE E GLI STUDI SPERIMENTALI CON LA CITICOLINAIn questo scenario, la citicolina

può giocare un ruolo terapeutico

(alternativo o coadiuvante) nella malattia

glaucomatosa.

La neuroprotezione è, infatti, un

approccio terapeutico che mira

a prevenire, impedire, ritardare o

ridurre la morte delle cellule neuronali,

bersagliando direttamente i neuroni25.

I trattamenti ipotensivi utilizzati per

ridurre la IOP hanno lo scopo di

prevenire la morte delle RGC riducendo

l'insulto principale (neuroprotezione

indiretta) mentre gli agenti neuroprotettivi

puntano a influenzare le proprietà

biologiche dei neuroni direttamente

coinvolti nel processo di morte cellulare.

Tra le diverse molecole in grado di

interferire nelle diverse fasi della cascata

della morte delle RGC (antagonisti del

glutammato, estratto di ginkgo biloba,

fattori neurotrofici, bloccanti del canale

del calcio, antiossidanti, antagonisti

alfa 2 adrenergici, inibitori della sintesi

dell'ossido nitrico) la citicolina è stata

ampiamente studiata in studi clinici e

sperimentali.

Studi sperimentali in vivo e in vitro

hanno chiarito il ruolo protettivo della

citicolina sulle RGC26, il suo effetto

neuromodulatore27, il suo effetto

antiapoptotico nel meccanismo

della morte cellulare mitocondrio-

dipendente28, la sua capacità di

supportare la rigenerazione degli

assoni29 e di proteggere le RGC dalla

tossicità indotta dall'acido Kainico

(un analogo del glutammato)30 e

dall'iperglicemia31,32.

Sono stati condotti studi clinici che

hanno valutato, inizialmente, l'iniezione

intramuscolare della citicolina in pazienti

con glaucoma su diversi esiti.

adjuvant) in glaucoma.

Neuroprotection is infact a therapeutic

approach aimed to prevent, hamper,

delay or reduce neuronal cell death by

directly targeting neurons25.

The hypotensive treatments used

to lower IOP prevents RGCs death

by reducing primary insult (indirect

neuroprotection), while neuroprotective

agents aim to influence the biological

properties of the neurons that are

directly involved in cell death pathway.

Among different molecules able to

interfere in different steps of RGC

death cascade (glutamate antagonists,

ginkgo biloba extract, neurotrophic

factors, calcium channel blockers,

antioxidants, alpha2 adrenergic

agonists, nitric oxide synthase

inhibitors) citicoline has been fully

studied in experimental and clinical

studies.

In vivo and in vitro experimental

studies have elucidated the protective

role of citicoline on RGCs26,

its neuromodulator effect27, its

antiapoptotic effect in mitochondria-

dependent cell death mechanism28,

its ability in supporting axon

regeneration29 and in protecting RGCs

against toxicity induced by Kainic

acid (an analog of glutamate)30 and

hyperglycemia31,32.

Clinical studies have been conducted

evaluating initially the intramuscular

injection of citicoline in glaucoma

patients on different otucomes.

EVIDENCES FROM CLINICAL STUDIES ON CITICOLINE IN GLAUCOMAIntramuscolar injectionThe first study by Pecori Giraldi et al

found an improvement of visual field in

75% of the 34 examined eyes, based

on the reduction in the scotomatous

area (computerized central perimetry)

Evidenze scientifiche attuali sul ruolo della Citidina 5’-Difosfocolina (citicolina) nella malattia glaucomatosa


and mean defect33. Furthermore, in

another prospective study from the

same authors lasting 10 years, visual

field progression evaluated by an

increase of the non-perception area

>500 mm2 was not found in glaucoma

patients treated with citicoline34.

To better understand which structures

of the visual system may selectively

participate in the improvement of

damaged visual field, Parisi et al

evaluated the effect of citicoline

on retinal function and on cortical

responses in patients with glaucoma

using electrofunctional tests (Visual

Evoked Potential, VEP and Pattern

Electroretinogram, PERG)35. Forty

patients with early to moderate

glaucoma and well-controlled IOP

were randomly divided into two age-

matched groups: 25 were treated with

citicoline plus hypotensive treatment

(GC) and 15 were treated with placebo

(GP) plus hypotensive treatment.

