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Ronéo 12, UE10, cours n°5
UE 10 – Epidémiologie Professeur Philippine Eloy Le Jeudi 23 Avril 2020 Ronéotypeuse/ Ronéoficheuse : Chelsea Houns et Sanaa Kannada
Cours n°5 : Evaluation thérapeutique
La ronéo a été faite sur la base du diapo actualisé qui a été déposé sur Moodle. La prof a également indiqué son adresse mail pour répondre à vos éventuelles questions : [email protected]
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Ronéo 12, UE10, cours n°5
SOMMAIRE I – Généralités II-Etudes quasi-expérimentales III-Essais contrôlés randomisés IV-Notion de statistique V-Validité externe d’une étude VI-Phases d’études cliniques
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Ronéo 12, UE10, cours n°5
I. Généralités
Objectifs de l’épidémiologie
(rappel)
Décrire et Surveiller l’état
de santé
Décrire un phénomène de santé en fonction du temps,
de l’espace, des caractéristiques de la population Émettre des hypothèses
Épidémiologie descriptive
Rechercher les
causes d’un phénomène de
santé
Épidémiologie analytique (étiologique)
Décider et évaluer
Fournir des outils d’aide à la décision Évaluer un traitement, une technique diagnostique ou
de dépistage, un programme de santé publique
Épidémiologie évaluative
I. Généralités (suite)
Objectif de
l’évaluation thérapeutique
Évaluation de l’efficacité ou de la tolérance d’une intervention
3
Principes
Comparaison -L’intervention est-elle meilleure que rien ou que la référence ?
Significativité - La différence observée est-elle statistiquement significative ou représente-t-elle simplement le fait du hasard ?
Causalité - La différence des résultats observés est-elle imputable au traitement ?
L’évaluation thérapeutique a aussi pour but d’évaluer une politique de santé publique, une stratégie de prise en charge, un traitement ou l’efficacité d’une intervention grâce au critère de jugement.
Critère de
jugement
Critère qui permet d’apprécier l’efficacité d’une intervention, correspondant à un objectif
Il doit être - Unique : 1 critère principal éventuellement accompagné de critère secondaires) -Pertinent : par rapport à la maladie, au traitement/à l’intervention -Méthodologiquement acceptable : clair, de mesure aisée, validé, reproductible, sensible, spécifique, éthique
Base pour le calcul du nombre de sujets nécessaires
Exemple : essai testant l’efficacité d’un nouveau traitement antihypertenseur vs le traitement usuel. Pour définir le critère de
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Objectif de
l’évaluation thérapeutique
(suite)
Critère de
jugement
(suite)
jugement on regarde quel pourrait être le meilleur critère d’évaluation d’une telle étude. Tout dépend de la question de recherche (Effets indésirables, pression artérielle, maladies cardiovasculaires etc…)
I. Généralités (suite)
Objectif de
l’évaluation thérapeutique
(suite)
Types
d’étude
Niveau de
preuve
(rappel)
Le niveau de preuve correspond à la confiance. Il est fonction du schéma des études, de leur adéquation à la question posée et de leur qualité méthodologique. Il existe différents systèmes d’évaluations.
Un
exemple
du niveau
de preuve
avec la
HAS
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II. Etudes quasi-expérimentales
(SANS tirage au sort et NON randomisés)
L’échantillon de patients est observé/évalué avant et après la mise en place d’une intervention. Tous les patients de l’échantillon bénéficient de l’intervention à un moment donné.
Ces études servent aussi à comparer des mesures observées dans 2 populations différentes dans 2 endroits différents (Ici/ ailleurs)
Avant/ Après
Principe
Le critère de jugement est évalué à 2 moments et est comparé avant et après l’intervention. Deux questions se posent alors : - Quels facteurs peuvent expliquer l’évolution de la douleur entre les 2 temps d’évolution? -L’intervention est-elle forcément et complètement responsable de cette évolution?
