Cualificación de Equipos Auxiliares de Una Planta Químico-fa

Cualificacin de equipos auxiliares de produccin de una planta qumico-farmacutica Pg. 1

Resumen

Este proyecto se bas en la cualificacin de los equipos auxiliares de produccin de la planta qumico-farmacutica que Boehringer Ingelheim tiene en Malgrat de Mar (Barcelona) con el fin de establecer una evidencia documental, mediante la ejecucin de pruebas, de que los equipos y sus componentes poseen los atributos requeridos para obtener un producto con una calidad determinada de forma consistente y continuada.

Para ello se elabor toda la documentacin necesaria para la correcta cualificacin revisando la documentacin existente, se definieron las especificaciones tcnicas y funcionales que los equipos tenan que cumplir, y se realizaron los protocolos de cualificacin (de la instalacin y operacional) para definir el conjunto de pruebas que otorgaran la evidencia documental.

En la cualificacin de la instalacin (IQ) se revisaron todos los aspectos clave de la instalacin verificando las caractersticas, su idoneidad con las especificaciones y requerimientos, su correcta instalacin y la existencia de la documentacin tcnica relacionada. La cualificacin de diseo (DQ) qued integrada dentro de la IQ.

En la cualificacin operacional (OQ) se realizaron un conjunto de pruebas para verificar que el equipo funcionaba de la forma esperada y era capaz de operar satisfactoriamente sobre todo el rango de los parmetros operacionales para los que ha sido diseado. La cualificacin de proceso (PQ) qued integrada en la OQ.

Adems se realiz un estudio econmico valorando el coste de la cualificacin por parte de la empresa (tanto del diseo de las pruebas como de la ejecucin de las mismas) y un estudio de impacto medioambiental de las actividades propias de los equipos auxiliares de produccin y de la misma cualificacin de los equipos.

La cualificacin se realiz sin detectarse desviaciones, as pues los equipos objeto de este estudio son aptos para la fabricacin de APIs para frmacos destinados al consumo humano.

Pg. 2 Memoria


Sumario

RESUMEN ______________________________________________________1

SUMARIO _______________________________________________________3

1. GLOSARIO__________________________________________________7

2. INTRODUCCIN _____________________________________________9

2.1. Objetivos del proyecto ........................................................................................10

2.2. Alcance del proyecto...........................................................................................10

3. NORMATIVA DE LA INDUSTRIA FARMACUTICA ________________13

3.1. Gestin de la calidad ..........................................................................................13

3.2. Requisitos regulatorios bsicos de las GMP...................................................13

4. CONCEPTOS DE VALIDACIN Y CUALIFICACIN _______________16

4.1. Validacin ............................................................................................................16 4.1.1. Definicin y objetivos .......................................................................................16 4.1.2. Tipos de validacin..........................................................................................16 Validacin prospectiva..................................................................................................16 Validacin concurrente .................................................................................................16 Validacin retrospectiva................................................................................................17

4.2. Cualificacin ........................................................................................................17 4.2.1. Definicin y objetivos .......................................................................................17 4.2.2. Tipos de cualificacin......................................................................................17 Cualificacin de Diseo (DQ).......................................................................................17 Cualificacin de la Instalacin (IQ) ..............................................................................18 Cualificacin Operacional (OQ) ...................................................................................18 Cualificacin de Desempeo (PQ) ..............................................................................18

4.3. Referencias..........................................................................................................18

4.4. Fases y documentacin......................................................................................19 4.4.1. FAT y SAT .......................................................................................................19 4.4.2. Equipo de trabajo.............................................................................................19 4.4.3. Anlisis de Riesgo (AR) ..................................................................................20 4.4.4. Project Plan Validation (PPV) ..........................................................................20 4.4.5. Requerimientos de Usuario (RE)....................................................................20 4.4.6. Especificaciones Funcionales (EF) ................................................................20 4.4.7. Especificaciones Tcnicas (ET).....................................................................20 4.4.8. Protocolo de validacin (VAP).........................................................................21

Pg. 4 Memoria

4.4.9. Informe de Validacin (VAI) .............................................................................22 4.4.10. Mantenimiento e interaccin............................................................................22

4.5. Metodos estadsticos y herramientas ...............................................................24

4.6. Ventajas de la cualificacin................................................................................24

5. EQUIPOS AUXILIARES DE PRODUCCIN______________________ 26

5.1. Tamizadoras ........................................................................................................26 5.1.1. Descripcin del equipo....................................................................................26 5.1.2. Circular vibratoria ............................................................................................27 5.1.3. Rotativa centrfuga...........................................................................................29

5.2. Filtros porttiles ...................................................................................................31 5.2.1. Descripcin del equipo....................................................................................31 5.2.2. Multiplaca y monoplaca...................................................................................31

5.3. Cualificacin equipos auxiliares de produccin..............................................32 5.3.1. Project Plan Validation (PPV) ..........................................................................33 5.3.2. Requerimientos de usuario (RE) ....................................................................35

6. CUALIFICACIN TAMIZADORAS ______________________________ 38

6.1. Especificaciones Funcionales y Tcnicas (ET/EF).........................................38 6.1.1. Objetivo............................................................................................................38 6.1.2. Caractersticas tcnicas de la instalacin ......................................................39 6.1.3. Funciones de los equipos que componen la instalacin ................................40 6.1.4. Funcionamiento y operativa de la instalacin .................................................40 6.1.5. Seguridad ........................................................................................................40 6.1.6. Elementos de conexin y geometria...............................................................41

6.2. Cualificacin de la Instalacin (IQ) ....................................................................42 6.2.1. Objetivo............................................................................................................42 6.2.2. Alcance............................................................................................................43 6.2.3. Responsabilidades..........................................................................................43 6.2.4. Documentos complementarios.......................................................................43 6.2.5. Informe final de la cualificacin de la instalacin ............................................43 6.2.6. Test de pre-requisitos de la IQ........................................................................44 6.2.7. Test de verificacin de los planos de la instalacin........................................45 6.2.8. Test de verificacin de la documentacin tcnica y de la instalacin ............47 6.2.9. Test de verificacin de los instrumentos y equipos de medida......................48 6.2.10. Test de verificacin de los materiales.............................................................49 6.2.11. Test de verificacin de los servicios ...............................................................50 6.2.12. Test de comprobacin de los procedimientos de Operacin, Limpieza,

Mantenimiento y Formacin............................................................................51 6.2.13. Desviaciones ...................................................................................................52


6.3. Cualificacin Operacional (OQ).........................................................................53 6.3.1. Objetivo............................................................................................................54 6.3.2. Alcance............................................................................................................54 6.3.3. Responsabilidades..........................................................................................54 6.3.4. Documentos complementarios.......................................................................55 6.3.5. Informe final de la cualificacin operacional....................................................55 6.3.6. Test de pre-requisitos de la OQ......................................................................55 6.3.7. Test de verificacin del funcionamiento..........................................................57 6.3.8. Test de verificacin de la documentacin funcional y de operacin ..............59 6.3.9. Desviaciones ...................................................................................................60

7. CUALIFICACIN FILTROS PORTTILES________________________61

7.1. Especificaciones Funcionales y Tcnicas (ET/EF).........................................61 7.1.1. Objetivo............................................................................................................61 7.1.2. Caractersticas tcnicas de la instalacin ......................................................62 7.1.3. Funciones de los equipos que componen la instalacin ................................63 7.1.4. Funcionamiento y operativa de la instalacin .................................................63 7.1.5. Seguridad ........................................................................................................63 7.1.6. Elementos de conexin y geometria...............................................................64

7.2. Cualificacin de la Instalacin (IQ) ....................................................................64

7.3. Cualificacin Operacional (OQ).........................................................................64 7.3.1. Objetivo............................................................................................................65 7.3.2. Alcance............................................................................................................65 7.3.3. Responsabilidades..........................................................................................66 7.3.4. Documentos complementarios.......................................................................66 7.3.5. Informe final de la cualificacin operacional....................................................66 7.3.6. Test de pre-requisitos de la OQ......................................................................67 7.3.7. Test de verificacin del funcionamiento..........................................................68 7.3.8. Test de verificacin de la documentacin funcional y de operacin ..............69 7.3.9. Desviaciones ...................................................................................................70

8. ESTUDIO AMBIENTAL _______________________________________71

8.1. Impacto ambiental de las Tamizadoras............................................................71

8.2. Impacto ambiental de los Filtros Porttiles ......................................................71

8.3. Tratamiento de residuos.....................................................................................72

9. ESTUDIO ECONMICO ______________________________________74

CONCLUSIONES________________________________________________78

AGRADECIMIENTOS_____________________________________________79

Pg. 6 Memoria

BIBLIOGRAFA _________________________________________________ 80

Referencias bibliogrficas............................................................................................80

Bibliografa complementaria ........................................................................................80

ANEXO A Cualificacin de la instalacin (IQ) de la Tamizadora TM-402

ANEXO B Cualificacin operacional (OQ) de la Tamizadora TM-222

ANEXO C Cualificacin operacional (OQ) de la Tamizadora TM-402

ANEXO D Cualificacin de la instalacin (OQ) del Filtro Porttil FP-101

ANEXO E Cualificacin operacional (OQ) del Filtro Porttil FP-101


1. Glosario

A continuacin se indican las abreviaturas y acrnimos que aparecen durante este documento y que es conveniente definir para facilitar un mejor seguimiento del mismo.