A daily intramuscular dose of 1 g

citicoline or placebo was prescribed

for 60 days followed by 120 days of

washout. Treatment with citicoline

induced a significant improvement

of VEP and PERG parameters that

was treatment-dependent. In a eight-

year following study with the same

schedule-treatment, the same group

of authors wanted to evaluate the

long-term effect of citicoline treatment,

assessing the differences observed

at the end of each period of follow

up in comparison with baseline

conditions36. The additional periods

of citicoline treatment in GC patients

during the subsequent months induced

a greater improvement of VEP and

PERG parameters as compared with

pre-treatment conditions, and when

compared to GP patients. Furthermore,

at the end of the follow up an increase

in visual field mean deviation (MD)

EVIDENZE PROVENIENTI DA STUDI CLINICI SULLA CITICOLINA NELLA MALATTIA GLAUCOMATOSAIniezione intramuscolareIl primo studio di Pecori Giraldi et al ha

rilevato un miglioramento del campo

visivo nel 75% dei 34 occhi esaminati,

basato sulla riduzione dell'area

scotomatosa (perimetria centrale

computerizzata) e del difetto medio33.

Inoltre, in un altro studio prospettico

degli stessi autori durato 10 anni,

la progressione del campo visivo,

valutata da un aumento dell'area di

non percezione >500 mm2, non è stata

riscontrata in pazienti con glaucoma

trattati con citicolina34.

Per comprendere meglio quali strutture

del sistema visivo possono partecipare

selettivamente al miglioramento del

campo visivo danneggiato, Parisi et al

hanno valutato l'effetto della citicolina

sulla funzione retinale e sulle risposte

corticali in pazienti con glaucoma,

utilizzando test elettrofunzionali (Visual

Evoked Potential, VEP e Pattern

Electroretinogram, PERG)35. Quaranta

pazienti con glaucoma da precoce a

moderato e con IOP ben controllata

sono stati randomicamente divisi in due

gruppi per età: 25 sono stati trattati

con citicolina più trattamento ipotensivo

(GC) e 15 sono stati trattati con placebo

(GP) più trattamento ipotensivo. È stata

prescritta una dose intramuscolare di

citicolina o di placebo da 1 g per 60

giorni seguita da un periodo di washout

di 120 giorni. Il trattamento con citicolina

ha indotto un miglioramento significativo

dei parametri VEP e PERG, dipendenti

dal trattamento. Nel seguente studio di

otto anni con lo stesso programma di

trattamento, lo stesso gruppo di autori

ha valutato l'effetto a lungo termine del

trattamento con citicolina, analizzando le

differenze osservate alla fine di ciascun


periodo di follow-up in confronto alle

condizioni al basale36.

I periodi supplementari di trattamento

con citicolina nei pazienti GC durante

i mesi successivi hanno indotto un

miglioramento maggiore dei parametri

VEP e PERG rispetto alle condizioni di

pretrattamento e rispetto ai pazienti GP.

Inoltre, alla fine del periodo di follow-up

è stato osservato un aumento della

deviazione media (MD) del campo visivo

rispetto ai valori basali in tutti i pazienti

GC. Tale aumento era correlato in modo

significativo ai risultati elettrofunzionali.

I primi risultati sulla somministrazione

orale di citicolina sono stati ottenuti

nel 2003 da Rejadak et al37. Undici

pazienti con glaucoma sono stati

trattati con compresse di citicolina,

ognuna contenente 0,5 g di principio

attivo. Dopo la prima registrazione

dei valori VEP, ai pazienti sono state

fornite 28 compresse di citicolina (una

compressa ogni 12 h per 14 giorni).

Dopo una pausa di due settimane, i

pazienti hanno ricevuto una seconda

fornitura di 28 compresse di citicolina.

Due settimane dopo la fine del secondo

ciclo di trattamento di due settimane,

sono state eseguite, per la seconda

volta, le misurazioni VEP. È stata

riscontrata una significativa correlazione

positiva tra i valori di latenza VEP P100

pretrattamento e la diminuzione della

latenza osservata dopo il trattamento.

Somministrazione oraleNel 2008, Parisi et al hanno studiato

l'effetto della sospensione orale (1600

mg/die) o intramuscolare (1 g/die)

della citicolina sulla funzione e sulla

conduzione dei percorsi visivi dei

pazienti con glaucoma e con difetti

visivi moderati38. Venti pazienti in terapia

ipotensiva sono stati divisi in 3 gruppi:

il gruppo 1 non ha assunto citicolina, il

gruppo 2 ha assunto citicolina per via

when compared to baseline values was

also observed in all GC patients.

