CRISTIANA CAMPOSCRISTINA IONELCRISTINA SOUSA

DANIELA OLIVEIRADANIELA SILVA

DANIELA QUENTALDANIELA BORGES

DAVID DOMINGUESDAVID SOUSA

SO 16Caso Clínico: Cirrose

Bioquímica IIMaio 2010

Objectivos

1. Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos, colocando as questões para debate com os colegas, mas tendo a resposta preparada para uma síntese final.

2. Explicar os mecanismos bioquímicos subjacentes às alterações encontradas.

3. Analisar a disfunção hepática neste contexto clínico e as suas consequências.

O Fígado

Maior órgão do organismo, que realiza várias funções vitais, muitas das quais ainda não passíveis de ser substituídas pelas mais modernas tecnologias terapêuticas.

Recebe aproximadamente 25%do débito cardíaco total, o quelhe permite efectuar numerosas funções essenciaisà manutenção da homeostasiacorporal.

Principais funções do Fígado

Metabolismo, conjugação e excreção de diversos compostos

Síntese proteicaRegulação do metabolismo de nutrientesArmazenamento de substânciasFunção endócrinaFunção ImunológicaFormação e secreção de bílis

Hepatopatias

Burts & Ashwood. Tietz Clinical Chemistry, 2001

Células do fígado morrem

Substituídas por tecido fibroso

Estrutura alterada

Nódulos de regeneração

Cirrose

Fibrose Nódulos parenquimatosos Rotura da arquitectura

Perturba funcionamento

Perturba circulação hepática

Etiologia

ÁLCOOL E HEPATITE B, C (H.B é pouco frequente em Portugal); >90% casos

Hepatite auto-imune Obstrução Biliar: situações congénitas (atrésia biliar),

hereditárias (ex. s. de Alagille), imunológicas (cirrose biliar primária), de causa desconhecida (colangite esclerosante primária)

Doença de Wilson Hemocromatose Deficiência de α-1 antitripsina: temos perda do efeito

inibitório sobre a elastase com lesão de tecido, hepático entre eles

Complicações Vasculares: ex. síndrome de Budd-Chiari com trombose venosa hepática e supra hepática

Criptogénica: 10%≅ Fármacos e tóxicos

Doença Hepática Alcoólica(DHA)FACTORES DE RISCO

Álcool: ALCOOLISMO CRÓNICO → ESTEATOSE [ASSOCIADO A OBESIDADE E DIABETES]

→ HEPATITE ALCOÓLICA → CIRROSE

↑ Acetaldeído → Hiperlactacidémia, hiperuricémia, hiperlipidémia (favorece esteatose), peroxidação lipídica

Infecção viral prevalência vírus hepatite C [VHC] em doentes com DHA: 25-65% ELISA, de 14-79%

ensaios imunoblot VHC factor de risco no desenvolvimento de hepatocarcinoma em doentes DHA

Genética ↑ frequência do gene ADH 321

(CODIFICA ISOENZIMA GAMA-1ADH)

alterações ALDH anomalias e polimorfismos CYP4502E1

↓ capacidade metabolização do acetaldeído

Sexo (mulher desenvolve formas mais severas e precoces de DHA)

Má Nutrição

segundo FREITAS, Diniz; Doenças do Aparelho Digestivo, 2 edição AstraZeneca, produtos farmacêutico

Fisiopatologia

Processo patogénico central: fibrose progressiva com deposição de colagénio tipo I e III no espaço de Disse.

A principal fonte de excesso de colagénio são as células de Ito que são activadas durante o desenvolvimento de cirrose.

Os estímulos para essa activação podem ter várias origens.

A fibrose e a distorção da vasculatura com comprometimento do fluxo sanguíneo levam à hipertensão portal.

Sintomas

Fadiga, anorexia, mal-estar, emagrecimento, febre

Icterícia

Ascite

Atrofia muscular, hérnia umbilical, espasmos musculares

Hipertrofia das parótidas, diarreia, litíase biliar, hemorragia

digestiva

Anemia, trombocitopenia, coagulação vascular disseminada

Alterações pulmonares

Alterações cardíacas (circulação hiperdinâmica)

Alterações renais

Sintomas

Alterações endócrinas (hipogonadismo, feminização, diabetes,

níveis elevados das hormonas paratiroideias )

Encefalopatia

Alterações dermatológicas (aranhas vasculares, eritema palmar,

contractura de Dupuytren, telengiectasias)

Hipertensão portal → Varizes no esófago → hematemese (vómitos com sangue)

Síndrome hepatorenal

Lentidão para metabolizar fármacos

Cancro do fígado

Diagnóstico

EXAME FÍSICOAVALIAÇÃO LABORATORIAL

Transaminases Gamaglutamil transpeptidase (GGT) Bilirrubinas Albumina Tempo de protrombina Globulinas Amónia

IMAGIOLOGIA Ultrassonografia abdominal Tomografia computorizada (TC) Ressonância magnética (RM) - ex.: Colangiografia

BIÓPSIA HEPÁTICA

Tratamento

Abstinência alcoólicaDieta hipoproteica Restrição hídricaInibidores da aldosterona, como a espironolactonaLaxantes, como a lactuloseMedicamentos beta bloqueadores (para a

hipertensão portal)Transplante hepático (casos mais graves)

Caso Clínico

MS, 55 anos, sexo masculino internado no hospital por sonolência marcada que surgiu no dia anterior.