API Active Pharmaceutical Ingredient (Sustancia Activa

Farmacutica)

FDA Food and Drug Administration

CFR Code of Federal Regulations (Cdigo Federal de

Regulaciones)

GMP Good Manufacturing Practices (Normas de Correcta

Fabricacin)

GHTF Global Harmonization Task Force

ICH International Conference on Harmonization

WHO World Health Organization

ISO International Organization for Standardization

PNT Procedimiento Normalizado de Trabajo

FAT y SAT Factory Acceptance Test y Site Acceptance Test

AR Anlisis de Riesgos

PPV Project Plan Validation (Plan de Proyecto de Validacin)

RE Requerimientos de Usuario

ET y EF Especificaciones Tcnicas y Especificaciones Funcionales

DQ, IQ, OQ y PQ Cualificacin de Diseo, Cualificacin de la Instalacin,

Cualificacin Operacional y Cualificacin de Proceso

VAP y VAI Protocolo de Validacin e Informe de Validacin

CCT Control de Cambios Tcnico


2. Introduccin

Este proyecto de cualificacin se realiza en el Centro de Produccin Qumica que Boehringer Ingelheim Espaa tiene ubicado en la fbrica de Malgrat de Mar (Barcelona). Aqu se producen principalmente sustancias activas farmacuticas, entre las que destacan las destinadas a las especialidades farmacuticas del Grupo. Por otra parte, desde la fbrica de Malgrat de Mar, se exportan productos qumicos a ms de 40 pases. Tambin se desarrollan procesos y se fabrican sustancias en colaboracin con otros laboratorios.

Una Sustancia Activa Farmacutica (API) es una sustancia que va a utilizarse en la fabricacin de un preparado farmacutico (comprimido, inyectable, etc.) y que, como su nombre indica, acta como ingrediente activo de dicho preparado.

En 1994, la fbrica de Malgrat de Mar consigui la certificacin ISO-9002. La certificacin garantiza a los clientes que la produccin, la distribucin y sus destacados sistemas de control cumplen con normativas de prestigio internacional. En 1999, en el 2002 y de nuevo en el 2004 super con xito la inspeccin de la FDA (Food & Drug Administration) de Estados Unidos. Esta aprobacin permite que la planta de Malgrat pueda exportar Dipyridamole (Persantin), Telmisartan, Mexitil y Camptotecina a todos los pases del mundo.

Las inspecciones de la FDA estn basadas en la verificacin del cumplimiento de las normas GMP (Good Manufacturing Practices) dichas normas exigen producir productos de calidad disponiendo de toda la informacin relevante sobre que, quin, cuando, donde y como se ha fabricado nuestro producto.

El nico mtodo para demostrar el cumplimiento de las GMP es disponer de un buen sistema de gestin de la calidad con un buen sistema documental y una buena gestin del mismo.

Los equipos auxiliares de produccin de la planta participan en la obtencin de casi todos los productos, estando en contacto con ellos y siendo en la mayora de los casos el ltimo equipo en la cadena de produccin antes del envasado. As pues, su operacin tiene una gran influencia en la calidad final del producto siendo clave su correcto funcionamiento, ya que un rechazo en la ltima fase implica mayores prdidas.

El procedimiento que garantiza el cumplimiento de las GMP por parte de los equipos de produccin es la cualificacin de los mismos. Dicho estudio, garantiza que el equipo

Pg. 10 Memoria

produce correctamente y de que se dispone de la documentacin necesaria para demostrarlo.

2.1. Objetivos del proyecto

El principal objetivo del presente proyecto es el de cualificar los equipos auxiliares de produccin de la planta qumico-farmacutica de Boehringer Ingelheim en Malgrat de Mar con el fin de demostrar documentalmente que estos equipos son aptos para la produccin de forma correcta cumpliendo los requerimientos de usuario, las especificaciones tcnicas y la normativa vigente.

Por otro lado esta cualificacin permitir que los equipos auxiliares de produccin puedan superar con xito una posible auditoria por parte de la FDA y puedan participar en la fabricacin de productos destinados a su comercializacin en Estados Unidos.

Adems de todo esto, la cualificacin dotar al equipo de un estatus de calidad superior asegurando la calidad del producto tratado y del proceso en el que participa. Permitiendo as una reduccin de la variabilidad en las cualidades del producto que garanticen una mayor estabilidad y menor desperdicio.

2.2. Alcance del proyecto

Este proyecto consta de la cualificacin de los equipos auxiliares de produccin de la planta qumico-farmacutica que Boehringer Ingelheim tiene en Malgrat de Mar, elaborando toda la documentacin necesaria para el estudio y diseando los tests y pruebas que permitan asegurar la calidad de los equipos. Dicho conjunto de equipos lo componen las Tamizadoras y los Filtros porttiles.

La cualificacin se realizar en dos fases; una de verificacin de la instalacin (IQ) y otra de verificacin de funcionamiento (OQ).

La Cualificacin de la Instalacin (IQ) est destinada a comprobar que el equipo dispone de las caractersticas exigidas, que est correctamente instalado, que la documentacin tcnica existe y se corresponde con lo instalado.

La Cualificacin Operacional (OQ) est destinada a comprobar que el equipo funciona segn lo previsto y que los parmetros clave se encuentran dentro de los rangos establecidos.


Para entender mejor todo este proceso, al principio del estudio se explicar en que se basa esta metodologa, en que consisten sus etapas y que beneficios obtendremos al aplicarla.

Queda fuera del alcance de este proyecto el estudio de diseo del equipo y sus componentes, la instalacin y puesta en marcha en planta y la elaboracin de un plan de mantenimiento preventivo para el equipo, as como la elaboracin de los requerimientos de usuario, el PPV y los PNTs de limpieza y operacin ya que son competencia del departamento de produccin y dotaran al estudio de una extensin que dificultara su seguimiento. En cuanto al estudio de cualificacin de proceso (PQ), ste ha quedado incluido en la cualificacin operacional (OQ) al tratarse de un equipo y no un proceso, y ser esta una prctica habitual en estos casos.


3. Normativa de la industria farmacutica

En este apartado se describir la normativa vigente respecto a la fabricacin de APIs. Para ello se definir la normativa en la que se sustenta la gestin de la calidad de la planta de produccin y la normativa que define las operaciones que se llevan a cabo incluyendo las que inspiran el proceso de cualificacin de los equipos auxiliares de produccin.

3.1. Gestin de la calidad

El correcto cumplimiento de la normativa ISO y GMP nos exige disponer de un buen sistema de gestin de la calidad. As pues, para conseguirlo basaremos nuestras acciones en las siguientes directrices:

ICH Q7A Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients

ISO-9000:2000 Sistemas de gestin de la calidad; Fundamentos y vocabulario

ISO-9004-2000 Sistemas de gestin de la calidad. Directrices para la mejora continua del desempeo

El cumplimiento de esta normativa nos exige la necesidad de disponer de todo por escrito, tener certeza de que el sistema trabajar correctamente, y poder comprobar que el proceso producir repetidamente productos aptos.

3.2. Requisitos regulatorios bsicos de las GMP

La normativa de la FDA se compone por las normas GMP, que consiste en una gua para los fabricantes y las autoridades. Dicha normativa esta codificada en los siguientes documentos:

21 CFR part 210: Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packaging or Holding of Drugs; General

21 CFR part 211: Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals

21 CFR part 600: Biological Products: General

21 CFR part 610: General Biological Products Standards

Pg. 14 Memoria

Las guas para las GMP en Europa se recogen en la directiva EU 91/356/EEC.

La Conferencia Internacional para la Harmonizacin (ICH) aprob el documento Q7A, la gua oficial para la fabricacin de ingredientes activos farmacuticos. La mayora de los requerimientos de la ICH Q7A derivan de la 21 CFR y de la directiva EU GMP.

As pues, para la fabricacin, procesado, empaquetado y almacenado de productos farmacuticos nos basaremos en el Title 21 CFR Part 210 y para los activos farmacuticos en la ICH Q7A. Ya que en ambas se definen los requisitos en cuanto a las distintas operaciones que se realizan para la produccin de nuestros productos.

A continuacin se citan, de forma resumida, algunos requisitos bsicos en cuanto a personal, edificios, instalaciones, equipos, documentacin, validacin, reclamaciones y auditorias. No se describirn requisitos sobre impurezas, laboratorios, estabilidades, muestreo, ... Debido a que no aportan informacin referente al estudio realizado.

Segn la normativa citada arriba, los procedimientos de fabricacin y de control deben estar claramente definidos y deben revisarse sistemticamente. Todo el personal debe seguir cursos de formacin para realizar los procedimientos de forma correcta. Es necesario registrar datos durante los procesos e investigar cualquier desviacin. Debe existir una unidad de calidad con funciones especficas, independientes de produccin.

Personal

El personal de todos los niveles tendr atribuidas responsabilidades especficas, segn su cualificacin. El personal seguir programas de formacin. El personal gozar de buena salud y deber observar las normas de higiene.

Edificios e Instalaciones

Diseados y construidos de manera adecuada a su utilizacin. Minimizar el riesgo de fallos. Permitir una limpieza y mantenimiento efectivos. Revisar peridicamente. Evitar la presencia de roedores, insectos y otros animales.