Exemple
n patients atteints d’un rhume sont traités par un traitement X pendant une semaine. À la fin de la semaine la plupart des patients sont guéris.
Peut-on conclure que le traitement X a fait la preuve de son efficacité ?
NON car ce serait oublier les facteurs d’évolution autres que le traitement (Histoire naturelle de la maladie, placebo, effet Hawthorne, régression vers la moyenne)
Facteurs
d’évolution autres que le
traitement
Histoire
naturelle de la
maladie
Amélioration, disparition, stabilisation, progression en l’absence de traitement (maladie aigue/maladie chronique évoluant par poussées
avec …)
Placebo
-Placebo : Substance ou intervention qui n’a pas d’effet thérapeutique spécifique dans la pathologie étudiée. -Effet placebo : tous les effets thérapeutiques « non spécifiques » associés à l’administration d’un placebo (ou d’un traitement ou d’une intervention).
Effet
Hawthorne
-Modification des résultats d’un patient liée au fait qu’il participe à une étude, qu’il fait l’objet d’une attention particulière. -Difficilement quantifiable Ex: Amélioration des comportements de santé.
Régression
vers la
moyenne
Le phénomène de régression à la moyenne survient lorsqu’un groupe de patients est sélectionné sur des valeurs extrêmes d’une variable Une deuxième mesure de cette variable dans ce groupe sera plus proche de la moyenne de la population que la première variable.
Limites
En plus des facteurs dévolution autres que le traitement qui entre en jeu des comorbidités peuvent apparaitre ou évoluer entre les 2 moments de mesure
Des traitements concomitants peuvent agir sur le critère qu’on mesure Il existe un potentiel biais de mesure
Pour évaluer l’effet réel de l’intervention il faut contrôler les autres facteurs !!
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Ici/ Ailleurs
Principes
Le principe est de comparer des mesures observées dans 2 populations différentes dans 2 endroits différents : L’une ou l’intervention est mise en place, et l’autre sans intervention.
Limites
Les groupes sont initialement non comparables. La question principale qui se pose alors c’est comment faire le choix du groupe « ailleurs » (= groupe contrôle, sans intervention) ? Les risques sont nombreux car les patients ont des caractéristiques et des pratiques différentes selon les lieux. La motivation des soignants est également différente selon les lieux. => Tout cela expose à des biais de sélection, et de confusion.
En guise de conclusion, les études quasi expérimentales possèdent des points positifs comme des points négatifs.
Les + • Permettent les évaluations d’impact ex-post • S’affranchissent des contraintes éthiques, politiques, logistiques liés à la randomisation
Les - • Pas de contrôle des différents facteurs expliquant la réponse à un traitement / une intervention • Risque de biais importants
III. Essais contrôlés randomisés (ECR)
(AVEC tirage au sort et AVEC randomisation )
Principe
Groupes comparables en tous points Ne diffèrent que par l’intervention Tous les autres facteurs d’amélioration sont
contrôlés
Comparabilit
é des groupes
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Validité
interne
La validité interne correspond à la qualité méthodologique de l’étude. Elle évalue à quel point les résultats d’une étude sont corrects pour la population étudiée.
Cette validité interne est principalement menacée par les biais (sélection, performance, mesure, attrition).
Biais de
sélection
Pas de comparabilité initiale des deux groupes : -Constitution de 2 groupes non comparables. -Les caractéristiques des patients ne sont pas réparties de façon uniforme entre les 2 groupes.
Le seul moyen pour assurer la comparabilité initiale des groupes c’est LA
RANDOMISATION.
La
randomisa
tion
-Assure la répartition aléatoire du traitement et diminue donc le risque de biais de sélection vu précédemment. - Assure l’équilibre des caractéristiques connues et inconnues des patients dans les 2 groupes (attention : petit effectif = risque de déséquilibre) - Assure la clause d’ambivalence : chaque patient doit pouvoir recevoir le traitement prévu dans chacun des bras de l’étude donc pas de contre-indication à l’une au l’autre des interventions planifiées.
