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CSS IstiocitosiCSS Istiocitosi
Giornate AIEOP Verona 2006 Giornate AIEOP Verona 2006
Aggiornamento studi: LCH-3
• Studio in corso• Arruolamento regolare su scala
internazionale per i casi MS• Mancata segnalazione dei casi meno
gravi !• Mancata randomizzazione MS low risk• Mancata registrazione MFB• Studio aperto ancora per almeno un anno
Aggiornamento studi: HLH-2004
• Arruolamento regolare
• Buona compliance alla terapia modificata con anticipo della ciclosporina
COGNOME CENTRO DIAFIN DATA_DIA
P I-GE FHL 2 03/03/2005
G I-BA HLH NON-2 10/02/2005
D I-BA LEISHMANIA 11/05/2005
S I-GE HLH 20/05/2005
R I-BO HLH NON-2,3,5 03/06/2005
C I-PA HLH 01/06/2005
X I-BA METABOLICA 24/06/2005
G SPAGNA HLH 27/04/2005
F I-PD HLH NON-2 18/07/2005
H I-BO IPL? 04/07/2005
S I-NA PAUS HLH NON-2 02/08/2005
P I-GE HLH NON-2,3 11/08/2005
P I-NA PAUS FHL NON 2,3,5 20/12/2005
M I-SS FHL 15/12/2005
S I-PD FHL 2 15/01/2006
S I-CA FHL 3 17/11/2005
P SP-BARCELL HLH NON-2 21/09/2005
Z I-FI HLH 21/12/2005
D I-SGR HLH NON-2 30/12/2005
N I-RM EMATO LES 04/10/2005
Aggiornamento studi: LCH-A1
• Arruolamento ancora scarso
• Informazione certamente insufficiente
• Collaborazioni con gli ematologi, ortopedici, endocrinologi
• Convegni in Francia ed Inghilterra
• Sito web AIRI
0 1 2 3 4 5 6 7 80.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
pro
bab
ility
of
su
rviv
al
years from response evaluation
Responder n=71/76, p=0.91 ± 0.04Intermediate n=33/42, p=0.77 ± 0.07 log rank-test p<0.001
Nonresponder n=10/25, p=0.34 ± 0.10
LCH - ISurvival by response at week 6 (n=143)
Refs Study Drugs received in the first 6 weeks
Criteria for definition of
failure
No.of resistant patients
Survival rate %
(3;7) DAL HX83 Vinblastine, VP16 and corticosteroid
AD Worse 9 11%
(7) DAL HX 90 Vinblastine, VP16 and corticosteroid
AD Worse
(1) LCH I Vinblastine or VP16 and corticosteroid
AD Worse 25 40%
(5) French survey
Mainly vinblastine and corticosteroid
Progressive of disease
13 0%
Review of the outcome of patients with poor response to therapy
European Journal of Cancer 2005; 41 (17): 2592-4Getting there? Salvage therapy for refractory Langerhans Getting there? Salvage therapy for refractory Langerhans cell histiocytosis in children cell histiocytosis in children Sheila Weitzman and Jon Pritchard
LCH-S-2005LCH-S-2005
An International Phase II Study evaluating the combination of
Cladribine (2 CdA) + Cytarabine in refractory Multisystem Langerhans Cell
Histiocytosis (LCH)
Chairman: J.Donadieu, Paris
Histiocyte Society
Name City, Country
M Arico Palermo, Italy
R Arceci Baltimore, USA
F Bernard Montpellier, France
J Braier Buenos Aires, Argentina
J Donadieu –Chair Paris, France
M Egeler Leiden, Netherlands
N Grois Vienna, Austria
J-I Henter Stockholm, Scandinavia
K Mc Clain Houston, Texas
M Minkov Vienna, Austria
J Pritchard Edinburgh, UK
C Rodriguez – Galindo Memphis, USA
K Stine Little Rock, USA
Takamato Kyoto, Japan
S Van Gool Leuven, Belgium
S Weitzman Toronto, Canada
K Windebank Newcastle, UK
J Whitlock Nashville, USA
LCH-S-2005 Study CommitteeStudy Committee
LCH-S-2005 Drug Safety Monitoring Board
• David Webb, UK
• Stephan Ladisch USA
• Maria Grazia Valsecchi, Italia
LCH-S-2005:INCLUSION CRITERIA
• Biopsy-proven definitive diagnosis of LCH
• Risk organ involvement
• Failure of initial therapy defined by disease progression in one or more risk organs (excluding isolated lung involvement), after at least 6 weekly doses of vinblastine and 28 days of corticosteroid (prednisone)
Combination chemotherapy: Initial 2 courses
• Cytosine–Arabinoside (Ara-C)
500 mg/m2 i.v. (2 hours) q12 hours x 10 doses
• 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA)
9 mg/m2 i.v. (2 hours) daily x 5
Course 1
2 CDA: 9 mg/m² IV over 2 hours * * * * *
Ara-C 500 mg/m² q12 hours ** ** ** ** **
Days 1 2 3 4 5 6 7 8 910
11
12
13
14
Non active disease Maintenance Therapy Non active disease Maintenance
Therapy
AD better 2 -Cda 9 mg/m² 2 -Cda 5 mg/m² 2 -Cda 5 mg/m² Evaluation
AD Intermediate Ara-C 2
2 -Cda 9 mg/m² 2 -Cda 9mg/m² Evaluation course 3 5 days 5 daysAra-C Ara-C 1 Please
course 1 course 2 Duration 28 days Duration 21 days Duration 21 days AD better ContactAD Intermediate Coordinator
Duration 28 days Duration 28 days AD Worse
Worse HSCT
LCH-S-2005: Flow-chart
LCH-S-2005: Major endpoint:
• Response rate after two courses of therapy, evaluated at 9-10 weeks from the initiation of the first course therapy.