This increase was significantly related

to electrofunctional results.

First results on citicoline oral

administration were obtained in 2003

from Rejadak et al37. Eleven glaucoma

patients were treated with citicoline

tablets, each containing 0.5 g of the

active ingredient. After the first VEP

recording, the patients were supplied

with 28 citicoline tablets (one tablet

every 12 h for 14 days). After a two-

week break, they were supplied with a

second set of 28 citicoline tablets.

The second VEP measurement was

taken two weeks after the end of the

second two-week treatment course.

There was a significant positive

correlation between the pretreatment

VEP P100 latency values and the

decrease of latency observed following

treatment.

Oral administrationIn 2008 Parisi et al studied the effect

of oral suspension (1600 mg/die)

or intramuscular (1 g/die) citicoline

on visual pathways function and

conduction of glaucoma patients with

moderate visual defects38. Twenty

patients under hypotensive therapy

were divided in 3 groups: Group 1

did not take citicoline, Group 2 took

intramuscolar citicoline and Group

3 took oral citicoline. Citicoline was

administered for two months, followed

by four months of washout. The same

scheme was repeated for two times.

Electrofunctional tests revealed

improvement of retinal function

and neural conduction along

visual pathways after both oral and

intramuscular treatment with citicoline.

In 2013, Ottobelli et al reported results

from an Italian multicentric study on

the effect of citicoline oral solution



on the rate of progression of visual

field in patients with progressive

glaucoma39. Forty-one patients with

a disease progression of at least -1

dB/year at MD for at least three years

before entering the study despite

controlled IOP completed the study.

They received citicoline oral solution for

two years (one vial, 500 mg per day for

a period of four months and stopped

for two months) and were followed

up with four visual field tests per year

for two years. As shown in Figure 1,

from the first cycle of treatment with

citicoline, the mean rate of progression

significantly reduced to -0.15±0.3 dB/

year at the end of the study (p=0.01)

Furthermore, IOP was approximately

1 mmHg lower during the follow up as

compared to baseline, and patients

with IOP higher than 15 mmHg had

faster rate of progression (-0.25 dB/

year) than patients with IOP lower than

15 mmHg (-0.05 dB/year). Citicoline

and mean IOP were the only variables

that were significantly associated with

MD changes. This study confirmed

the lack of side effects associated with

citicoline even administered as oral

intramuscolare e il gruppo 3 ha assunto

citicolina per via orale. La citicolina è stata

somministrata per due mesi, seguita da

quattro mesi di washout.

Lo stesso schema è stato ripetuto per

due volte.

I test elettrofunzionali hanno rilevato un

miglioramento della funzione retinica

e della conduzione neuronale lungo i

percorsi visivi sia dopo il trattamento

orale con citicolina sia dopo il trattamento

intramuscolare con la stessa.

Nel 2013, Ottobelli et al hanno riportato

i risultati di uno studio multicentrico

italiano sull'effetto della soluzione orale di

citicolina sulla percentuale di progressione

del campo visivo in pazienti con glaucoma

progressivo39. Quarantuno pazienti con

progressione della malattia di almeno

-1 dB/anno alla MD per almeno tre anni

prima di entrare nello studio, nonostante

l'IOP controllata, hanno completato

lo studio. I pazienti hanno ricevuto la

soluzione orale di citicolina per due anni

(un flaconcino, da 500 mg al giorno

per un periodo di quattro mesi con

interruzione di due mesi); sono stati poi

sottoposti a follow-up con quattro test del

campo visivo all'anno per due anni. Come

Fig. 1 Reduced rate

of progression

of progressing

glaucoma patients

after treatment with

citicoline

Riduzione della

percentuale media

della progressione del

glaucoma in pazienti

con glaucoma in

progressione dopo

il trattamento con

citicolina

1Fig.

Time (years)

RoP. -1.1db/years-10

-1 2-B 1 2

-9

-8

-7

-6

-5

RoP. -0.15db/years

Citicoline

MD(db)


solution. It is important to highlight

that this study demonstrates that the

oral solution has the same therapeutic

efficacy compared to the intravenous

and intramuscolar administration40,41

thanks to its high bioavability, evaluated

to be more than 98% (Fig. 2).