Equipos de proceso

Diseados y construidos de manera adecuada a su utilizacin, limpieza y mantenimiento. Identificacin. Limpieza y mantenimiento. Prevenir contaminacin cruzada. Calibracin. Sistemas informticos / de control.


Documentacin

Cuidadosamente diseada, revisada y distribuida. Aprobada, firmada y fechada por personal autorizado. Ordenada, legible y de fcil lectura. Revisada peridicamente.

Control de cambios

Cualquier cambio debe quedar documentado. Debe existir un procedimiento que explique las etapas a seguir cuando hay que efectuar un cambio. Los cambios deben estar aprobados por Aseguramiento de Calidad.

Desviaciones / No conformidades

Debe existir un procedimiento escrito que indique la actuacin en caso de desviaciones / no conformidades. Deben llevarse todas las investigaciones necesarias y tomar las acciones necesarias para evitar que vuelva a ocurrir. Debe existir una identificacin clara del producto fsicamente y deben almacenarse en un lugar definido.

Validacin

Los procesos, especialmente sus fases crticas, deben estar validadas. La validacin debe demostrar documentalmente que el proceso est bajo control, que se realiza de forma consistente y que se puede reproducir, asegurando que el producto tiene la calidad preestablecida.

Reclamaciones

Debe existir un procedimiento escrito que indique la actuacin en caso de reclamaciones. Deben llevarse todas las investigaciones necesarias y tomar las acciones necesarias para evitar que vuelva a ocurrir, en caso de reclamaciones justificadas.

Auditorias internas

Peridicamente debern examinarse y verificar su conformidad con las normas GMP de todas las reas involucradas. Debe llevarse un seguimiento de las deficiencias encontradas y de las acciones correctoras necesarias para corregir dichas deficiencias.

Pg. 16 Memoria

4. Conceptos de validacin y cualificacin

4.1. Validacin

4.1.1. Definicin y objetivos

Validacin es el programa / evidencia documentada que facilita una alto grado de

seguridad de que un proceso especfico, mtodo o sistema producir consistentemente un producto / resultado que cumplir con unas especificaciones de calidad / criterios de aceptacin previamente determinados.

Cuando el concepto de validacin se extiende a los equipos usados en fabricacin, validacin pasa a denominarse cualificacin, esto significa que los equipos realizan de forma consistente una serie de funciones dentro de unos rangos de trabajo especificados.

Las cualificaciones incorporan todas las comprobaciones, pruebas y documentos

necesarios que establezcan que el equipo y los sistemas auxiliares son capaces de cumplir unos requerimientos predeterminados y funciones para las que fueron diseados.

4.1.2. Tipos de validacin

Validacin prospectiva

En este tipo de validacin los parmetros de produccin y analticos a estudiar son establecidos previamente a la realizacin del trabajo de validacin. Se requiere la cualificacin / validacin previa de los equipos y mtodos analticos antes de ser utilizados en la realizacin del proceso productivo.

El nmero de lotes de validacin puede depender del proceso y del nmero de parmetros crticos pero en general sern tres lotes consecutivos y conformes, obtenidos a escala de produccin con muestreos extensivos, anlisis y monitorizaciones adicionales a las habituales, de acuerdo al plan de validacin.

La validacin prospectiva debera estar finalizada antes de la distribucin comercial del producto farmacutico elaborado con el API.

Validacin concurrente

En este tipo de validacin los parmetros de produccin y analticos a estudiar tambin son determinados previamente con anterioridad a la realizacin de la validacin.


Este tipo de validacin se realizar en las mismas condiciones adicionales que las validaciones prospectivas (muestreo extensivo, monitorizaciones, etc,). Cuando al menos tres lotes consecutivos se hayan realizado correctamente bajo las condiciones del plan de validacin, el proceso se considerar validado.

Es una forma particular de validacin prospectiva con la diferenta que los lotes producidos pueden ser liberados y distribuidos antes de finalizar la validacin.

Validacin retrospectiva

Este tipo de validacin requiere del anlisis de los datos histricos generados por un proceso bien definido y conocido, donde los parmetros crticos estn identificados y los controles en proceso y los criterios de aceptacin estn establecidos previamente.

Este tipo de validacin requiere de un racional documentado y aprobado por la Unidad de Calidad.

4.2. Cualificacin

4.2.1. Definicin y objetivos

Se considera que el proceso de Cualificacin debe comprender la planificacin, verificacin y documentacin de todas las pruebas tcnicamente relevantes que son requeridas para demostrar que los equipos y sistemas funcionan de forma acorde a las especificaciones predefinidas.

Las actividades de Cualificacin deben estar planificadas. El objetivo y alcance de la cualificacin se establecen en funcin de un anlisis de riesgo o como consecuencia de los Requerimientos de Usuario. Estas actividades debern realizarse previamente a la realizacin de la validacin.

4.2.2. Tipos de cualificacin

Cualificacin de Diseo (DQ)

Se trata de la verificacin documentada de que el diseo propuesto de los equipos es consistente para el propsito marcado para esos equipos, en consonancia con las Normas de Buena Fabricacin (GMP).

Habitualmente, la verificacin del diseo o DQ consiste en verificar que los requerimientos de usuario definidos para el equipo / sistema objeto de cualificacin se cumplen con la

Pg. 18 Memoria

solucin propuesta y documentada a travs de las especificaciones tcnicas y/o funcionales. Dicha verificacin puede quedar englobada en las pruebas de cualificacin de la instalacin (IQ).

Cualificacin de la Instalacin (IQ)

El objetivo de la Cualificacin de la Instalacin (IQ) es verificar y documentar que los componentes del objeto a cualificar estn correctamente instalados de acuerdo a las especificaciones definidas, que toda la documentacin que se considera necesaria est disponible y es adecuada, y que cumple los requerimientos de usuario definidos para dicha instalacin. Estas especificaciones a su vez dan respuesta a los Requerimientos de Usuario.

Cualificacin Operacional (OQ)

El objetivo de la Cualificacin Operacional (OQ) es documentar los ensayos o pruebas que permiten asegurar que las distintas partes del objeto a cualificar funcionan adecuadamente en el rango de trabajo requerido y segn las especificaciones definidas.

Como prerrequisito para la ejecucin del protocolo de cualificacin operacional debe verificarse que se ha ejecutado la IQ sin desviaciones crticas.

Cualificacin de Desempeo (PQ)

El objetivo de esta etapa de cualificacin consiste en comprobar que un determinado servicio funciona segn los requerimientos establecidos por el usuario y que los ciclos de operacin son homogneos y reproducibles en el tiempo, as como verificar el correcto funcionamiento del servicio dentro del entorno habitual de trabajo para el que ha sido desarrollado.

Las pruebas de Calificacin PQ quedan a menudo integradas como pruebas de la Cualificacin Operacional (OQ) o como parte de la propia validacin del sistema.

En concreto, la cualificacin PQ en procesos productivos se entiende como la propia validacin de proceso.

4.3. Referencias

Para la cualificacin de los equipos de produccin existe normativa GMP donde se definen los principios generales que la FDA considera como elementos aceptables de validacin. Estos son los principales documentos donde se recoge dicha normativa:


US FDA

Guideline for general principles of process validation, May, 1987

Guideline on sterile drug products produced by aseptic processing, June, 1987

WHO

A WHO Guide to GMP, Requirements, Part 2: Validation, January, 1997

European Commission

Final Version of Annex 15 to the EU Guide to GMP. Title: Qualificaiton and Validation, September, 2001

GHTF

Orientacin de Validacin de Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)

4.4. Fases y documentacin

4.4.1. FAT y SAT

El objetivo del FAT (Factory Aceptane Test) es documentar las acciones que la empresa considera necesarias para la aceptacin formal del objeto adquirido, previas a su instalacin.

El SAT (Site Aceptane Test) consiste en comprobar que las desviaciones detectadas en el FAT se han corregido, de acuerdo a los requerimientos de la empresa y que la instalacin del equipo se ha realizado con xito.

4.4.2. Equipo de trabajo

Formar equipo multi-funcional que participe en cada una de las etapas de la cualificacin y en el que recaigan todas las responsabilidades. El equipo deber estar formado por personal de distintos departamentos (Aseguramiento de calidad, Departamento Tcnico y Produccin) y deber disponer de conocimientos en materia de cualificacin. Sobre cada departamento recaern distintas responsabilidades y tendrn que aprobar todas las fases de la cualificacin as como toda la documentacin que se genere en ella.

Pg. 20 Memoria

4.4.3. Anlisis de Riesgo (AR)

En base a un Anlisis de Riesgo (AR) del proceso productivo se deducirn los parmetros crticos que debern tenerse en cuenta durante las actividades de validacin y que servirn de base para la redaccin de los Requerimientos de Usuario (RE).

4.4.4. Project Plan Validation (PPV)

Se trata de un documento que define responsabilidades dentro del proceso de validacin, las tareas a realizar y el calendario de actividades para conseguir el objetivo de validar un proceso / sistema. Se evaluar los requisitos de validacin de cualquier proceso, desde cualificacin de equipos hasta mtodos analticos que se deben validar.

Las actividades de validacin y/o cualificacin debern tener un programa donde se definan las actividades previstas, plazos, responsabilidades y descripcin de documentos afectados en estas actividades.

