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• Cual es el efecto del embarazo en la enfermedad?
• Cual es el efecto de la enfermedad en el embarazo ?
• Como es el manejo, antes, durante y después del embarazo ?
• Cual es el efecto fetal y a largo plazo de enfermedad materna y tto?
LEG
• Supervivencia 50%: 4 a
y 80% a los 15 a
• Dx 20 años: 1 a 6 P de morir
a los 35 años
• Patron bimodal mortalidad:
30 años (Urowitz 1976)
N Engl J Med 2008;929-39
Loci susceptibles enlazados Localización Genes Respuesta
Citogenética candidatos Inmune 1q23 CRP Innata
FCGR2A Innata
FCR2B Adaptativa
FCGR3A Adaptativa
1q 25-31
1q 41-42 PARP Apoptosis
TLRS Innato
2q35-37 PDCD1 Adaptativa
4p16-15.2
6p11-21 HLA-Clase II, DRβ1 Adaptativa
HLA Clase II, TNF α Adaptativa
C2, C4 Innata
12q 24
16q 12-13 OAZ Adaptativa
Rahman y Isenberg. N Engl J Med 2008;929-39.
Autoacs patogénicos en LEG
Especificidad Prevalencia Clínica E clx Evidencia Modelos
Antigénica % Animales
DNAcd 70-80 Renal Borg y Koffler y cols Madaio y cols
Cutánea Bootsman Ravovajan y cols
Nucleosomas 60-90 E renal Amoura y Kalaaji y cols Kramer y cols
cols
Ro 30-40 E renal Buyon y cols Mannik piel, BCC Clancy
La 15-20 BCC Buyon y cols Mannik y cols
Sm 10-30 E renal MCarty y cols Mannik y cols
Receptor NMDA 33-50 Cerebral Yoshio y cols Kowal y cols Kowal y cols
Fosfolípidos 20-30 Trombosis Alarcón- Giradi y cols
Segovia Pierangeli y cols L-Actinina 20 E renal Mason y cols
C1q 40-50 E renal Siegert y cols Mannik y cols
Rahman y Isenberg. N Engl J Med 2008;929-39.
Factores
Genéticos Ambientales Inmune Epigenéticos
T Complejos
Inmunes Acs
Cl T
Piel Riñón Pulmón Corazón Cerebro
Daño órganos
Tsokos.NEJM 2011;365:2110-2121.
Interacción cl B y cl T
Rahman y Isenberg. N Engl J Med 2008;929-39.
Embarazo y LEG
• Cambios endocrinos-inmune
• Modificación hormonal : reguladas
Unidad feto-placenta
Madre-hijo Doria y cols. Rheumatology 2008;47:S-3.
LEG y embarazo
• Tasa de embarazos 2.0-3.4 : E activa
tasa de fertilidad : E activa
morbilidad materna y fetal
• Tasa total: embarazo y 1er p postparto
30 y 50%
Actividad previa: Riesgo >7
Embarazo y LEG
Cortisol, progesterona, estradiol
• Polarización cls Th2:
Unidad madre-feto y nivel sistémico
• Alteración de respuesta inmune :
Citocinas Th1, IL-1, IL - 4
SUPERVIVENCIA FETAL
Doria y cols. Rheumatology 2008;47:S-3.
Embarazo y LEG
• Periodo vulnerable: actividad lúpica
• Adaptación tolerancia materna
• Prevención rechazo tejido fetal
Respuesta Th2
LEG Embarazo
Ruiz-Irastorza y col 2004;13:679-82
Factores de riesgo
• Tiempo al diagnóstico
•Actividad previa a la concepción
• Embarazo temprano
• Pobre función renal
• Proteinuria > 0.5 gr
• Síndrome antifosfolípido
•Hipertensión arterial
Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.
Actividad predice
• Embarazo difícil
• LEG per se
• Paso transplacentario acs: • Efectos fetales
• Insuficiencia placentaria: trombosis múltiple
• Infartos
• Utero: isquemia, malnutrición
Rheumatol 2007:46:1654-60.