Citicoline eye dropsRecently, citicoline was also made

available as eye solution. The

results from an experimental study

demonstrated that the molecule

is traceable in the vitreous when

administered topically in solution with

low percentage of benzalkonium

chloride and hyaluronic acid42.

In this study the right eyes of five CD1

mice were treated with two drops per

day for three days of citicoline 1% and

2%. At the end of the treatment, the

vitreous was analyzed using liquid

chromatography and spectrometry

mass (LC-MS/MS). Citicoline was

detected in the vitreous and systemic

absorption was also noted when the

higher concentration was used (2%).

The second phase of this study was

clinical, in order to determine if topical

mostrato nella figura 1, dal primo ciclo di

trattamento con citicolina, la percentuale

media della progressione si è ridotta

significativamente a -0,15±0,3 dB/anno

alla fine dello studio (p=0.01).

Inoltre, l'IOP era inferiore di circa

1 mmHg durante il follow-up rispetto al

basale e i pazienti con IOP superiore a

15 mmHg mostravano una percentuale

di progressione più rapida (-0,25 dB/

anno) rispetto ai pazienti con IOP inferiore

a 15 mmHg (-0,05 dB/anno). La citicolina

e la IOP media erano le uniche variabili

significativamente associate alle modifiche

della MD. Questo studio ha confermato la

mancanza di effetti collaterali associati alla

citicolina anche se somministrata come

soluzione orale. È importante sottolineare

come questo studio dimostri che la

soluzione orale di citicolina abbia lo stesso

effetto terapeutico della somministrazione

endovenosa e intramuscolare40,41 grazie

alla sua elevata biodisponibilità, valutata in

più del 98% (Fig 2).

Gocce oculari di citicolinaDi recente, la citicolina è stata resa

disponibile anche come soluzione

oculare. I risultati provenienti da uno


2Fig.

Fig. 2Graph shows the

bioavailability of the

intravenous administrations

and the oral solution

administration41

Il grafico mostra la

biodisponibilità delle

somministrazioni

endovenose e delle

somministrazioni della

soluzione orale41

% R

ad

ioa

cti

vit

y i

n p

lasm

a%

di r

adio

attiv

ità n

el p

lasm

a

Hours after administrationOre dalla somministrazione

IntravenousEndovenosa

Oral solutionSoluzione orale

0

1

2

3

4

5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24


citicoline is able to delay glaucoma

progression, considering visual

field indices and electrofunctional

tests. Sixteen patients were treated

with citicoline eye drops plus ocular

hypotensive therapy for two months

and one month of washout while

18 patients were treated only with

ocular hypotensive treatment for three

months. RGC function improved up to

30 days after the washout as shown

by PERG parameters while VEP and

retino-cortical time improvement

regressed after 30 days of washout42.

Additional results on the effect of

citicoline eye drops were reported

by Parisi et al from a prospective,

randomized study43.

One group of patients was treated with

topical citicoline 3 drops/day in addition

to the topical hypotensive treatment

with beta-blockers for four months

followed by a two-month washout

period. The other group of patients

was treated only with beta-blocker

monotherapy for the whole study

(six months). The electrophysiological

examination was performed at the

baseline and after four and six month

of follow-up and the results confirmed

that after treatment with citicoline

eye drops a significant improvement

in PERG and VEP parameters was

recorded. After washout PERG and

VEP values were similar to baseline

levels, while patients treated exclusively

with beta-blocker did not show

significant changes of PERG and VEP

values during the

whole follow-up.

CONCLUSIONIn glaucoma management, the

neuroprotection staircase has three

main steps: to protect still undamaged

axons and ganglion cells, to rescue

minimally damaged axons and

studio sperimentale hanno dimostrato

che la molecola è tracciabile nel vitreo

se somministrata per via topica in una

soluzione con bassa percentuale di

benzalconio cloruro e acido ialuronico42.

In questo studio, l'occhio destro di 5

topi CD1 è stato trattato con due gocce

al giorno di citicolina all'1% e al 2% per

tre giorni. Alla fine del trattamento, il

vitreo è stato analizzato utilizzando la

cromatografia liquida e la spettrometria

di massa (LC-MS/MS). La citicolina è

stata rilevata nel vitreo ed è stato anche

osservato l'assorbimento sistemico con

l'uso di concentrazioni maggiori (2%).