Para los proyectos a largo plazo es recomendable realizar actualizaciones regulares del PPV, debindose actualizar el status de las actividades, mediante control de versiones.

4.4.5. Requerimientos de Usuario (RE)

Es el documento donde se define de forma clara lo que el usuario quiere del equipo, instalacin o sistema. Describe las necesidades del usuario. Deben ser redactados por Produccin.

4.4.6. Especificaciones Funcionales (EF)

Es el documento donde se describen las funciones programadas en el equipo, instalacin o sistema. Las especificaciones funcionales dan respuesta a los requerimientos operativos. Deben ser redactadas y/o revisadas por el Departamento Tcnico.

4.4.7. Especificaciones Tcnicas (ET)

Es el documento donde se recogen las caractersticas tcnicas del equipo, instalacin o sistema. Las especificaciones tcnicas dan respuesta a los requerimientos de instalacin. Deben ser redactadas y/o revisadas por el Departamento tcnico.


4.4.8. Protocolo de validacin (VAP)

El Protocolo de validacin (VAP) debe establecer como debe realizarse la validacin; el protocolo especificar los pasos y parmetros crticos y establecer los criterios de aceptacin de estos parmetros.

Es el conjunto de pruebas y chequeos de cada fase de cualificacin que se realizarn para asegurar y documentar la cualificacin del equipo / instalacin.

De forma general el protocolo debe ser redactado, revisado y aprobado antes del inicio de las actividades de cualificacin. El propio protocolo ser utilizado para documentar la ejecucin de las diferentes pruebas definidas.

Para cada prueba deben definirse diferentes puntos que han de ser aprobados antes de la ejecucin de los tests. Dichos puntos son:

El objetivo de la prueba a realizar.

Los criterios de aceptacin de la prueba.

El procedimiento que debe seguirse para su ejecucin.

Fig. 4.1. Fases del proceso de validacin

Pg. 22 Memoria

4.4.9. Informe de Validacin (VAI)

El Informe de validacin (VAI) con referencias cruzadas al protocolo recoger los resultados obtenidos, comentando las desviaciones y documentando las conclusiones de la validacin. Cualquier cambio sobre el protocolo de validacin deber ser justificado. El informe de validacin deber ser revisado por los mismos responsables que aprueban el plan de validacin.

4.4.10. Mantenimiento e interaccin

Para mantener el estado de validacin se debe disponer de mecanismos que permitan monitorear y controlar el proceso de manera continua. Dentro del mantenimiento del

sistema validado todas las actividades de calibracin, mantenimiento preventivo y limpieza deben documentarse. En caso de detectarse alguna desviacin es necesario investigar la causa y tomar acciones correctivas y/o preventivas. En algunos casos se debe considerar la posibilidad de revalidacin del equipo, instalacin o sistema.

Adems de esto, una vez finalizado el proceso de cualificacin, cualquier modificacin realizada en el equipo, instalacin o sistema cualificado deber documentarse mediante un Control de Cambios Tcnico (CCT) con el fin de mantener el correcto estado de

cualificacin. Todos los cambios requieren una evaluacin para detectar el efecto sobre el equipo, instalacin o sistema y estudiar la posibilidad de revalidacin.

Revisin peridica

Debe realizarse una evaluacin peridica que asegure que los procesos / sistemas validados en general estn todava trabajando de una manera vlida.

Estas revisiones peridicas deben incluir como mnimo:

Las desviaciones y fallos del sistema / proceso

Cambios

Reclamaciones (si aplica)

En base a esta revisin peridica se deber determinar y documentar la necesidad de una re-cualificacin y/o re-validacin. La re-validacin no ser necesaria cuando no se hayan producido cambios significativos, y cuando las revisiones peridicas ofrezcan evidencia documentada de que los sistemas/equipos/procesos siguen cumpliendo las especificaciones prescritas.


Re-validacin

Una re-validacin puede ser solicitada peridicamente, cuando los cambios en equipos / procesos as lo requiera; o bien, cuando una revisin peridica del estado de la validacin as lo determine. La extensin y profundidad de la revalidacin vendr determinada por la naturaleza del cambio y por el impacto de los diferentes aspectos de la validacin previamente realizada. La evaluacin y las decisiones sobre la necesidad de re-validacin sern documentadas.

Se puede evaluar a travs de datos histricos adecuados el correcto mantenimiento del status de validacin de un proceso, sistema o equipo, sin necesidad de ejecutar de nuevo pruebas de validacin. En caso de que el resultado de dicho anlisis muestre un resultado no esperado, se procedera de nuevo a una re-planificacin de actividades.

Una recualificacin anula y sustituye la Cualificacin precedente. Se analizar la posibilidad de recualificar el equipo, instalacin o servicio cuando:

Se realice un cambio importante en la instalacin que pueda afectar a la cualificacin realizada.

Se observen desviaciones en el proceso que requieran una investigacin de los requerimientos de usuario y/o recualificacin vigente.

Fig. 4.2. Etapas para el mantenimiento del estado de validacin

Pg. 24 Memoria

El ingeniero responsable de la cualificacin considere adecuado realizar una revisin de la cualificacin por obsoleta.

4.5. Metodos estadsticos y herramientas

Diseo de Experimentos

Un experimento diseado involucra cambiar a propsito una o ms entradas (inputs) y medir el efecto resultante en una o ms salidas (outputs) .

Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parmetros crticos de control .

Pruebas de Hiptesis

Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos crticos de calidad entre mltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validacin) por medio de comparar estadsticamente los promedios y las desviaciones estndar del (los) atributo(s) bajo evaluacin.

Estudio de Capacidad

Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificaciones.

Es apropiado para caractersticas medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivo.

4.6. Ventajas de la cualificacin

Una de las principales ventajas de esta prctica es que la informacin generada antes, durante y despus de la cualificacin te lleva a la conformidad del sistema y a la mejora de este incluso cuando se realizan cambios en el mismo. Otras ventajas son:

Lo instalado se corresponde con lo especificado o requerido.

Los equipos son ms fciles de mantener y tienen menos averas.

Se dispone de un equipo que cumple a la perfeccin con la finalidad de su instalacin.

Se conoce en profundidad el proceso que se est estudiando (limitaciones, puntos de mejora, comportamiento,...)


Es ms fcil mejorar de forma continuada y se hace sobre una base slida.

Se reduce la probabilidad de fallo y los riesgos que se derivan del proceso.

Proporciona un estado de cumplimiento con los estndares de calidad.

Permite una mejor comunicacin entre departamentos que permite trabajar juntos y mejor.

Permite que los usuarios dispongan de aquello que necesitan y entiendan mejor el funcionamiento del equipo / proceso.

Pg. 26 Memoria

5. Equipos auxiliares de produccin

La planta de fabricacin de Malgrat de Mar se divide en cuatro secciones de produccin: Sntesis 1, Sntesis 2, Sntesis 3 y Sntesis 4.

Cada Sntesis dispone de varias lneas de produccin dnde se fabrican los distintos productos. Cada una de las lneas de produccin puede estar compuesta por dos reactores, una centrfuga y un secador o por dos reactores y un filtro-secador (hace las funciones de centrfuga y secador) como equipos principales. Adems, pueden disponer de distintos equipos auxiliares como las tamizadoras, los filtros porttiles, las columnas

de destilados, los cargadores de slidos o los dosificadores de husillo.

Las tamizadoras operan al final de la lnea de produccin despus de los secadores o los

filtro-secadores, segn el caso, y antes de la descarga a tambores (barriles) del producto.

Los filtros porttiles intervienen entre reactores de distintas etapas segn sea necesario

e incluso se pueden montar en cadena para tener varias etapas de filtrado.

Ambos equipos participan activamente en casi todas las lneas de produccin segn las caractersticas del producto.

En toda la planta hay un total de ocho tamizadoras, de las cuales cuatro operan

habitualmente en la seccin de Sntesis 1, tres en la seccin de Sntesis 2 y una en la de Sntesis 4 (ver tabla 5.1).

Tambin hay un total de doce filtros porttiles, de los cuales ocho operan habitualmente

en la seccin de Sntesis 1, tres en la seccin de Sntesis 2 y uno en la de Sntesis 3 (ver tabla 5.2).

5.1. Tamizadoras

5.1.1. Descripcin del equipo

La planta de produccin dispone principalmente de dos tipos de tamizadora; la primera se trata de la circular vibratoria y la segunda de la rotativa centrfuga. La funcin de

ambas es la misma; separar fsicamente las partculas de tamao deseado de las partculas con un tamao mayor, con la diferencia que utilizan un mecanismo de separacin distinto, y que la primera te permite obtener distintas fracciones de partcula


mediante varias etapas de cribado mientras que la segunda slo permite separar en dos fases (gruesos y finos).

5.1.2. Circular vibratoria

Se dispone de dos unidades de distintos fabricantes pero se basan en el mismo principio de funcionamiento. Estas son la TM-109 (Russell Finnex) y la TM-105 (Lleal).

Funcin

Separar mecnicamente o clasificar con precisin la distribucin de una mezcla de partculas en dos fracciones; una formada por partculas de granulometra ms uniforme y del tamao deseado (finos) y otra formada por partculas mayores (rechazo).

Disponen de alta capacidad de procesado, y el funcionamiento y la limpieza son rpidos y sencillos.

