Cours n°2 : Embryologie de l’appareil génital masculin · Embryologie de l’appareil génital masculin Le professeur a accepté de relire la ronéo. Les objectifs du cours sont

Ronéo 11-UE4-Cours 2 Page 1 sur 18

UE4 Urologie-néphrologie Pr. François Mouton-Liger 04/12/2018 – 15h30-17h30 Ronéotypeur : Camille ALLEGOT Ronéoficheur : Victor PERCHERON

Cours n°2 :

Embryologie de l’appareil génital masculin Le professeur a accepté de relire la ronéo. Les objectifs du cours sont :

1- Savoir expliquer la formation des gonades, des voies génitales internes et organes génitaux externes, en distinguant les étapes du stade indifférencié et celles conduisant à la différenciation dans le sens masculin

2- Savoir décrire les principales malformations ou pathologies qui illustrent des défauts de développement du système génital masculin.

3- Connaître les grandes caractéristiques histologiques des organes sexuels à la fin du développement. 4- Savoir citer les facteurs génétiques et hormonaux qui conduisent à la détermination du sexe et leur cascade

d’activation. J’ai mis plein de schémas pour faciliter la compréhension.


Plan Introduction I/ Les gonades a) Développement des gonades

1- Stade indifférencié 2- Stade de différenciation masculine

b) Histologie du testicule adulte 1- Histologie du tube séminifère 2- Histologie du tissu conjonctivo-vasculaire 3- Histologie du rete testis 4- Histologie des canaux efférents

II/ Les voies génitales internes a) Développement des voies génitales internes

1- Stade indifférencié 2- Stade de différenciation masculine

b) Histologie des voies génitales internes 1- Histologie de l’épididyme 2- Histologie du canal déférent 3- Histologie de la prostate

III/ Développement des organes génitaux externes a) Stade indifférencié b) Stade de différenciation masculine

IV/ Les malformations de l’appareil génital masculin a) Cryptorchidie b) Hypospadias ou hypospade c) Epispadias d) Syndrome de Klinefelter

V/ Facteurs génétiques et hormonaux de détermination du sexe a) Facteurs génétiques de détermination du sexe

1- Gène SRY sur le chromosome Y 2- Gène WT1 (Wilms’ Tumor 1) sur le chromosome 11 3- Gène SOX9 (SRY-box 9) sur le chromosome 17 4- Gène SF1 (Steroidogenic factor 1) sur le chromosome 9 5- Gène DAX1 sur le chromosome X 6- Gène AMH sur le chromosome 19 7- Interaction entre ces gènes

b) Facteurs génétiques de la spermatogenèse c) Facteurs hormonaux


Introduction

L’embryon est tridermique. Le système uro-génital se développe à partir du mésoblaste. Le mésoblaste est composé de 3 bandes longitudinales de chaque côté de la chorde dorsale :

- Le mésoblaste para-axial - Le mésoblaste intermédiaire : Le système uro-génital se développe à partir de l’évolution du cordon

néphrogène. - Le mésoblaste latéral

Coupe transversale d’embryon à J21 Coupe transversale d’embryon à J25

Le mésoblaste est séparé en 3 segments : - Mésoblaste latéral composé de la splanchnopleure et de

la somatopleure - Mésoblaste intermédiaire +++ - Mésoblaste para-axial

Apparition de structures en lien avec les organes génitaux :

- Crêtes génitales - Mésonéphros

Ces structures sont la conséquence de la différenciation du mésoblaste intermédiaire à la surface du mésoblaste latéral.

Coupe transversale d’embryon à J35

Développement des mésoblastes intermédiaire et latéral avec :

- Les crêtes génitales (cordons sexuels primitifs) - Sur la partie mésonéphros : apparition des canaux de

Wolff et des canaux de Müller

D

V

Coupe transversale d’embryon J25

Chorde

Aorte

Somites

Mésoderme latéral

Mésonéphros

Crêtes génitales

Mésoderme intermédiaire

D

V

Chorde

Canal de Wolff

Crêtes génitales(cordons sexuels primitifs)

Canal de Müller

Aorte

Tube nerveux

Épithélium cœlomique

Tube digestif

Cellules germinales primordiales

Coupe transversale d’embryon J35


I/ Les gonades a) Développement des gonades

1- Stade indifférencié

Les gonades sont formées par deux populations cellulaires d’origine embryologique différente :

Les cellules germinales primordiales (CGPs) = primordial germ cells (PGCs) = gonocytes

primordiaux

Les cellules somatiques ou nourricières :

Ces cellules sont d’origine épiblastique puis vont migrer de la partie extra-embryonnaire vers les crêtes génitales. Ce sont des cellules plutôt volumineuses (20 à 25 µm) et très riches en mitochondries. Elles vont former les gamètes : spermatozoïdes (dans la différenciation masculine) et ovocytes (dans la différenciation féminine).