Randomisation
simple :
BBBAABABAB
BAAA.
-Sur l’effectif total on a 50% de patients qui reçoivent A et 50% de patients qui reçoivent B. • Avantage : grande imprévisibilité • Inconvénient: si l’étude s’arrête avant la fin, il y a un risque de déséquilibre entre les groupes, et donc un risque que les caractéristiques ne soient pas comparables
Randomisation
par blocs :
ABBA – AABB
– BABA –
BAAB
-Au sein de chaque bloc de 4 on a 50% de patients reçoivent A et 50% de patients reçoivent B. • Avantage : limite le déséquilibre en cas d’interruption de l’essai • Inconvénient : possibilité d’anticiper le traitement suivant dans la liste de randomisation -Pour contrer l’inconvenant la solution est de faire des blocs de tailles variables et dont la taille n’est pas connue du médecin.
Randomisation
stratifiée
-Elle permet d’augmenter la comparabilité entre les groupes pour le ou les facteurs pronostics les plus importants, et connus. - Ne peut concerner qu’un nombre de facteurs limités.
Assignation
secrète
- Elle consiste à dissimuler la séquence d’allocation au médecin. Cela permet d’éviter l’influence de l’assignation des patients vers un groupe donné. - Il y a une clause d’ambivalence, tout patient inclus est à même de recevoir indifféremment l’un ou l’autre des traitements que le hasard lui assignera. Cela nécessite d’adapter les critères de sélection des patients dans l’étude. - Pour respecter l’assignation secrète on peut utiliser la méthode adéquate ou inadéquate.
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Validité
interne
(suite)
La
randomisa
tion
(suite)
Assignation
secrète
(suite)
Méthode
adéquate
• Randomisation centralisée (serveur vocal ou internet) • Liste par blocs de taille variable • Enveloppes opaques et scellées • Médicaments préparés par la pharmacie
Méthode
inadéquate
• Administrer chacun des traitements alternativement à un patient sur deux (alternance) • Donner le traitement A aux sujets nés les années paires et les traitements B aux sujets nés les années impaires (utilisation de l'année de naissance) • Enveloppes non opaques et scellées
Validité
interne
(suite)
Biais de
performan
ce
- Il existe une différence systématique entre les groupes lors de l’administration des soins autres que l’intervention à l’étude: • Réalisation de l’intervention • Intensité du suivi • Compliance au traitement • Respect du protocole • Nb de PDV...
Biais de
mesure
-Il existe également une différence systématique dans la mesure des critères car les 2 groupes ne sont alors plus comparables. -La solution est de réaliser l’essai en aveugle, c’est ce que l’on appelle l’insu.
L’Insu (=aveugle)
Essai
ouvert
Le patient et le médecin connaissent le traitement administré.
Simple
insu
Le patient ignore quel traitement il reçoit (mais le médecin le sait) OU le médecin ignore le traitement que le patient a reçu (mais le patient le sait).
Double
insu
Le patient et le médecin ignorent tous deux le traitement administré.
En l’absence d’insu, le risque c’est qu’on aura une modification : •Du comportement du patient, de l’équipe soignante •Du mode vie •De l’interprétation du critère de jugement si celui-ci est subjectif (par exemple : douleur) L’insu assure la meilleure égalité possible du suivi, évite biais de performance et le biais de mesure.
L’insu en pratique
-L’insu est réalisable grâce au placebo. -Le placebo est une substance inerte dénuée d’activité pharmacologique -Il doit être indiscernable du traitement actif -Pour des raisons éthiques, quand il existe un traitement efficace et qu’il y a un risque de perte de chance pour le patient à ne pas être traité, il n’est pas acceptable de comparer une intervention à un placebo. Dans ce cas le bras contrôle reçoit une intervention de référence c’est-à-dire le meilleur traitement disponible actuellement. On appelle cela le principe d‘équipoise.