Funcionamiento

Se basa en la rotacin de un motor con dos masas excntricas, colocado verticalmente en la base vibrante del separador, comunicando una vibracin inercial al tamiz, en dos planos: horizontal y vertical.

Esta vibracin hace que todas las partculas circulen por encima del tamiz haciendo que las de un tamao de partcula determinado lo atraviesen y salgan por la boca de salida de finos, y las partculas mayores permanezcan en el tamiz y se transporten a lo largo del mismo hacia la boca de salida de rechazo. Ver figura 5.2. [1]

Las masas desequilibradas son ajustables para el control del movimiento del producto en la mquina, a fin de mejorar la eficacia del separado. Regulando el ngulo de los contrapesos, se pueden obtener patrones de movimiento distintos del producto sobre el tamiz y variar la intensidad de la vibracin. Ver figura 5.1. [1]

Fig. 5.1. Patrn de movimiento de las partculas en funcin del ngulo de los contrapesos

Pg. 28 Memoria

Es apta para realizar distintos tipos de separacin:

Separacin en seco: Eliminacin de rechazos gruesos en productos pulverulentos.

Clasificacin en seco: Divisin precisa del material en fracciones calibradas.

Separacin slidos / lquidos: Decantacin o concentracin de slidos, o clarificacin de lquidos.

Clasificacin de slidos por va hmeda: Eliminacin de partculas y/o impurezas en las suspensiones.

Finalmente la TM-109 (Russell Finnex) dispone de un sistema para eliminar el colmatado

y la obturacin de la malla llamado Vibrasonic, dicho sistema est desarrollado por la propia compaa y proporciona una separacin ms precisa.

Fig. 5.2. Diagrama constructivo de una tamizadora circular vibratoria


El sistema Vibrasonic consiste en aplicar una frecuencia ultrasnica al tamiz que evita que las partculas colmaten o bloqueen la malla del tamiz garantizando la apertura (taladro) del mismo.

La eliminacin del colmatado de la malla mejora la calidad del producto permitiendo el filtrado en mallas ms finas. Adems aumenta las capacidades de tamizado y alarga la vida media de las mallas.

5.1.3. Rotativa centrfuga

Se dispone de seis unidades de dos marcas distintas (tres Werner&Pfleiderer y tres SAR-LaborTecnic) pero se basan en el mismo principio de funcionamiento. Estas son la TM-

101, la TM-103 y la TM-207 para las Werner&Pfleiderer y la TM-222, la TM-223 y la TM-

402 para las SAR-LaborTecnic.

Funcin

Homogenizar y reducir las partculas de todo tipo de productos cristalinos y polvorientos a un determinado tamao limpia y rpidamente.

Dispone de un rotor en el cual se pueden acoplar los diferentes tipos de tamices. Mediante la eleccin adecuada de los tamices se obtienen los resultados deseados.

El cambio de estos tamices es sumamente sencillo, y la limpieza total de la tamizadora se realiza en pocos minutos.

Se puede utilizar tanto en procesos de produccin continua como en los de fuera de la lnea de produccin.

La TM-222 (SAR-LaborTecnic) dispone de un dosificador de husillo incorporado que

permite realizar la descara hermtica de producto desde el proceso hasta la tamizadora. Este dosificador dispone de un variador de velocidad con objeto de modificar la velocidad de descarga en funcin de los requerimientos del proceso.

La TM-402 (SAR-LaborTecnic) tambin dispone de un variador de velocidad, propio de la

tamizadora, con objeto de modificar la velocidad de descarga en funcin de los requerimientos del proceso.

Funcionamiento

Un conjunto de paletas rota a alta velocidad en el interior del tamiz cilndrico inmvil haciendo que el material a ser filtrado pase a travs del tamiz esttico mediante accin

Pg. 30 Memoria

centrfuga. Todas las partculas mayores permanecen en el tamiz hasta ser reducidas. Ver figura 5.3. [2]

Con objeto de obligar a pasar con mayor rapidez al producto y tambin para romper los grumos que pueda llevar ste, la tamizadora incorpora un rompedor de carcasa fija entre la tolva y el tamiz.

Para garantizar la hermeticidad del proceso de descarga a sacos, existe una junta de silicona esponjosa instalada en un anillo de fijacin de accionamiento manual. En la TM-

402 (SAR-LaborTecnic) el accionamiento es mediante un cilindro neumtico y la junta de

silicona se puede hinchar para gozar de una mayor sujecin.

En la TM-222 (SAR-LaborTecnic) el producto a tamizar se introduce primero en el interior

del dosificador y mediante el tornillo helicoidal de alimentacin se traslada a lo largo del cilindro. Acto seguido se descarga en la boca de carga de la tamizadora.

La velocidad variable de la tamizadora/dosificador permite ajustar el nivel de humedad de los slidos cuando stos se separan. Adems, para tamices finos es necesaria una

Fig. 5.3. Diagrama constructivo de una tamizadora rotativa centrfuga


velocidad elevada; por el contrario para la tamizacin con gruesos es necesario trabajar a velocidades inferiores. Esta funcin est disponible en la TM-222 (SAR-LaborTecnic) ya

que dispone de dosificador con velocidad variable y en la TM-402 (SAR-LaborTecnic) que

la propia tamizadora permite variar su velocidad de giro.

5.2. Filtros porttiles

5.2.1. Descripcin del equipo

La planta de produccin dispone de dos tipos de filtro porttil; los monoplaca y los multiplaca. Ambos comparten funcin y principio de funcionamiento con la nica diferencia que los primeros estn compuestos de un solo filtro para realizar la filtracin y los segundos pueden disponer de varios de ellos.

De los monoplaca instalados en planta encontramos dos fabricantes; Seitz con el modelo EF-60/120 y Mavag con el modelo FRO. Estos son el FP-102, el FP-103, el FP-104, el FP-

105 y el FP-204 para los Seitz, y el FP-107 y FP-108 para los Mavag.

Por otro lado los multiplaca son todos del modelo HP-600 de Mavag. Se trata del FP-101,

el FP-109, el FP-220, el FP-221 y el FP-303.

5.2.2. Multiplaca y monoplaca

Funcin

Separar el slido del lquido de una disolucin mediante placas filtrantes. As pues, se puede obtener las partculas slidas contenidas en una disolucin o bien la disolucin libre de partculas, segn interese.

Funcionamiento

Este sistema permite disponer del lquido libre de partculas slidas para utilizarlo en posteriores reacciones, volver a filtrar la disolucin en otro filtro o disponer del slido retenido en el elemento filtrante como producto para fases posteriores de secado.

La instalacin consta de una base de soporte, una carcasa en forma de campana un mecanismo compuesto por una unidad hidrulica y un cilindro hidrulico.

La base incluye un soporte de rejilla que aguanta el medio filtrante. El filtro est diseado para usarse con un medio filtrante abrazado bajo presin entre bandejas individuales para cada medio.

Pg. 32 Memoria

La unidad hidrulica suministra aire a presin al cilindro hidrulico que desplaza verticalmente la campana y permite acceder al interior del equipo para la instalacin / sustitucin de los elementos filtrantes.

El funcionamiento se basa en el principio de filtracin con formacin de torta. Cuando se introduce una disolucin por la entrada del filtro, esta es obligada a pasar a travs del medio filtrante y este captura las partculas slidas formndose una torta que ms tarde puede ser retirada.

Por la salida del filtro sale la disolucin filtrada, libre de partculas slidas. Ver figura 5.4.

5.3. Cualificacin equipos auxiliares de produccin

Para la cualificacin de los equipos auxiliares de produccin, se redact el plan de validacin (PPV) y los requerimientos de usuario. El primero se redact conjuntamente con todos los departamentos implicados, y el segundo lo redact el departamento de produccin de la planta (usuario de la instalacin).

A dems de todo esto, fue necesario realizar (por parte del departamento tcnico) una recopilacin de informacin y documentacin tcnica (inexistente en la mayora de casos) de cada uno de los equipos susceptibles de cualificar, para disponer de toda la

Fig. 5.4. Principio de filtracin con formacin de torta


documentacin necesaria para la correcta cualificacin. Dentro de estas actividades, se incluyen; la localizacin de los equipos en la planta, la localizacin de la documentacin tcnica existente, la peticin / generacin de la documentacin tcnica inexistente, la inclusin de los equipos en el plan de mantenimiento preventivo, la realizacin de intervenciones mecnicas y elctricas para acondicionar los equipos y finalmente la realizacin de reuniones peridicas con los departamentos implicados para consensuar detalles de la validacin.

5.3.1. Project Plan Validation (PPV)

De la primera toma de contacto entre todos los departamentos, sale un borrador del Project Plan Validation (PPV), que con el tiempo se va puliendo hasta ser redactado, revisado y finalmente aprobado por todos los departamentos implicados.

El Project Plan Validation (PPV) tiene como estructura; objetivo, mbito de aplicacin, descripcin y alcance de las actividades y responsabilidades.

Objetivo

El objetivo de este documento es recoger de forma ordenada la relacin de cualificaciones de los equipos auxiliares de produccin y el programa de cualificacin de dichos equipos.

mbito de aplicacin

Los equipos a los que afecta este Project Plan son todos los equipos sujetos a cualificacin que se utilizan en las plantas de Produccin que afectan directa o indirectamente a la calidad del producto (APIs e intermedios).