Ces cellules ont un rôle de soutien des cellules germinales ; elles vont les entourer et ensembles elles vont former le blastème gonadique somatique (ou blastème somatique) qui s’organise en travées : cordons sexuels primitifs (CSP) au fur et à mesure de la différenciation.

L’origine exacte de ces cellules est discutée, il y a 3 hypothèses :

- Le mésonéphros - L’épithélium cœlomique - Le mésenchyme local

Les cellules somatiques sont à l’origine, chez l’homme, des cellules de Sertoli et des cellules de Leydig et chez la femme, des cellules folliculaires et thécales.

Apparition et migration des PGCs (semaines 3 à 5) : Elles apparaissent dans le mésoderme extra-embryonnaire et vont subir une double migration vers leur lieu de prolifération dans les crêtes génitales :

- Migration passive : durant la 4ème semaine liée à la délimitation longitudinale de l’embryon

- Migration active : à partir de la paroi de la vésicule vitelline et vont passer progressivement par la partie intestinale pour atteindre les futures crêtes germinales et crêtes génitales.

Une fois qu’elles auront atteint les crêtes génitales, elles vont se multiplier par des mitoses successives et les coloniser progressivement. (5ème semaine) En plus des mouvements que font ces cellules pour progresser, il y a un rôle clef de chémotactisme, notamment de l’interaction entre SDF-1 (stromal cell-derived factor 1) et son récepteur. SDF-1 est une chémokine exprimée par les cellules de la crête et attire les PGCs sur lesquels se trouve le récepteur à l’SDF-1 : CXCR4

Apparition et migration des PGCs(Sem. 3 à 5)

Migration active extra-embryonnaire à partir de la paroi de la vésicule vitelline (Sem. 3)

Gonades: 1- Stade indifférencié


Une fois que les PGCs ont atteints les crêtes, elles perdent leur mobilité mais conservent leur activité de division. S’il y a une absence de migration ou une migration anormale, on parle de tératome.

Formation et développement des crêtes génitales (semaines 4 à 6) :

La crête génitale s’étend, tout comme la crête urinaire primitive, de la région cardiaque jusqu’à la région cloacale. Suite à la prolifération des cellules de l’épithélium cœlomique, la région moyenne de la crête génitale va constituer l’ébauche génitale En parallèle de cette migration des cellules, il y a une modification à l’intérieur des crêtes génitales, notamment une condensation du mésenchyme sous-jacent et une prolifération de l’épithélium cœlomique et du mésonéphros qui devient un épithélium germinatif pluristratifié.

Formation des cordons sexuels primitifs (CSP) à partir de la 6ème semaine : Les cordons sexuels primitifs sont formés à partir de la pénétration de l’épithélium cœlomique à l’intérieur de la crête génitale. Les CSP vont au fur et à mesure s’affiner et créer des rete gonadique qui sont des communications entre ces CSP. Ils vont entourer les cellules germinales.

Synthèse : à Ebauche gonadique indifférenciée : Elle contient :

- L’épithélium cœlomique devenu germinatif incluant les cordons sexuels primitifs - Rete gonadique : anastomose entre les CSP - Mésenchyme sous-jacent - Cellules germinales

La crête génitale est composée de deux régions : corticale et médullaire Les gonades = crête génitale + cellules germinales primordiales

Perte de mobilité mais conservation de l’activité de division dans les crêtes génitales

- Si migration absente (pas de gonade) ou anormale (tératome)

1234567

intestin postérieurcanal vitellinallantoïdecrête mésonéphrique (rose)crête génitale (vert)PGCébauche cardiaque


M : mésentère dorsal.G : cellules germinales.cg : crête génitale.cm : blastème (crête)

Photo : M. Delarue, Biologie et Multimédia

Formation et développement des crêtes génitales (Sem. 4 à 6)

- La crête génitale s'étend, tout comme la crête urinaire primitive, depuis la région cardiaque jusque dans la région cloacale.