Nas últimas semanas, começou por se queixar de cansaço fácil, gengivorragias e “nódoas negras” na pele, as quais surgiam mesmo após pequenos traumatismos. Desde há cerca de 2 meses que os familiares que lhe vinham notando uma cor amarelada na pele e nos olhos e um “aumento da barriga”.

Saudável, não tomava medicamentos

Consumo considerável de álcool desde os 25 anos até há poucas semanas: 1L de vinho às refeições; 1 copo de aguardente depois do almoço; às vezes 2 ou 3 cervejas com os amigos ao fim da tarde

Caso Clínico

Exame objectivo: telangiectasias nas regiões malares

hipertrofia das glândulas parótidas

contractura de Dupuytren bilateral em ambas as mãos

onda ascítica positiva

edemas em ambos os membros inferiores, até ao joelho

Caso Clínico

Análises ao sangue: anemia (Hb de 10,5 gr/dl; N: 14 a 16), trombocitopenia (plaquetas de 75 G/L; N: 150-400), protrombinémia de 45%, glicémia de 80 mg/dl, bilirrubinémia total de 7,5 mg/dl (N <1,5) com 3,0 mg/dl de

bilirrubina directa, AST (TGO) de 85 UI/L (N: <45), ALT (TGP) de 60 (N: <40), gamaglutamil transpeptidase (GGT) de 70 UI/L (N <50), proteínas totais de 5,0 g/dl (N: 6 a 8), albuminémia de 2,5

gr/dl, amoniémia de 80 mg/dl (N:<30), colesterolémia de 110 mg/dl colinesterases plasmáticas com um valor de cerca de metade

do valor normal

Caso Clínico

Ecografia abdominal revelou um fígado de dimensões pequenas, atrófico, com contornos bosselados sem nódulos e ascite em grande quantidade

Medicado com dieta hipoproteica (60 gramas/dia), restrição hídrica, espironolactona (inibidor da aldosterona), lactulose (oral e em enemas de retenção) tratamento com o qual obteve melhoria do seu estado tendo depois alta

Continua a ser acompanhado em consulta externa

1. COMENTE AS ALTERAÇÕES QUE O DOENTE APRESENTA AO EXAME

CLÍNICO, NOMEADAMENTE A SONOLÊNCIA, AS EQUIMOSES E A COR

ICTÉRICA.

Questões

Sonolência

Hepatócito lesionado

Ciclo da ureia afectado

↑ serotonina

↓ glutamato(neurotransmiss

orexcitatório)

efeito ↑ GABA(neurotransmiss

orinibitório)

Hiperamoniémia

↑ triptofano não ligado à albumina

barreira hematoencefálica

↑ serotonina

Sonolência

INIBIÇÃO NEURONAL DO SNC

Induz sonolência

(SEROTONINA)

Sonolência

Hiperamoniémia

perda de receptores AMPA

↓ actividade dos neurónios glutamatérgicos

↓ glutamato ↓ transmissão excitatória

Potencial Inibição Neuronal SNC

ReforçaIndução de Sonolência

(GLUTAMATO)

Sonolência

Hiperamoniémia

↑ afinidade de GABA com o substrato

[GABA] normal

acção GABA potencializada

Abertura de canais de iões cloreto↑ Cl- (carga negativa)

Hiperpolarização do neurónio

INIBIÇÃO NEURONAL DO SNC

Efeito Sedativo

Induz sonolência

O GABA é capaz de actuar no locus ceruleus, um dos

centros-chave do sono.

Exerce ainda acções semelhantes:

● no hipotálamo

● na porção anterior do cérebro

regiões igualmente envolvidas na génese do

sono.

(GABA)

Equimoses

Hipertensão Portal

Maior afluxo de sangue ao baçoEsplenomegália e hiperesplenismo

Trombocitopenia: plaquetas retidas no baço

↓ plaquetas no sangue

Síntese de factores de coagulação comprometida no

fígado

Diminuição dos níveis de protrombina (factor II de coagulação) – tempo de

protrombina aumentado

DÉFICE NA COAGULAÇÃO

pequenos traumatismos nos vasos dão origem a nódoas negras =

EQUIMOSES(devido à incapacidade de coagular devidamente os traumas nos vasos

sanguíneos)

O tecido fibrótico que se forma na cirrose vai obstruir as vias de secreção de

bilirrubina

A bilirrubina não é conjugada

Redução do fluxo biliar;bilirrubina é integrada na circulação

sanguínea

Cor Ictérica

O aumento dos valores de bilirrubina no sangue reflecte-se na cor amarela das esclerótidas e da pele (icterícia devido a colestase)