Descripcin y alcance de las actividades

Se establece la previsin de los equipos auxiliares de produccin a cualificar (ver tabla 5.1 para las tamizadoras y tabla 5.2. para los filtros porttiles), as como las actividades de la cualificacin. Las actividades que compondrn la cualificacin se decide que sern una cualificacion de la instalacin (IQ) y una cualificacin de operacin (OQ) para cada equipo. Queda incluida en la IQ la cualificacin del diseo (PQ) y en la OQ la cualificacin de proceso (PQ).

EQUIPO SECCIN CDIGO TIPO MARCA MODELO

Tamizadora Sntesis 1 TM-101 Rotativa centrfuga Werner&Pfleiderer Express 315/200


Tamizadora Sntesis 1 TM-105 Circular vibratoria Lleal LS-1200-2S

Pg. 34 Memoria

Tabla 5.2. Relacin de los Filtros Porttiles objeto de la cualificacin

Tabla 5.1. Relacin de las Tamizadoras objeto de la cualificacin


Tamizadora Sntesis 1 TM-109 Circular vibratoria Russell Finnex 30520/LDE/SB/E3446


Tamizadora Sntesis 2 TM-222 Rotativa centrfuga SAR-LaborTecnic TR-200




Filtro porttil Sntesis 1 FP-101 Multiplaca Mavag HP-600

Filtro porttil Sntesis 1 FP-102 Monoplaca Seitz EF-60/120




Filtro porttil Sntesis 1 FP-107 Monoplaca Mavag FRO

Filtro porttil Sntesis 1 FP-108 Monoplaca Mavag FRO







Responsabilidades

Departamento Tcnico:

Es responsable de editar, revisar y aprobar el PPV

Produccin / Desarrollo de Procesos:

Es responsable de aprobar este PPV.

Aseguramiento de la Calidad:

Es responsable de revisar y aprobar el PPV.

Es responsable de archivar el original del documento y suministrar las copias necesarias.

5.3.2. Requerimientos de usuario (RE)

Los Requerimientos de usuario (RE) son redactados por produccin y disponen de la siguiente estructura:

Objetivo

Definir los requerimientos de usuario generales para los equipos universales de produccin que se instalen en la fbrica de Malgrat de Mar a partir de la fecha de vigencia del presente documento.

Situacin Actual

Los equipos universales de Malgrat son equipos utilizados para la produccin de principios activos. Como evidencia documental de que los equipos son adecuados para llevar a cabo los procesos a los que se destinan y cumplen los aspectos GMP aplicables a cada caso se contar con los documentos de cualificacin de los equipos.

Responsabilidades de las reas de la organizacin involucradas

Produccin: Edicin y aprobacin de los requerimientos.

QA: Revisin y aprobacin de los requerimientos.

Departamento Tcnico: Revisin y aprobacin de los requerimientos.

Departamento de Seguridad: Revisin y aprobacin de los requerimientos.

Pg. 36 Memoria

Pre-requisitos

La estrategia utilizada para la definicin de los requerimientos de usuario de los equipos se basa en su agrupacin por categoras (reactores, centrfugas, filtros secadores) y el establecimiento de requerimientos operativos y GMP genricos para cada categora. De todos los equipos pueden definirse los siguientes requerimientos:

Equipos que sean adecuados para las operaciones incluidas en cada proceso, con facilidad para limpieza y mantenimiento y que permitan una operativa fcil y segura.

Accesorios y materiales de construccin adecuados.

Certificaciones de seguridad constructiva CE y contra explosiones ATEX donde proceda y de acuerdo con la clasificacin del entorno donde estarn ubicados los equipos y servicios.

Capacidad adecuada para los procesos previstos.

Requisitos funcionales

A continuacin se indican los diferentes tipos de equipos a los que son aplicables dichos requerimientos de usuario (solo se va a exponer los requisitos para los equipos auxiliares de produccin). Para cada uno de los tipos se encuentra la siguiente informacin:

Aspectos relacionados con la instalacin (material bsico y caractersticas especficas).

Servicios necesarios junto con los parmetros implicados (temperatura, pH, presin segn proceda).

Elementos de seguridad y maniobra (discos de ruptura, pulsadores de emergencia, etc).

Fases necesarias para el control semiautomtico de los equipos.

Filtro Porttil (monoplaca/multiplaca)

Componentes:

Cuba de inox/hastelloy con camisa (deseable), vlvula de entrada producto (indispensable), vlvula vaciado (indispensable), manmetro de presin interior (indispensable). Ninguno de ellos es una caracterstica relevante GMP.


Servicios:

Capacidad de filtracin con una o ms placas (indispensable y caracterstica relevante GMP).

Calentamiento con vapor (deseable y caracterstica no relevante GMP).

Elementos de seguridad y maniobra:

Disco de ruptura o vlvula de seguridad (indispensable y caracterstica no relevante GMP).

Tamizadora

Componentes:

Carcasa de inox/hastelloy (indispensable y caracterstica no relevante GMP).

Servicios:

Capacidad de homogenizacin de producto seco y fino (indispensable y caracterstica no relevante GMP).

Carga a velocidad fija (indispensable y caracterstica no relevante GMP).

Descarga por gravedad (indispensable y caracterstica no relevante GMP).

Elementos de seguridad y maniobra:

Pulsador de paro de emergencia (indispensable y caracterstica no relevante GMP).

En el Anexo A y D se encuentran unos Requerimientos de usuario (RE) chequeados dentro del protocolo de IQ de una tamizadora y un filtro porttil a modo de ejemplo.

Pg. 38 Memoria

6. Cualificacin Tamizadoras

En este apartado se describir la documentacin generada para realizar la correcta cualificacin de las tamizadoras. La edicin de los requerimientos de usuario (RE) ha sido responsabilidad del Departamento de Produccin y las especificaciones funcionales y tcnicas del Departamento Tcnico as como la edicin de los protocolos de cualificacin.

6.1. Especificaciones Funcionales y Tcnicas (ET/EF)

Primero hay que mencionar que se decidi por editar unas especificaciones funcionales y tcnicas conjuntamente al tratarse de un equipo sencillo que no est automatizado. Esta es un prctica habitual para equipos que solo disponen de una sola funcin (tamizar) y que esta adems no est integrada dentro del sistema de control de la planta, as pues, no era necesario describir el sistema de control del equipo.

A continuacin se describen los apartados que incluyen las especificaciones funcionales y tcnicas (ET/EF) de las tamizadoras.

En el Anexo A, B y C se encuentran unas especificaciones funcionales y tcnicas (ET/EF) chequeadas dentro del protocolo de IQ y de los protocolos de OQ (en el protocolo de IQ se han verificado las especificaciones tcnicas y en el protocolo de OQ las especificaciones funcionales) de un par de tamizadoras a modo de ejemplo.

6.1.1. Objetivo

La finalidad de este documento es establecer las especificaciones funcionales y tcnicas necesarias para la instalacin de la Tamizadora objeto de cualificacin.

Para ello se describen las caractersticas tcnicas de la instalacin y sus componentes que permiten dar respuesta a lo demandado en los requerimientos de usuario de la instalacin y puedan ser relevantes en cuanto a calidad del producto como ahora los materiales.

Por otro lado se describe con detalle las funciones y el funcionamiento de la instalacin para que describir la instalacin que cumpla las funciones demandadas en los requerimientos de usuario.


6.1.2. Caractersticas tcnicas de la instalacin

Tamizadora

Como posibles caractersticas de la tamizadora:

Tipo de tamizadora (rotativa centrfuga o circular rotatoria), material de construccin (AISI-316), caractersticas del tamiz (desmontable e intercambiable), velocidad de tamizado (fija o variable en r.p.m.), tipo de carga (gravedad o hermtica desde husillo), tipo de descarga (gravedad o hermtica), dimetro del tamiz (en mm) y otras caractersticas para hacer referencias relevantes (sistema de vibracin, distintos patrones de movimiento, intensidad de vibracin graduable, sistema de descolmatado de malla, variador de velocidad, sistema de fijacin de bolsas actuado neumticamente,...).

Dosificador

En caso de que la tamizadora disponga de uno, indicar las caractersticas relevantes, como:

Tipo de dosificador (de husillo,...), material de construccin (AISI-316) y velocidad de tamizado (fija o variable en r.p.m.).

Tuberas, juntas, vlvulas e instrumentos (en contacto con producto)

En este apartado se listan los materiales adecuados para cada uno de los elementos de la instalacin que no forman parte del propio equipo a validar, estos pueden ser:

Tuberas: Hastelloy, AISI 316/L o tefln (PTFE)

Juntas: Tefln (PTFE)

Vlvulas: Hastelloy, AISI 316/L o tefln (PTFE)

Instrumentos: Hastelloy, AISI 316/L/Ti o tefln (PTFE)

Servicios

La instalacin puede poseer los servicios que se citan a continuacin y con estos rangos considerados como adecuados:

Electricidad: tensin 230/400V

Aire comprimido: presin = 6 bar

Pg. 40 Memoria

6.1.3. Funciones de los equipos que componen la instalacin

Tamizadora

Se describe la funcin principal del equipo (tamizar) detallando las caractersticas principales de la instalacin y sus funciones respecto el conjunto. Tiene que ser claro y conciso.