- Suite à la prolifération des cellules de l'épithélium cœlomique, la région moyenne de la crête génitale va constituer l'ébauche génitale.

1

234567

Epithélium cœlomique enproliférationEpaississement du mésenchymeCordons sexuelsCellules germinales primordialesMésenchymeAllantoïdeCanal vitellin

89101112

1314

Tube intestinalMésentère dorsalCrête génitaleCrête urinaire primitiveCanal mésonéphrotique(canal de Wolff)Tubules mésonéphrotiquesAorte


Formation et développement des crêtes génitales (Sem. 4 à 6)

Prolifération de l’épithélium cœlomique et du mésonéphros à face ventrale du mésonéphros (D10) devient germinatif pluristratifié

Condensation du mésenchyme sous jacent


Cellulesgerminales

Canal deWolff

Epithéliumcoelomique

Formation des cordons sexuels primitifs (CSP) (à partir Sem. 6)

Pénétration dans mésenchyme avec perte de la membrane basale = cordons sexuels primitifs unis entre eux au niveau du rete gonadique(anastomose entre chaque cordon primitifs)

Cellulesgerminales


CSP

Canal de Wolff

Canal deMüller CSP

Canal de Müller

Canal de Wolff


Cellulesgerminales


Rete gonadique


2- Stade de différenciation masculine

Le testicule se différencie plus précocement que l’ovaire au cours de la 7ème semaine. La différenciation se fait sous l’influence d’un gène : SRY situé sur le chromosome Y et d’une cascade génétique induisant le développement de la gonade indifférenciée en testicule. Cette différenciation est caractérisée par la formation des cordons séminifères : cordons épithéliaux composés de cellules germinales (les futures spermatogonies) et de cellules somatiques (les cellules de Sertoli) qui va permettre à la fois de constituer ces cordons séminifères mais également de servir de cellule de soutien. Différenciation des cellules de Sertoli : 1ère évènement de l’organogénèse testiculaire Les cellules de Sertoli proviennent de l’épithélium cœlomique, ce sont des cellules pyramidales avec de longs prolongements membranaires qui permettent de faire des communications intercellulaires et également à l’origine de la barrière hématotesticulaire. Elles vont également servir de soutien et de structure aux futures cellules germinales masculines.

Développement du parenchyme testiculaire : Les cordons sexuels primitifs progressent dans la médullaire et se différencient en cordons testiculaires, qui se ramifient et développent des anastomoses entre eux : rete testis. Entre l’épithélium et les cordons sexuels, débute la formation d’une membrane conjonctive très fibreuse qui entoure le futur testicule : l’albuginée. Le cordon séminifère se différencie en deux parties :

- La partie profonde des cordons qui va se différencier en : cordons tubules séminifères droits qui convergent vers le rete testis.

- La partie la plus périphérique qui va se structurer sous la forme de : cordons séminifères contournés (entre 600 et 1000)

Les canalicules efférents connectent le rete testis avec les conduits mésonéphrotiques (par la suite, épididyme et canal déférent).

123456

Conduit mésonéphrotique (Wolff)PGCCavité péritonéaleAorteTubule mésonéphrotiqueCordons sexuels

78910

11

Epithélium coelomiqueIntestinMésentère dorsalEbauche du conduit para-mésonéphrotique (Müller)Néphrons mésonéphrotiques

Stade indifférencié Différenciation masculine


Gonades: 2- Sexe masculinDifférenciation des cellules de Sertoli


Mise en place des cellules de Leydig :

Entre les cordons testiculaires, il y a la différenciation des cellules interstitielles de Leydig qui sécrètent la testostérone qui va contrôler et orienter cette différenciation, et permettre le maintien des canaux de Wolff au niveau des voies génitales masculines. L’origine exacte de ces cellules de Leydig est discutée, elles ont probablement un précurseur commun avec les cellules de la surrénale. Le testicule fonctionne donc comme une glande endocrine productrice d’androgènes.

Développement du stroma : Le mésenchyme séparant les cordons testiculaires se condense pour former des cloisons de tissu conjonctif qui divisent le testicule en de nombreux lobules (250 à 350). Ce tissu conjonctif constitue la tunique albuginée. En surface, l’épithélium cœlomique se transforme en mésothélium identique à celui d’autres cavités séreuses (péritoine, péricarde).