Actividad: embarazo y postparto • Estudios prospectivos controversiales
• No existen diferencias en Embarazo
7-33% activos-remisión 6 m previa concepción
• 61-67% activos – hora de concebir
Petri, Ruiz y cols:
• Embarazo ACTIVIDAD Ruiz-Irastorza y col 2004;13:679-82.
Estudios para actividad
• Fallas heterogéneos sesgo 1. Nº abortos (series): periodo riesgo, exclusión
puerperio
2. PDN: puede no prevenir actividad y toxicidad
3. HCQ: reactivación
4. Estudios obstétricos: sobreestiman ACTIVIDAD
5. Monitoreo Emb/Ctl: detección ACTIVIDAD
6. Población control : poca información (seguimiento) ACTIVIDAD
7. Actividad SAF similar a LEG
Ruiz-Irastorza y col 2004;13:679-82.
ECC de embarazo y actividad
Estudio No embarazadas Tipo Actividad
(%)
Lockshim 1984 33 Pareado 27
Mintz 1986 92 Ptes no Emb 59
Urowitz y cols 1993 79 Ctl, pareado 70
Tandon y cols 2004 78 Ptes no Emb 45
Incremento actividad en el embarazo
Petri y cols 1991 40 Post, Emb en curso 60
Wong y cols 1991 29 Ptes, no Emb
Ruiz-Irastroza 1996 78 Post, Emb en curso
Grado de riesgo
• Tiempo de concepción
• Nefritis activa: 48-66%
Remisión: 7.4 -32%
• Hipertensión arterial
• Enfermedad activa
• SAF: toxemia, RCI
• HT pulmonar: riesgo
de muerte 14 a 37%
Cruz y cols. Lancet 2007;369:587-96
Embarazo y LEG
• 1er riesgo: 6-12 m antes de concebir
• 2do riesgo: Recaídas :
• Glomerulonefritis: 45-50% (P), 17-21% ( FR )
• A cutánea, articular, hematológica
(trombocitopenia)
• Exacerbaciones severas: 5-46%
• Muerte
Moroni y cols. Lupus 2005;14:89-94.
Soubassi y cols. J Obs Gynaecol 2004:24:630-4.
Complicaciones mayores del embarazo
•Nefritis lúpica: clase III y IV
HTA, Pre-Eclampsia, bajo peso
•Síndrome antifosfolípido
Kwok L y cols. Lupus 2011;20:829-836
Embarazo
Efecto de la nefritis:
• Estado de la enfermedad
• Función renal a largo plazo
• Resultado del embarazo
Proteinuria leve a IRRP
Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.
Predictores de daño renal
•Tasa filtración glomerular <40 ml/min
•Proteinuria > 1gr/24 hr
Imbasciati y cols. Nephrol Dial Transplant 2009;519-525.
Eventos adversos maternos y fetales en pacientes con y sin nefritis
Kwok L y cols. Lupus 2011;20:829-836
Actividad riesgo
• Abortos espontáneos
• Síndrome antifosfolípido secundario
• Restricción del crecimiento intrauterino
• Muerte fetal
• Embarazo pre-término
• Preeclampsia/ Eclampsia
• Síndrome HELLP
• Ruptura prematura de
membranas
Cruz y cols. Lancet 2007;369:587-96.
Lupus 2011;20:829-836..
Variables asociadas a eventos adversos maternos (p value <0.05).
Kwok L y cols. Lupus 2011;20:829-836.
Variables relacionadas a eventos adversos fetales (p<0.05)
Kwok L y cols. Lupus 2011;20:829-836.
Variables asociadas a eventos adversos maternos y fetales
Kwok L y cols. Lupus 2011;20:829-836.
Embarazo y posparto
• Actividad 3er trimestre
• Variación hormonal: esteroides, PG, estradiol
• actividad : citocinas r inmune
• IL-6
Criterios de SAF • Trombosis: arterial o venosa
• Perdida fetal
Temprana: 3 o más > 10 s
Tardía: 1 o más > 10 s
Nacimientos prematuros (1 o más , > 34 s, Prematuro
Insuficiencia placentaria)
Retardo crecimiento
• Trombosis previa, perdida fetal, complicación
• Acs AFL positivos: LEG
• Acs AFL positivos en F, fertilización in vitro
Tincani y cols. Lupus 2003;12:524-529.