Dosificador

En caso de disponer de el, se describe su funcin y principales caractersticas:

Realizar la descara hermtica de producto desde el proceso hasta la tamizadora. Incluye un variador de velocidad con objeto de modificar la velocidad de descarga en funcin de los requerimientos del proceso.

6.1.4. Funcionamiento y operativa de la instalacin

Funcionamiento

Se describe brevemente el mecanismo que permite realizar la funcin objetivo (tamizar) para entender mejor los parmetros crticos de la instalacin. As como la interaccin con los distintos componentes o elementos del sistema o instalacin.

Operativa

En este apartado se enumera la secuencia de etapas que componen el procedimiento de operacin.

De esta forma se dispone de las instrucciones que permitan al usuario utilizar la instalacin y entenderla mejor.

6.1.5. Seguridad

Aqu deben detallarse las seguridades de que dispone la instalacin. En nuestro caso todas las tamizadoras disponen de paro de emergencia y de motorprotector. Es un apartado clave no solo en cuanto a la seguridad del operario sino en cuanto a la calidad del producto, ya que permite detener el proceso en caso de detectarse alguna anomala.


Paro de emergencia

Se activa mediante un pulsador tipo seta situado en el cuadro de mandos del equipo. Al pulsarlo se desactivan instantneamente todos los motores elctricos de la instalacin, permitiendo as un control del proceso.

Motorprotector

En caso de producirse un aumento fuera de lo normal en el consumo del motor, el motorprotector se disparara y cortara instantneamente el suministro elctrico provocando la parada del motor. Te permite detectar un mal funcionamiento del equipo o que este trabaja fuera de su rango operativo.

6.1.6. Elementos de conexin y geometria

Aqu se listan brevemente los principales componentes de la instalacin en contacto con producto y que no estn clasificados en ningn otro apartado pero interesa resaltarlos dada su relevancia, como por ejemplo:

Cuerpo Dosificador

Vlvula anticontaminacin

Husillo

Tolva de carga

Cuerpo tamizadora

Tamiz

Rompedor

Boca de salida

Sistema de fijacin de bolsas (opcional)

Filtro de venteo (opcional)

Boca de salida de finos

Boca de salida de rechazo

Pg. 42 Memoria

6.2. Cualificacin de la Instalacin (IQ)

A continuacin se describe la estructura y el contenido de los protocolos diseados para realizar la cualificacin de la instalacin (IQ) de las tamizadoras.

Se explica el objetivo del documento, el alcance, las responsabilidades, los documentos complementarios (para su seguimiento) y el informe de cualificacin, as como cada uno de los test que nos permitirn demostrar la conformidad de lo encontrado con lo instalado.

Cada uno de los test que forman el ncleo del documento se estructura del mismo modo con el fin de determinar que se debe verificar y porqu, y como se debe verificar y en base a que criterios. De este modo la estructura escogida va a ser la siguiente:

Objetivo: exponer el motivo por el cual se realiza el test.

Criterios de aceptacin: listar los criterios que definan si el resultado encontrado es adecuado (aceptacin) o no (rechazo).

Procedimiento: definir la operativa con la que se va a ejecutar el test.

Test: cuerpo del test, es donde se escribirn los resultados de cada etapa.

Verificacin: en este punto se vuelven a citar los criterios de aceptacin y se debe decidir si han cumplido o de lo contrario justificar el motivo de rechazo.

Observaciones: se trata de un espacio extra para escribir aquello relevante que no cabe en el cuerpo del test (notas, aclaraciones, desviaciones,...).

En este apartado solo se describirn los primeros apartados de cada test (objetivo, criterios, procedimiento y test) ya que el apartado de verificacin es corresponde a contrastar los criterios de aceptacin con lo encontrado en planta y el apartado de observaciones va a depender de lo que se desee documentar en consonancia con lo chequeado. Estos dos ltimos apartados slo tiene sentido analizarlos una vez implementado el test y son los que nos darn el resultado de la verificacin.

En el Anexo A se encuentra un protocolo de IQ implementado a mano de una de las tamizadoras a modo de ejemplo.

6.2.1. Objetivo

La finalidad de este documento es la de comprobar y documentar que los componentes de la instalacin del equipo a cualificar estn correctamente instalados de acuerdo a sus


Tabla 6.1. Responsabilidades de los departamentos de la planta

especificaciones funcionales y tcnicas (EF/EF), cumplen los requerimientos de usuario de equipos universales (RE) y las normas GMPs vigentes.

6.2.2. Alcance

El mbito de aplicacin de esta cualificacin es la instalacin del equipo a cualificar, comprendiendo sus componentes principales y auxiliares, instrumentos y servicios conectados, detallados en sus especificaciones funcionales y tcnicas (ET/EF).

6.2.3. Responsabilidades

En la tabla siguiente se especifican las responsabilidades principales de los departamentos implicados en el proyecto:

Departamento Responsabilidades

Produccin Preparar y aprobar los Requerimientos de Usuario. Aprobar los protocolos e informes de cualificacin. Colaborar en la ejecucin de los protocolos de cualificacin.

Ingeniera

Entregar la instalacin a Produccin de acuerdo con los requerimientos de usuario y normas GMPs.

Preparar y aprobar las especificaciones Tcnicas y Funcionales. Preparar, ejecutar, revisar y/o aprobar los protocolos de Cualificacin

(IQ/OQ). Preparar y revisar los informes de Cualificacin (IQ/OQ).

Aseguramiento de Calidad

Aprobar los protocolos e informes de cualificacin (IQ/OQ).

6.2.4. Documentos complementarios

Este apartado sirve para citar los documentos sobre los que est basado el presente protocolo para permitir un mejor seguimiento:

Requerimientos de usuario del equipo (RE)

Especificaciones Funcionales y Tcnicas del equipo (ET/EF)

6.2.5. Informe final de la cualificacin de la instalacin

El informe final se completar una vez finalizadas todas las comprobaciones indicadas en los diferentes tests del protocolo.

Pg. 44 Memoria

Las no-conformidades o desviaciones de la cualificacin de la instalacin, quedarn reflejadas en el apartado de desviaciones. El listado de las no-conformidades detectadas en la validacin se incluir en el informe.

Todas aquellas desviaciones calificadas como no crticas debern corregirse en el plazo previsto en el apartado de desviaciones, pudindose aprobar el informe final de cualificacin con una o ms desviaciones no crticas pendientes de cierre. En este caso, se identificar el responsable de cerrar la desviacin dentro del plazo previsto.

Todas aquellas desviaciones calificadas como crticas estarn sujetas a medidas correctoras en el plazo indicado en el apartado de desviaciones y no permitirn pasar a la fase de OQ sin antes haber cerrado dichas desviaciones.

En el caso de que no aparezcan desviaciones o las desviaciones sean no crticas, la firma del informe final implicar la aceptacin y finalizacin de la Cualificacin de la Instalacin permitiendo pasar a la siguiente etapa de Cualificacin (OQ).

6.2.6. Test de pre-requisitos de la IQ

Objetivo

El objetivo de este test es el de establecer las bases para el comienzo de la cualificacin.

Criterios de aceptacin

1. Toda la documentacin implicada existe y est aprobada.

2. Los participantes en la cualificacin de la instalacin disponen de la formacin adecuada.

Procedimiento

El test se ejecutar en dos partes:

Revisar cada uno de los puntos descritos en el test anotando la identificacin o referencia del documento implicado en la presente cualificacin.

Anotar el personal que tomar parte en la ejecucin de las pruebas de cualificacin. Obtener los registros de formacin que acrediten que dichos usuarios disponen de la formacin adecuada. Anotar la referencia de dichos registros de formacin.


Cualquier desviacin o discrepancia debe ser documentada en el apartado de desviaciones.

Test

Deben comprobarse y documentarse los siguientes puntos:

1. Requerimientos de Usuario existen y estn aprobados (hacer referencia al documento).

2. Especificaciones tcnicas existen y estn aprobadas (hacer referencia al documento).

3. Protocolo de IQ est aprobado (hacer referencia al documento).

4. Todo el personal que participar en la ejecucin del presente protocolo dispone de la formacin adecuada (hacer referencia a los registros de formacin).

6.2.7. Test de verificacin de los planos de la instalacin

Objetivo

Proporcionar evidencia documental que confirme que los diagramas de la instalacin detallan exactamente el equipo instalado, incluyendo el equipo principal y los equipos auxiliares, instrumentacin, tuberas, vlvulas, dispositivos de seguridad y accesorios, y que cada uno de estos elementos est correctamente identificado.


1. La instalacin del equipo se corresponde a la ltima versin de los esquemas existentes. Todos los componentes principales y auxiliares, conducciones, vlvulas, instrumentacin y accesorios presentes en los planos, se encuentran presentes en la instalacin, y viceversa.

2. Los componentes de la instalacin (equipos principales, vlvulas actuadas y transmisores) se encuentran correctamente identificados.

3. Todos los elementos de control (manmetros, sondas de temperatura, etc.) son fcilmente accesibles para su lectura y manipulacin, y estn ubicados correctamente para obtener un valor significativo de las condiciones de proceso.

4. Todas las lneas de servicios estn correctamente identificadas y la direccin del flujo indicada.

Pg. 46 Memoria

Procedimiento

Se verificar y documentar formalmente que los planos y la instalacin coinciden, utilizando copias de la ltima versin del PID aprobado extrado de la informacin de ingeniera.