Descente du testicule : La migration testiculaire début dès le 3ème mois de gestation, et passe par deux niveaux :

- Un anneau profond - Un anneau superficiel dans un deuxième temps

Dans une descente testiculaire normale, le testicule va atteindre le canal inguinal vers le 6ème mois et le scrotum entre le 8ème et le 9ème mois. Cette descente testiculaire est réalisée grâce au rôle décisif d’une structure : le gubernaculum testis. C’est un cordon ligamentaire qui apparaît au cours de la 7ème semaine en substitution du ligament inguinal. Son extrémité céphalique se fixe au testicule et son extrémité caudale se fixe aux bourrelets labio-scrotaux (futur scrotum). Une fois fixé, il va y avoir un raccourcissement du gubernaculum testis qui va permettre une descente progressive le long du gubernaculum vers le futur scrotum.

Gonades: 2- Sexe masculinDéveloppement du parenchyme testiculaire

Cordons sexuels progressent dans la médullaire et se différencient en cordons testiculaires, se ramifient et développent des anastomoses entre-eux : Rete testis

Entre épithélium et les cordons sexuels, débute la formation de tunique fibreuse de tissu conjonctif, l’albuginée, qui entoure le testicule.

12

345678

Conduit mésonéphrotique (Wolff)Néphrons mésonéphrotiques enrégressionCordons testiculaires entourantes PGC AorteConduit para-mésonéphrotique (Müller) Tubule mésonéphrotiqueCordons sexuels médullairesTunique albuginée

Gonades: 2- Sexe masculinDéveloppement du parenchyme testiculaire

La partie profonde des cordons vont se différencier: en cordons tubules séminifères droits. qui convergent vers le rete testis

et la partie médullaire en cordons (tubules) séminifères contournés (entre 600 et 1000) .

Les canalicules efférents connectent le rete testis avec les conduits mésonéphrotiques (par la suite épididyme et canal déférent).

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Conduit mésonéphrotique (Wolff)PGC entourés de cellules de SertoliAorteVestige du conduit para-mésonéphrotique (Müller)Canalicules efférentsTubules séminifères droitsTunique albuginée Tubules séminifères contournésRete testis

Entre les cordons testiculaires, différentiation cellules interstitielles de Leydig qui sécrètent la testostérone. Permettent maintien des canaux de WolffOrigine exacte? Précurseur commun avec celles de la surrénale?

Le testicule fonctionne donc comme une glande endocrine productrice d'androgènes.

Gonades: 2- Sexe masculinMise en place des cellules de Leydig

Tubules séminifères



Cellules de Leydig

Gonades: 2- Sexe masculinDéveloppement du stroma

– Le mésenchyme séparant les cordons testiculaires se condense pour former des cloisons de tissu conjonctif qui divisent le testicule en lobules (250 à 350).

– Ce TC constitue la tunique albuginée.

– En surface, épithélium cœlomique se transforme en mésothélium identique à celui d’autres cavités séreuses (péritoine, péricarde).

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7

Canal déférent (Wolff)EpididymeCanalicules efférentsAppendice épididymaireAppendice testiculaire Tubules séminifères contournésRete testis

8

9101112A

Tubules séminifères droitsTunique albuginéeParadidymeSepta interlobulairesMésothéliumLobule


Le canal déférent va suivre cette migration et va donc s’allonger. Le processus vaginal : Au même moment apparaît une petite évagination du péritoine le long duquel le testicule glisse à travers le canal inguinal dans sa position définitive. Le processus vaginal s’allonge en direction caudale en repoussant différentes couches de la paroi abdominale pourformer une évagination en forme de doigt de gant qui suit progressivement cette descente testiculaire.