• The response is considered as favorable if the status of the patient is Active Disease Better or Non Active Disease.
Non active disease Maintenance Therapy Non active disease Maintenance
Therapy
AD better 2 -Cda 9 mg/m² 2 -Cda 5 mg/m² 2 -Cda 5 mg/m² Evaluation
AD Intermediate Ara-C 2
2 -Cda 9 mg/m² 2 -Cda 9mg/m² Evaluation course 3 5 days 5 daysAra-C Ara-C 1 Please
course 1 course 2 Duration 28 days Duration 21 days Duration 21 days AD better ContactAD Intermediate Coordinator
Duration 28 days Duration 28 days AD Worse
Worse HSCT
LCH-S-2005: Flow-chart
Maintenance therapy
Duration 21 days Duration 21 days Duration 6 months Duration 1 year
2 -Cda 5 mg/m² 2 -Cda 5 mg/m² VLB and 5 days steroid every 2 two weeks: 12 coursesAND 6 MP daily + MTX per os once a week
3 days 3 days 6 MP daily + MTX per os once a week
LCH-S-2005: Supportive care guidelines
• The clinical condition of patients eligible for this study is usually extremely poor.
• The team who is going to administer this protocol should be experienced in the management of patients receiving very intensive chemotherapy protocols, such as those given in AML therapy.
• Therapies such as parenteral nutritional support, antibiotic and antifungal therapy, prophylactic therapy for aspergillosis and pneumocystis pneumoniae, immunoglobulin infusion, transfusion support including albumin infusion, are usually a vital necessity necessary in this subset of patients.
CSS AIEOP IstiocitosiAgenda
• Registrazione pazienti modello 1.01
Giornate di Cattolica 2005
Studio epidemiologico LCH: background
• Casistica 1.01 : 617 casi registrati
• Casistica storica: quanti sono quelli non registrati 1.01?
• 648 casi nel dbase storico LCH-Italia
Giornate di Cattolica 2005
Proposta di creazione del Registro LCH web-based in
collaborazione con CO-FONOP / CINECA
• Input di TUTTI i casi noti a memoria dei centri
• Raccolta di:– dati anagrafici– data diagnosi– organi-tessuti coinvolti– terapie eseguite– data prima riattivazione– diabete insipido– encefalopatia– colangite sclerosante– trapianti d’organo (fegato, polmone)– neoplasie Giornate di Cattolica 2005
Federica Ronchetti, Roberto Rondelli, Andrea Pession:
Grazie !!
Studio epidemiologico LCH
• Studi di popolazione realizzati in USA e Francia
• Denominatore importante per studi epidemiologici e delle sequele
Giornate di Cattolica 2005
Studio epidemiologico LCH: proposte di studio
• Incidenza diabete insipido a lungo termine (M.Maghnie - I.G.G. Genova)
• Storia naturale della colangite sclerosante e trapianto di fegato (B.Gridelli, M.Spada – I.S.M.E.T.T. Palermo)
• Storia naturale della malattia polmonare e trapianto di polmone (E.De Juli – MI Niguarda; P.Vitulo, B. Gridelli – I.S.M.E.T.T. Palermo)
• Neoplasie
Progetto LCH Citochine
• Pavia:– Genetica Medica: C.Danesino, P.De Filippi– Laboratorio di Immunogenetica:
D.Ferrarese, M.C.Cuccia – Laboratorio HLA, Immunoematologia:
M.Martinetti, C.Badulli, A. De Silvestri
• Palermo• AIEOP CSS Istiocitoasi
Polimorfismi dei geni di alcune citochine sono significativamente
correlati con il rischio di sviluppare LCH
Studio genetico della HLH: organizzazione attuale
• Centralizzazione dei campioni a Palermo con corriere TNT Traco 10 porto assegnato
• Screening citofluorimetrico della espressione di PRF
• Analisi attività NK e LAK• Analisi di mutazione PRF (FHL-2)• Analisi di mutazione Munc13-4 (FHL-
3)• Analisi mutazione sintaxina (FHL-4)
Studio genetico della HLH:
19 casi studiati nel 2005
CENTRO DIAFIN DATA- DIA
I-GE FHL 2 03/03/2005
I-BA HLH NON-2 10/02/2005
I-BA LEISHMANIA 11/05/2005
I-GE HLH 20/05/2005
I-BO HLH NON-2,3,5 03/06/2005
I-PA HLH 01/06/2005
I-BA METABOLICA 24/06/2005
SPAGNA HLH 27/04/2005
I-PD HLH NON-2 18/07/2005
I-BO IPL? 04/07/2005