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Validité
interne
(suite)
L’Insu (=aveugle)
(suite)
L’insu en pratique
(suite)
Plusieurs questions se posent alors : -Comment maintenir l’insu en comparant un nouveau traitement à un traitement de référence ? -Comment faire pour obtenir l’insu ? A l’aide d’un programme d’éducation thérapeutique ? De kinésithérapie ? D’acupuncture? -Si pas d’insu, comment limiter le biais de mesure?
Absence
d’insu
-Parfois l’aveugle est impossible à mettre en œuvre, pour des raisons techniques, matérielles ou éthiques, au niveau du médecin ou du patient. -Dans ces cas : • L’évaluation du critère de jugement soit effectuée en aveugle, par une tierce personne qui ignore le traitement administré à chaque patient. L’évaluateur indépendant en insu. • Méthodologie PROBE (Prospective Randomized Open Blinded
Endpoint)
• Critère de jugement principal « dur » le plus objectif possible • Standardiser les conditions et les techniques de recueil/mesure du critère de jugement principal entre les groupes -
Exemple : photos des lésions (escarres) et interprétation par un
évaluateur unique indépendant / Technique de mesure de laboratoire
standardisée (automate) / Formation à la prise de tension artérielle
Validité
interne
(suite)
Biais
d’attribution
-L’attrition est le contraire de rétention. -Il survient quand les patients randomisés ne sont pas analysés (les moins observant, les perdus de vus). -Désormais les groupes ne sont plus comparables, alors comment faire pour l’éviter?
=> Avec ce qu’on appelle l’analyse en intention de traiter (ITT)
ITT
On va analyser de tous les patients randomisés dans leur groupe de randomisation quelle que soit leur observance au traitement alloué , le traitement réellement reçu ou l’éventuel retrait du patient ou déviation du protocole.
La différence avec l’analyse en per protocole c’est que dans celle-ci l’analyse des patients se fait selon le traitement effectivement reçu.
Les raisons d’arrêt du traitement ou de sorties d’étude sont souvent en rapport avec le pronostic.
Pour assurer l’ITT : • Si arrêt du traitement : continuer à suivre le patient jusqu’à la fin de l’étude pour le critère de jugement • Si perdu de vue (PDV) : éviter les PDV tout au long de l’étude, essayer de retrouver le patient, obtenir une mesure du CDJ, imputation de données manquantes
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Validité
interne
(suite)
Synthèse
IV. Notion de statistique
Nombre
de sujets
nécessaires
(NSN)
Dépend de plusieurs paramètres: 1) Les risques consentis 2) L’effet du produit de référence ou du placebo « B » 3) La différence attendue entre l’effet du nouveau traitement et l’effet de « B »
Risques
consentis
Risque de
1ère espèce
ou risque α (alpha)
-Risque de conclure (à tort) à une supériorité de A par rapport à B alors qu’elle n’existe pas. - En général on fixe ce risque à 5 % ( p< 0,05). - Si l’essai est concluant : j’ai 5% de chance de me tromper en disant que A est supérieur à B.
Risque de
2ème
espèce ou
risque β (beta)
- C’est le risque de conclure (à tort) à l’absence de supériorité de A par rapport à B alors que cette supériorité existe. - Ce risque varie souvent entre 5 et 20% - La puissance de l’étude = 1-β Exemple : si β = 20%, alors la puissance = 1-β = 80 % - Si l’essai n’est pas concluant : j’ai 20% de chance de me tromper en disant que A n’est pas supérieur à B.
L’effet du produit de
référence
ou du
placebo «
B »
- L’effet du traitement de référence correspond à l’effet antérieurement connu du produit de référence B - Effet connu grâce à différentes sources : littérature, expérience clinique
Différence
attendue
Pertinence
clinique
(++)
- La pertinence clinique est importante.