Une fois que le tissu est en place, on va parler de tunique vaginale ou vaginale qui va être composée de deux feuillets distincts :

- Feuillet pariétal (6) - Feuillet viscéral (8)

1) épiderme 2) derme (dartos) 3) fascia spermatique ext 4) muscle cremaster 5) fascia spermatique int 7) cavité virtuelle formée par les deux feuillets 9) Tunique albuginée 10) septum interlobulaire

Cette progression n’est pas parfaitement linéaire car les testicules restent dans le voisinage du canal inguinal du 3ème au 7ème mois puis entrent dans le canal inguinal. Ils pénètrent dans le scrotum qu’autour du 9ème mois.

b) Histologie du testicule adulte

Le testicule adulte est entouré par une couche de tissu conjonctif dense fibreux, l’albuginée d’où partent à sa face interne de nombreuse cloisons fines, mal définies, divisant le tissu en lobules. A l’intérieur de chaque lobule, un à quatre tubes séminifères.

1- Histologie du tube séminifère

- Des cellules à différents stades de maturation (spermatogenèse) constituant la lignée germinale. - Les cellules de Sertoli : cellules de soutien de la lignée germinale - Une membrane basale qui délimite ce tube séminifère.

La cellule de Sertoli :

• Grande cellule pyramidale, noyau triangulaire.

• Grand axe perpendiculaire à la paroi • La cellule de Sertoli repose sur la

membrane basale. • Les longs prolongements cytoplasmiques

permettent de connecter plusieurs cellules de Sertoli ensembles et vont créer une délimitation entre deux régions distinctes dans les tubes séminifères :

Gonades: 2- Sexe masculinDescente du testicule

123

gubernaculumpéniscanal inguinal

456

testiculecavité péritonéalecanal déférent

Au même moment apparaît une petite évagination du péritoine (J) appelée le processus vaginal, le long duquel le testicule va glisser à travers le canal inguinal, dans sa position définitive.

Processus vaginal s'allonge en direction caudale en repoussant différentes couches de la paroi abdominale pour former une évagination en forme de doigt de gant.

Gonades: 2- Sexe masculinDescente du testicule

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épidermederme(dartos)fascia spermatique externemuscle cremasterfascia spermatique internevaginale (feuillet pariétal)cavité virtuelle formée par les 2 feuillets de la vaginalevaginale (feuillet viscéral)tunique albuginéeseptum interlobulaire du testicule

Coupe longitudinale testicule adulte

épididymetesticule

albuginée

Rete testis Tubes séminifères

Faible grossissement

Tissu conjonctivo-vasculaire

Gonades: 3- Histologie testicule adulte


- La région basale dans laquelle on va retrouver des spermatogonies de type A

- La région adluminale dans laquelle on retrouve les spermatogonies de type B, le spermatocyte et les spermatides.

à barrière hémato-testiculaire

La spermatogénèse :

Les spermatogonies de type A sont les cellules souches des cellules germinales situées sur la membrane basale des tubes séminifères. Elles se divisent par mitose où une cellule fille va rester attachée à la membrane basale pour renouveler le stock des spermatogonies de type A, et l’autre va devenir une spermatogonie de type B (en déchirant de manière transitoire la barrière hémo-testiculaire qui se referme derrière lui) qui va migrer vers la lumière du tube séminifère en se différenciant progressivement en spermatocytes, en spermatides et finalement en spermatozoïde. L’ensemble de cette différenciation dure autour de 64j. On peut la diviser en 3 grandes étapes :

1. Spermatocytogénèse : Correspond à la multiplication des spermatogonies, à la méiose, jusqu’à la production de spermatides immatures.

2. Spermiogénèse : Correspond à la différenciation des spermatides immatures en spermatozoïdes. Cette étape est courte en temps mais complexe au niveau cellulaire car il y a une modification importante de la spermatide qui, avant sa différenciation, est une cellule classique arrondie.

Cette différenciation va se faire en 4 étapes :

• Condensation du noyau : Le matériel nucléaire va se réduire pour prendre le minimum de surface possible. C’est une compaction chromatinienne.

• Formation de l’acrosome : Formation du capuchon céphalique contenant des enzymes pour la pénétration de la zone pellucide. Il va se diviser puis se reconstituer, et en stade spermatide, il va commencer progressivement à s’allonger autour du noyau et va recouvrir entièrement le noyau du spermatozoïde mature.

• Formation du flagelle • Réduction cytoplasmique : rejet de tous les composants

cellulaires excédentaires du cytoplasme pour ne garder que l’essentiel du matériel intracytoplasmique (mitochondries).

3. Spermiation :

Correspond au détachement des spermatozoïdes de la cellule de Sertoli et à son entrée dans la lumière du tube.