I-NA PAUS HLH NON-2 02/08/2005
I-GE HLH NON-2,3 11/08/2005
I-NA PAUS FHL NON 2,3,5 20/12/2005
I-SS FHL 15/12/2005
I-PD FHL 2 15/01/2006
I-CA FHL 3 17/11/2005
SP-BARCELL HLH NON-2 21/09/2005
I-FI HLH 21/12/2005
I-SGR HLH NON-2 30/12/2005
I-RM EMATO LES 04/10/2005
NOVEL MUNC13-4 MUTATIONS IN CHILDREN AND YOUNG ADULT PATIENTS WITH
HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS
Alessandra Santoro, Sonia Cannella, Giovanna Bossi, Federico Gallo, Antonino Trizzino, Daniela Pende, Francesco Dieli, Giuseppa Bruno, Concetta Micalizzi, Carmela De Fusco, Cesare Danesino, Lorenzo Moretta, Luigi D. Notarangelo, Gillian Griffiths, Maurizio Aricò
and the AIEOP Histiocytosis group
• Divisione di Ematologia I, A.O. V. Cervello, Palermo • Onco Ematologia Pediatrica, Ospedale dei Bambini ”G. Di Cristina”, Palermo• Sir William Dunn School of Pathology, Oxford; • Istituto Scientifico per la Ricerca sul Cancro, Genova• Patologia Generale, Università di Palermo • Onco Ematologia Pediatrica, I.G.Gaslini, Genova • Onco Ematologia Pediatrica, Ospedale Pausilipon, Napoli• Genetica Medica, Università di Pavia and IRCCS S.Matteo, Pavia, Italy• DIMES, University of Genova, Genova; • Centro di Eccellenza per la Ricerca Biomedica, University of Genova, Genova; • Department of Pediatrics and Angelo Nocivelli Institute for Molecular Medicine, University of
Brescia, Spedali Civili, Brescia, Italy
• Munc13-4 mutations account for 50% of cases of FHL-non2.
• Since these patients may develop the disease during adolescence or even later on, not only pediatric but also adult hematologists should include FHL-2 and 3 in the differential diagnosis of young adults with fever, cytopenia, splenomegaly and hypercytokinemia.
wt A91V+WT
A91V+stop
A single amino acid change, A91V, lead to conformational changes which can impair processing to the active form of perforin
Immature
Mature, active
Trambas C, Gallo F, Pende D, Marcenaro S, Moretta L, De Fusco C, Notarangelo LD, Aricò M, and Griffiths GM. Blood, in press.
Agenda
• Registrazione modello 1.01• Presentazione protocollo adulti LCH-A1• Presentazione del nuovo protocollo
HLH-2004• Aggiornamento sulla genetica della HLH • Progetti di ricerca in corsoVarie ed
eventuali
Mannose-binding lectin genotypes in LCH
P.De Filippi, C.Danesino, C.Klersy, E.De Juli, A.Brach Del Prever, S.Varotto, H.Carstensen,
H.O. Madsen, P.Garred, M. Aricò
• Genetica Medica, Università di Pavia• Biometria epidemiologia clinica, S.Matteo, Pavia• Pneumologia, Ospedale Niguarda, Milano• Clinica Pediatrica, OIRM, Torino• Onco Ematologia Pediatrica, Padova• Department of Pediatrics, Copenhagen• Oncoematologia Pediatrica, Ospedale dei Bambini “G. Di
Cristina”, Palermo
Progetto LCH MicroarrayProgetto LCH Microarray
Screening di un chip multigenico in LCH di vario tipo
• Padova: T. Te Kronnie, G. Basso
• Palermo: M.Aricò• AIEOP CSS Istiocitosi
Finanziato da: AIRI, Grant Regione Veneto
Progetto LCH-MGCProgetto LCH-MGC
Studio del ruolo delle cellule dendritiche e delle cellule giganti multinucleate nella LCH
• Lione: Christine Delprat Servet• Karolinska, Stoccolma: J-I. Henter• Palermo: S.Cannella, A.Trizzino, M.Aricò • AIEOP CSS Istiocitosi
Finanziato da: Histiocytosis Association of America (HAA)
Network “Istiocitosi e dintorni”
Collaborazioni principali:Genova CBA/Gaslini : D.Pende, L.MorettaPalermo Patologia Generale : V.Sferlazzo, F.Dieli Brescia Cl.Pediatrica : G.Savoldi, L.D.NotarangeloLione : Christine Delprat Servet
Padova: A.Rosolen, T.te Kronnie, G.BassoOxford: C.Trambas, G.Bossi, F.Gallo,G.M.Griffiths Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”,
PalermoU.O. Oncoematologia Pediatrica
A.Santoro, S.Cannella, G. Bruno, A.Trizzino
Partecipanti: Centri CSS AIEOP-Istiocitosi