1. Anotar la identificacin del plano y nmero de revisin en la hoja de registros de este Anexo.

2. Anotar en el plano Copia editada para la Validacin y escribir el nmero de protocolo (incluyendo la versin) y anexo, firma y fecha.

3. Revisar la instalacin para confirmar que la secuencia de equipos, instrumentacin, tuberas, vlvulas y accesorios estn de acuerdo con los planos. Marcarlos como sigue:

Amarillo: Todas las reas donde la instalacin y el plano coinciden.

Rojo: Tubera, maquinaria o accesorios instalados que no se muestran

en el plano. Se debern incluir notas o comentarios para clarificar el error.

Azul: Tubera, maquinaria o accesorios que se muestran en el plano

pero que no estn instalados.

Verde: Todas las reas que no hayan sido examinadas. Se debern

incluir notas que justifiquen por que no se han examinado.

4. Anotar en el plano utilizado Verificado por, nombre, firma y fecha.

5. Escribir los comentarios y las desviaciones encontradas en la hoja de registro del Anexo, firma y fecha.

Se debern adjuntar a este anexo cada uno de los planos citados correspondientes a las ltimas versiones.

Las hojas de resultados completadas y las anotaciones en los planos proporcionarn un registro detallado de las actividades de cualificacin y de los resultados obtenidos.



Test

Para cada plano se debe anotar:

El nmero de plano, la revisin, la fecha de revisin, el ttulo y la localizacin del mismo.

6.2.8. Test de verificacin de la documentacin tcnica y de la instalacin

Objetivo

Comprobar la disponibilidad de la documentacin tcnica de todos los componentes instalados, y que la documentacin se encuentre completa, actualizada y correctamente archivada.

Verificar los requerimientos de usuario (RE) para este equipo.

Verificar la correspondencia entre la documentacin tcnica, lo instalado y las especificaciones tcnicas (ET/EF).


1. Existe suficiente documentacin tcnica para caracterizar la instalacin, y sta se encuentra completa, actualizada y correctamente archivada.

2. Todos los requerimientos de usuario (RE) para este equipo se corresponden con la documentacin tcnica disponible.

3. La documentacin tcnica de los componentes instalados est de acuerdo con las especificaciones tcnicas (ET/EF) y se corresponde con lo instalado.

Procedimiento

Revisar cada uno de los puntos descritos en la tabla adjunta; marcando con una X para indicar la conformidad o no-conformidad con los criterios de aceptacin. En caso de conformidad, anotar la identificacin o referencia del documento.

Se chequean los documentos de Especificaciones Tcnicas (ET/EF) y las pginas de los requerimientos de usuario que afectan a este equipo, donde se anota Copia para Validacin, n de protocolo (incluyendo versin), anexo del protocolo, firma y fecha.

En los requerimientos de usuario, indicar al lado de cada requerimiento el documento o documentos en el que se cumplen.

Pg. 48 Memoria

En el caso de la ET, se realiza una inspeccin visual para cada equipo principal y auxiliar, verificando la conformidad de lo instalado con lo descrito en la documentacin tcnica o en la Especificacin Tcnica.

Los documentos chequeados se adjuntan al protocolo.


Test verificacin de la documentacin

1. Descripcin de los componentes de la instalacin: manual de instrucciones, funcionamiento y caractersticas tcnicas de los componentes de la instalacin.

2. Descripcin de los instrumentos de medicin: listado y caractersticas tcnicas.

3. Descripcin de los servicios y rangos requeridos.

4. Descripcin de los materiales en contacto con producto.

5. Mantenimiento preventivo: lista de periodicidad del mantenimiento del equipo, instrucciones de mantenimiento y lista de recambios.

Test verificacin de los requerimientos de usuario


Test verificacin de las especificaciones tcnicas


6.2.9. Test de verificacin de los instrumentos y equipos de medida

Slo en caso de que se disponga de instrumentos y/o equipos de medida que requieran estar dentro del plan de calibracin.

Objetivo

Comprobar:

La correcta calibracin o verificacin de todos los instrumentos incluidos en el plan de calibracin.



1. Los instrumentos incluidos en el plan de calibraciones estn calibrados, y su calibracin es adecuada al error mximo admitido y rango de trabajo definidos.

2. Existen procedimientos de calibracin especficos para cada tipo de instrumento diferente.

3. Existen los certificados de calibracin de los instrumentos incluidos en el plan de calibraciones y tienen trazabilidad con patrones certificados por organismos oficiales.

4. Las caractersticas de los instrumentos calibrados instalados corresponden a lo descrito en la documentacin tcnica y cumplen con las especificaciones tcnicas (ET/EF).

Procedimiento

Para cada instrumento incluido en el plan de calibraciones se debe verificar mediante inspeccin visual y revisin de la documentacin tcnica: cdigo del instrumento, fabricante, rango, error, registro del certificado y del procedimiento de calibracin, as como la persona que lo comprueba, fecha de la comprobacin y conformidad con los criterios de aceptacin.

Cualquier desviacin o discrepancia debe ser documentada en el apartado de desviacines.

Test

Para cada instrumento se debe anotar:

El cdigo del instrumento, fabricante, rango, error, registro del certificado y registro del procedimiento de calibracin.

6.2.10. Test de verificacin de los materiales

Objetivo

Comprobar que todos los materiales en contacto con el producto de equipos, vlvulas, filtros, tuberas, instrumentos, etc., coinciden con los descritos en las especificaciones tcnicas (ET/EF) y son adecuados.

Pg. 50 Memoria


1. Todos los materiales en contacto con el producto coinciden con los descritos en las especificaciones tcnicas (ET/EF) y son adecuados.

Procedimiento

Se comprobar el material del equipo principal y de los elementos auxiliares de la instalacin. Tambin se verificar el material de las diferentes lneas en contacto con producto o disolventes de cada uno de los elementos (equipos, vlvulas, tuberas, filtros, instrumentos, etc.).

Esta informacin puede proceder de dos fuentes distintas:

De los certificados de materiales o documentacin del proyecto contenida en la documentacin de ingeniera.

De una verificacin por inspeccin visual.

Anotar en la hoja de registro del anexo la descripcin de la lnea a verificar as como la procedencia de la informacin.

Se consideran materiales adecuados el acero inoxidable AISI 316 o superior, vidrio borosilicato y polmeros aceptados por la FDA (CFR Title 21 part. 177).


Test

Se debe anotar tanto para el equipo principal como para los elementos auxiliares:

El material adecuado, el material encontrado y lugar donde se ha encontrado (documentacin tcnica o inspeccin visual).

6.2.11. Test de verificacin de los servicios

Objetivo

Comprobar la correcta instalacin, as como los rangos operativos de cada uno de los servicios definidos en las especificaciones tcnicas (ET/EF).



1. Todos los servicios definidos en las especificaciones tcnicas (ET/EF) estn correctamente instalados y poseen los elementos auxiliares necesarios para su correcto funcionamiento (filtros, vlvulas de seguridad, manorreductores, purgadores, etc.).

2. Los rangos operativos de los servicios coinciden con los descritos en las especificaciones tcnicas (ET/EF).

Procedimiento

Verificar visualmente la conexin de los servicios, tanto de los servicios que entran en contacto con el producto como del resto de servicios, y registrar los elementos auxiliares presentes (filtros, vlvulas de seguridad, manorreductores, purgadores, etc.).

Verificar la conformidad respecto al rango operativo requerido mediante la realizacin de lecturas en planta.


Test

Se debe anotar para cada uno de los servicios:

Si se encuentra conectado al equipo, si est en contacto con producto, el rango esperado, el rango encontrado y si dispone de elementos auxiliares (en caso afirmativo indicar de cuales se trata).

6.2.12. Test de comprobacin de los procedimientos de Operacin,

Limpieza, Mantenimiento y Formacin

Objetivo

Asegurar que existen documentos asociados a la operacin, limpieza y mantenimiento de los equipos, as como un procedimiento de formacin de los usuarios del equipo.

Verificar que existe un logbook para el registro de las operaciones / intervenciones que se realizan en el equipo.

Pg. 52 Memoria


1. Todos los procedimientos asociados a produccin: operacin, limpieza y mantenimiento de los equipos existen y estn aprobados.

2. Existe un procedimiento de formacin de los usuarios del equipo.

3. Existe un logbook para el registro de operaciones.

Procedimiento

Listar en la hoja de registros adjunta detalle de la ltima versin de todos los documentos, procedimientos y manuales operativos relativos a la instalacin, as como el logbook de registro de operaciones.


Test

Se deben identificar la ltima versin de los procedimientos de: operacin, limpieza, mantenimiento, formacin y logbook.

6.2.13. Desviaciones

En este apartado de la cualificacin se deben registrar todas las desviaciones encontradas a lo largo de la cualificacin, detallando para cada una de ellas:

El nmero de desviacin y el/los test(s) donde aparece.

La descripcin de la desviacin.

Un apartado de investigacin con la justificacin y las consecuencias de la desviacin, y una evaluacin de la misma (crtica o no crtica).

Las acciones correctoras a realizar para solucionarla, y definir un responsable y un plazo parar cerrarla.

Un apartado donde se describa si se ha solucionado satisfactoriamente, y donde se detallen los resultados obtenidos.


6

Documents

Cualificación de Equipos Auxiliares de Una Planta Químico-fa