Formation de l’acrosome :

Spermiogénèse :

Gonades: 3- Histologie testicule adulteTubes Séminifères

Cellules de la lignée germinaleCellules de Sertoli

Spermatogénèse:

Spermatocytogénése– Multiplication des spermatogonies– Meiose– Production de spermatides

immatures

Spermiogénèse:– Différenciation des spermatides

immatures en spermatozoïdes

Spermiation:– Détachement des spermatozoïdes

de la cellule de Sertoli

Spermatogonie

Pachytène précoce(a)

Pachytène tardif(b)

Pachytène tardifMétaphase I

(c)

Anaphase ITélophase I

(c)

Spermatide jeune(e)

Spermatide en cours d’élongation

(e)

Spermatozoïde(e)

Spermatocyte II(d)

CytoplasmeNoyau

Proacrosine

Spermatocytogénèse: Formation acrosome

Spermiogénèse

12345678910

Structure axonémale, ébauche initiale du flagelleAppareil de GolgiVésicule acrosomialePaire de centrioles (distal et proximal)MitochondrieNoyauEbauche initiale du flagelleMicrotubulesQueue du spermatozoïdeCapuchon céphalique acrosomial

• Condensation du noyau: compaction du noyau, condensation du contenu du noyau au volume minimal.

• Formation de l'acrosome: formation d'un capuchon céphalique (acrosome) contenant des enzymes pour la pénétration de la zone pellucide.

• Formation du flagelle:

• Réduction cytoplasmique: rejet de tous composants cellulaires inutiles du cytoplasme.


Spermatozoïdes adultes :

• La tête : composée du noyau et de l’acrosome qui vont recouvrir la partie céphalique du spermatozoïde • Le col : qui contient entre autres les deux centrioles (proximal et distal) • Le flagelle :

- Le pièce intermédiaire : est constituée d’une gaine de mitochondries regroupées en forme d’anneau autour de l’axonème, produisant l’énergie nécessaire aux mouvements. - La pièce principale : la plus longue, comporte une gaine de fibres denses autour de l’axonème. - La pièce terminale : beaucoup plus fine, ne contient plus que les microtubules de l’axonème.

Synthèse : Cette spermatogénèse se fait en spirale, on peut avoir plusieurs différenciations en même temps. Ce qui permet de maintenir une quantité constante de spermatozoïdes matures au niveau testiculaire.

2- Histologie du tissu conjonctivo-vasculaire : Tissu conjonctif lâche, richement vascularisé Il est peu abondant, on y retrouve des cellules isolées ou en amas, à fonction endocrine : cellules de Leydig. Cellules de Leydig : Cellules volumineuses, acidophiles, à noyau arrondi et clair ; isolées ou en amas dans le tissu interstitiel. Elles sont en relation étroite avec des réseaux capillaires sanguins et lymphatiques. L’activité et le nombre de cellules de Leydig dépendent des conditions hormonales. Ce sont des cellules sécrétrices d’androgènes (testostérone +++), donc elles possèdent les caractéristiques des cellules sécrétrices de stéroïdes :

- Mitochondries +++ - Gouttelettes lipidiques - Granules de lipofuschine, cristalloïdes de Reinke

Elles suivent des sécrétions de testostérone sous un rythme circadien avec des pics de production plus tôt le matin. à La testostéronémie est plus forte tôt le matin et variable au cours de la journée.

Spermatozoïdes adultes

1234567

Membrane plasmiqueMembrane acrosomiale externeAcrosomeMembrane acrosomiale interneNoyauCentriole proximalRestes du centriole distal

891011121314

Faisceaux longitudinaux extérieursMitochondrieAxonèmeAnnulusfibres denses externesTubules doubles périphériquesTubules simples centraux

Le flagelle à terme comporte quatre parties:• Le col qui contient entre autres les deux centrioles (proximal et distal). (B)

• La pièce intermédiaire est constituée d'une gaine de mitochondries regroupées en forme d'anneau autour de l'axonème, produisant l'énergie des mouvements. (C)

• La pièce principale comporte une gaine de fibres denses autour de l'axonème. (D)

• La pièce terminale ne contient plus que les microtubules (9+2) de l'axonème (E)

Méiose

Spermiogénèse

Spermiation

Spermatocytogénèse

Spermatogénèse: Vue d’ensemble


3- Histologie du rete testis

C’est le réseau de canaux issus des tubes séminifères droits qui s’écoulent dans les canaux efférents, qui passent dans la tête de l’épididyme. C’est le lieu de convergence des tubes séminifères. On peut le qualifier de réseau de canalicules bordés.