Exemple : Un traitement antihypertenseur de référence (B) fait baisser la pression artérielle diastolique de 10 mm de Hg. De combien faut-il qu’un traitement A fasse baisser la pression artérielle diastolique pour qu’il soit plus efficace que B : de 15, 20, 25 mm de Hg ? -> A quel moment le bénéfice du traitement à un réel sens médical et il correspond à un réel bénéfice clinique pour les patients ?
Différence
significative
- Plus le nombre de sujets inclus est important, plus la différence d’efficacité entre A et B est « facile » à mettre en évidence.
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Nombre
de sujets
nécessaires
(NSN)
(suite)
Différence
attendue
(suite)
Différence
significative
(suite)
-Test statistique dont le résultat donne la probabilité d’obtenir une différence au moins égale à la différence observée (60% vs 40 %), du simple fait du hasard. - Si cette probabilité à l’issue du test est inférieure ou égale au risque α, on dit que la différence est significative au risque α (en général 5%). - Une différence statistiquement significative ne signifie pas que le traitement est efficace ++ - Pour faire la preuve de l’efficacité (ou de la causalité) il faut : • Une différence statistiquement significative entre le groupe traité et le groupe contrôle • Une étude bien conduite, sans biais avec une bonne validité interne
QCM
Soit un essai contrôlé randomisé de supériorité comparant l’efficacité clinique d’un nouvel antibiotique à un antibiotique de référence. Quelles sont les propositions exactes ?
A. Le nombre de sujets nécessaire dépend de l’effet de l’antibiotique de référence B. Le nombre de sujets nécessaire dépend du risque de deuxième espèce C. Un risque de première espèce de 5% signifie que la puissance de l’étude est de 95% D. Un risque de première espèce de 5% signifie que l’on a 5% de risque de conclure à tort à une supériorité du nouvel antibiotique par rapport au traitement de référence E. Le nombre de sujets nécessaire dépend du nombre de malades qui présentent les critères d’inclusion de l’étude
Concernant le nombre de sujets nécessaire à inclure dans un essai contrôlé randomisé en deux
groupes parallèles, quelle(s) est/sont la/les proposition(s) exacte(s) ?
A. Le nombre de sujets nécessaire augmente si le risque de première espèce augmente B. Le nombre de sujets nécessaire augmente si le risque de deuxième espèce augmente C. Plus la différence d’effet entre le traitement à l’étude et le traitement de référence est grande, plus le nombre de sujets nécessaire est petit D. Il est recommandé de baser les hypothèses de calcul du nombre de sujets nécessaire sur un critère de jugement principal unique E. Il est nécessaire de calculer un nombre de sujets nécessaire afin d’avoir une puissance statistique suffisante pour mettre en évidence une différence entre les groupes
Réponses
QCM
QCM 1 : A, B, D
QCM 2 : B, D, E
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V. Validité externe d’une étude
Généralisabilité
- Elle permet de juger l’applicabilité des résultats à la population générale. - Dépend de :
• Critères de sélection (attention hyper sélection) • Mode de recrutement • Centres • Intervention (attention hyper standardisation) • Co-interventions..
VI. Phases d’études cliniques
Phase I
Tolérance chez
l’homme
Détermine les conditions de tolérance humaine : posologie entrainant les premiers effets indésirables ; pharmacocinétique
Chez des volontaires sains (sauf si médicament toxique administré, par exemple, pour la cancérologie c’est d’emblée chez les malades)
Petit effectif : 10 à 20
Phase II
Efficacité
pharmacologique
Détermine les conditions de l’efficacité , les modalités thérapeutiques Volontaires malades Petit effectif : 50 à 100
Phase III
Etude pivot :
essai contrôlé
randomisé
(ECR)
Etude de l’efficacité thérapeutique Volontaires malades Grands effectifs (plusieurs centaines voire milliers)
Phase IV
Après obtention
de l’autorisation de mise sur le
marché (AMM)
Etude d’efficacité et de tolérance dans des conditions usuelles de prescription Très grand nombre de patients Déceler les effets secondaires rares ou tardifs (pharmacovigilance )