2. COMO INTERPRETA A SUBIDA DAS TRANSAMINASES?

AST (TGO) 85 UI/L (N: <45)ALT (TGP) 60 UI/L (N: <40)

Questões

Transaminases – biomarcadores de lesão celular

As transaminases são enzimas intracelulares, fundamentais na transferência de grupos amina para outros

intermediários transportadores e na sua eliminação

TGP - citoplasmática TGO – citoplasmática e mitocondrial

Após destruição celular extensa, os seus níveis aumentam significativamente no plasma

Indicadoras de lesão/morte celular

3. QUAL A CAUSA DA HIPERAMONIÉMIA?

80 MG/DL (N:<30)

Questões

FígadoResponsável pela “destoxificação”

da amónia pelo ciclo da ureia

MAS, como há uma disfunção hepática – cirrose – a ocorrência do ciclo da ureia estará deficiente e a amónia (NH4

+) irá acumular-se.

HIPERAMONIÉMIA

4. SENDO O FÍGADO UM ÓRGÃO ONDE OCORRE A SÍNTESE DE VÁRIAS MOLÉCULAS, COMO POR

EXEMPLO O COLESTEROL, COMO INTERPRETA A COLESTEROLÉMIA, A ALBUMINÉMIA E AS

COLINESTERASES QUE O DOENTE APRESENTA? E A PROTROMBINÉMIA?

COLESTEROLÉMIA: 110 MG/DL (N:150-200 MG/DL)ALBUMINÉMIA: 2,5 G/DL (N:3,5-5 G/DL)

COLINESTERASES PLASMÁTICAS COM UM VALOR DE CERCA DE METADE DO NORMAL

PROTROMBINÉMIA DE 45%.

Questões

Colesterolémia

Embora a síntese de colesterol ocorra em virtualmente todas as células, a capacidade é maior no fígado

A hipocolesterolémia representa uma situação incomum na prática clínica Contudo, observa-se nas afecções hepáticas graves e em certas doenças infecciosas crónicas.

Albuminémia Colinesterases

A albumina sérica é exclusivamente sintetizada pelos hepatócitos logo, a hipoalbuminemia é comum nas doenças hepáticas crónicas como a cirrose.

A determinação da actividade das colinesterases permite avaliar a função hepática, uma vez que o fígado é muito rico em colinesterases.

Albuminémia e Colinesterases

Protrombinémia

Com a excepção do factor VIII, de produção endotelial, os factores de coagulação são produzidos exclusivamente nos hepatócitos. Assim, doenças hepáticas severas costumam causar alterações na coagulação.

5. NO TRATAMENTO FOI PRESCRITA UMA DIETA HIPOPROTEICA. POR QUE

MOTIVO?

Questões

Proteínas Aminoácidos

Ciclo da UreiaFígado

metabolismo NH4+metabolismo

acumula-se

encefalopatia

edema cerebral

défice de ATP

alterações ao nível dos neurotransmissores

Atravessa a barreira hematoencefálica (BHE), provocando:

Por aumento de glutamina

Devido ao consumo de alfa-cetoglutarato (ciclo de Krebs)

Devido ao aumento da concentração de aminoácidos aromáticos

Resumo

Sintoma Explicação

Sonolência, cansaço fácil Hiperamoniémia → alterações SNC (serotonina, glutamato, GABA)

Gengivorragias, equimoses fáceis:• Trombocitopenia• Protrombinémia 45%

Hipertensão portal → esplenomegáliadéfice de factores de coagulação

Icterícia Insuficiência hepática → hiperbilirrubinémia

Ascite, edemas nos membros inferiores

Retenção sódio e água, ↓ albumina

Contratura Dupuytren Alcoolismo, neuropatia periférica

Anemia Gengivorragias e equimoses, esplenomegália

↑ transaminases Lesão celular (necrose hepatócitos)

Hipocolesterolémia Insuficiência hepática

↓ Colinesterases Lesão hepática

Resumo

Tratamento Explicação

Dieta hipoproteica ↓ NH4+

Restrição hídrica Redução edemas

Espirolactona Inibe aldosterona → diminui a retenção de Na+ e H2O → redução dos edemas e ascite

Lactulose Laxante → eliminação toxinas pelo intestino

Bibliografia

Folheto SGP Folheto APEF FREITAS, D., Doenças do Aparelho Digestivo. AstraZeneca Editora.: p.537-547, 2ª

Edição, Coimbra, 2002 http://saude.sapo.pt/artigos/dossiers/doencas_do_figado/ver.html?id=760830 http://www.alfa1.org/portugues_info_alfa1_higado_cirrosis.htm http://www.conhecersaude.com/adultos/3256-cirrose_do_figado.html http://www.manualmerck.net/?id=143&cn=1154 http://www.mulherportuguesa.com/saude-a-bem-estar/artigos/858 http://www.gastroalgarve.com/doencasdotd/figado/cirrose.htm http://www.scribd.com/doc/2361219/Cirrose-Hepatica http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/

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