La seconda fase di questo studio era

la fase clinica volta a stabilire se l'uso

topico della citicolina sia in grado di

ritardare la progressione del glaucoma

considerando gli indici del campo visivo

e i test elettrofunzionali. Sedici pazienti

sono stati trattati con gocce oculari di

citicolina più terapia ipotensiva oculare

per due mesi con un mese di washout,

mentre diciotto pazienti sono stati trattati

solo con terapia ipotensiva per tre mesi.

La funzione delle RGC risultava migliorata

fino a 30 giorni dopo il washout come

dimostrato dai parametri PERG, mentre

i parametri VEP e il miglioramento del

tempo retino-corticale sono regrediti

dopo 30 giorni di washout42.

Ulteriori risultati sull'effetto delle gocce

oculari di citicolina sono stati riportati

da Parisi et al in uno studio prospettico

randomizzato43.

Un gruppo di pazienti è stato trattato

con 3 gocce/die di citicolina topica

più terapia ipotensiva topica con beta-

bloccanti per quattro mesi seguiti da

un periodo di washout di due mesi.

L'altro gruppo di pazienti è stato

trattato soltanto con i beta-bloccanti

in monoterapia per tutto lo studio (sei

mesi). L'esame elettrofisiologico è stato

eseguito al basale e dopo quattro e

sei mesi di follow-up; i risultati hanno


ganglion cells and to regenerate

damaged axons and ganglion cells.

Evidences show that citicoline may act

in the second step. In particular, it may

act in the window between dysfunction

and death of RGC inducing an increase

of retinal elements functioning (known

as neuroenhancement). Despite

the studies reported differ in study

population, outcome measures and

schedules of treatment, they are

all consistent in indicating that the

use of citicoline is associated with

positive effects on the visual function.

Furthermore, all the studies mentioned

have not reported any adverse effects

among patients enrolled confirming

that this molecule is safe and can be

used for long-term treatment.

In the near future, randomized clinical

trials with large population and

outcomes related also to morphological

parameters measured by means of

optical coherence tomography are

needed. Patients’ quality of life should

also be investigated to obtain a dose-

response relation and to increase the

chances of therapeutic success.

confermato che dopo il trattamento

con le gocce oculari di citicolina è stato

rilevato un miglioramento significativo dei

parametri PERG e VEP. Dopo il washout,

i parametri PERG e VEP erano simili ai

livelli del basale, mentre i pazienti trattati

esclusivamente con beta-bloccanti non

hanno mostrato variazioni significative dei

valori PERG e VEP per l'intero follow-up.

CONCLUSIONINella gestione della malattia

glaucomatosa, la neuroprotezione si

basa su tre fasi: proteggere gli assoni

e le cellule ganglionari ancora integri,

salvare gli assoni e le cellule ganglionari

con danno minore e rigenerare gli assoni

e le cellule ganglionari danneggiati.

Evidenze scientifiche mostrano che

la citicolina può agire nella seconda

fase. In particolare, può agire nella

finestra compresa tra la disfunzione

e la morte delle RGC, comportando

anche un aumento della funzionalità

degli elementi retinali (noto come

neuropotenziamento). Sebbene gli studi

riportati differiscano nella popolazione

studiata, nelle misure di esito e nei

programmi di trattamento, tali studi sono

tutti concordi nell'indicare che l'uso della

citicolina sia associato a effetti positivi

sulla funzione visiva. Inoltre, tutti gli studi

citati non hanno riferito effetti avversi

tra i pazienti arruolati confermando

la sicurezza della molecola che può,

così, essere utilizzata per trattamenti

a lungo termine. Nel prossimo futuro,

sono necessarie sperimentazioni

cliniche randomizzate su un'ampia fetta

di popolazione e con esiti associati ai

parametri morfologici misurati tramite la

tomografia a coerenza ottica. Anche la

qualità di vita dei pazienti deve essere

studiata al fine di ottenere dati sulla

relazione dose-risposta e con l'intento

di aumentare le possibilità di successo

terapeutico.



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Current evidences about the role of Cytidine 5 ... · fosfolipidi della membrana cellulare. La formazione di questo composto a partire dalla fosforilcolina costituisce la tappa limitante