Mecanismos
• Trombosis vasos deciduales
• Altera balance tromboxano prostaciclina
• Efectos antitrofoblásticos
Inhibe GCH
Inhibe unión metaloproteasas a trofoblasto
Síntesis PG por decidua
IL-3, IL-1b, IL-6, TNF- α
Inhibe tasa crecimiento cl trofoblasto, apoptosis
Activa S Complemento
Rheumatol 2007;46:1517-1519.
Mecanismos en embarazo
Rheumatol 2007;46:1517-1519.
Acs antifosfolípidos
• Inicio temprano severo Pre-Eclampsia
• trombosis AL predictor (39%)
(RM: 23.3, p=o.o2 )
• Títulos aCL: (38-59%): perdida fetal
(p= 0.0001)
• AFL y nefritis lúpica
• Valvulopatía placentaria
Kong N.Nephol Dial Transplant 2006;21:268-72.
Evaluación
Evaluación
Pre-embarazo:
• Leucocitos, urea, creatinina, • Ac. úrico • Pruebas hepáticas, coagulación • ANA • Anti-dsDNA • C3 , C4 • ENA ,anti-Ro, Anti-La • AL, aCL, acs β2-glicoproteína I • EGO, proteínas en 24 hr, Cr, PCR
Otros • Presión arterial, IMC, • Uso de nicotina • Daño a organos por HT
Otros: • ECO • Pruebas fx pulmonar • ANA, ENA
Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.
Criterios actividad
• Artritis
• M cutáneas: eritema malar
• Perdida de peso
• Caída de cabello
• Fiebre
• Renal: edema facial, miembros inferiores
• SNC: convulsiones, neuropatía
Supervivencia fetal
Intervalo Investigar Indicación
Embarazo Intrauterino W a HBPM (SAF) (<4 s) Evaluación Inicio ASA Actividad ó Pre-Eclampsia > 8 s Evaluar Viabilidad fetal 11-13 s Tamizaje Anor congénitas 16-28 s Monitoreo Dc bloqueo cardíaco (Ro, La) 16-18-20 s Tamizaje x W (embrión) Tto W / 1er trimestre 20-24 s Tamizaje anatómico, Anor congénitas, Doppler art uterinas VP(-) alto predictor PE HTA, Nefritis, Doppler anormal SAF Doppler art umbilical 24 s, Hx Obstétrica de riesgo
Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.
Diferencias entre PE y LEG
Pre-Eclampsia Actividad
Proteínas ++ ++
Cls orina - +
Eritrocituria - +
HTA + Puede presentar
Piel, articulaciones - Rash, artritis, FS
Convulsiones + (+ ) Act neurólogica
Uratos No, solo ERC
Albúmina Muy baja S nefrótico
PFH Pueden alterarse Raro
C3 y C4 Sin cambios
DNAcd Sin cambios
Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.
Tratamiento
• Esteroides: tipo de actividad
• Prednisolona 10% atraviesa placenta
•Metil-prednisolona IV . E adversos: p hendido
• Ciclosporina, tacrolimus: diabetes, HT,
• AZA, HCQ: riesgo-beneficio
•MMF: teratógenico
• Rituximab: 16 s, e severa
Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.
Tratamiento
Tromboprofilaxis
• Cardioaspirina
• Proteinuria > 3 gr
• Albúmina < 30 g/lt
• R Cr/Proteínas >300 mg/μmol
• Vitamina D, Calcio
• Eritropoyetina
Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.
Conclusiones
•Determinar fx de riesgo como alto riesgo obstetrico, actividad, embarazo temprano, FR pobre, otras (SAF, PE).
• Planificar embarazo y realizar evaluación exhaustiva en un periodo previo 6 m
• Plantear estrategias tto efectivas, de tal manera, que evitemos complicaciones y mayor mortalidad para el complejo madre-hijo.
Muchas
Gracias