4- Histologie des canaux efférents = cônes efférents

Les canaux efférents vont drainer le rete testis et se jettent dans la tête de l’épididyme. Il y a environ 10 à 12 cônes qui traversent l’albuginée. L’origine des canaux efférents sont les tubules mésonéphrotiques à lumière festonnée. Ils sont bordés par une couche de cellules épithéliales et une couche fine de muscle lisse.

II/ Les voies génitales internes

a) Développement des voies génitales internes

1- Stade indifférencié

Dans les voies génitales indifférenciées il y a deux types de canaux :

• Les canaux de Wolff ou canaux mésonéphrotiques : La portion distale du mésonéphros s’abouche dans la prolongation du canal pronéphrotique longitudinal (au niveau du sinus uro-génital) qui devient le canal de Wolff. Ils vont avoir une différenciation cranio-caudale qui débute dès la 4ème semaine. Les canaux de Wolff s’abouchent dans la portion cloacale de l’allantoïde (5ème semaine)

• Les canaux de Müller = canaux

paramésonéphriques= canaux paramésonéphrotiques Apparition vers la fin de la 4ème semaine et le début de la 5ème semaine. Ils se forment au niveau de la partie supérieure du mésonéphros dans le corps de Wolff (¹ des canaux de Wolff), par un système d’invagination en doigt de gant de l’épithélium cœlomique antéro-ventral.

1) Ligament diaphragmatique 2) Mésonéphros 3) Canal de Müller 4) Canal de Wolff 5) Tubercule de Müller 6) Gonade indifférencié 7) Ligament inguinal 8) Sinus urogénital 9) Bourrelet génital

Différence entre les canaux de Wolff et les canaux de Müller : Dans la différenciation masculine, il y aura un maintien des canaux de Wolff et une disparition des canaux de Müller (c’est l’inverse dans la différenciation féminine). Les canaux de Müller n’ont pas de contact direct avec la gonade au stade indifférencié.

Tube séminifère

Rete testis

Formation des gonades: 4- Histologie du rete testis

rete testis = réseau de canaux issus des tubes séminifères droits qui s'écoulent dans les canaux efférents, qui passent dans la tête de l'épididyme.

- lieu de convergence des tubes séminifères. - réseau de canalicules

Canaux de Müller= canaux paramésonéphriques= canaux paramésonéphrotiques

apparition fin de Sem. 4 - début de Sem. 5

Voie génitale interne: 1- Stade indifférencié

12345

ligament diaphragmatiquemésonéphroscanal de Müllercanal de Wolfftubercule de Müller

6789

gonade indifférenciéeligament inguinalsinus urogénitalbourrelet génital (insertion duligament inguinal)

Voies génitales primitives indifférenciées jusqu’à Sem.7

3


Les canaux de Müller ne s’abouchent pas au niveau du sinus urogénital (il le touche mais ne s’abouche pas dedans, il n’y a pas d’ouverture) Il existe une communication indispensable de ces canaux mais on sait assez mal comment ces communications se réalisent.

2- Stade de différenciation masculine

Une fois que la différenciation masculine est atteinte, les canaux de Wolff se transforment progressivement :

- Incorporation d’une partie des canaux de Wolff dans la paroi du sinus uro-génital.

- La partie haute : Celle qui va être connectée avec le rete testis par les tubes droits et les cônes efférents. C’est cette partie qui donne l’aspect pelotonné qui formera ensuite l’épididyme.

- La partie basse : va former le canal déférent et le canal éjaculateur

Devenir du canal de Müller : il va régresser : Dégénérescence entre le 8ème et la 11ème semaine sous l’action de l’AMH (hormone antimüllérienne) sauf :

- Petite extrémité supérieure : hydatide sessile (appendice testiculaire)

- Extrémité basse : reliquat prostatique (utricule prostatique)

1) Appendice épididymaire 2) Appendice testiculaire 3) Canal de Müller régressé 4) Canal déférent 5) Vésicule séminale 6) Canal éjaculateur 7) Paradidyme 8) Gubernaculum testis 9) Utricule prostatique 10) Face postérieure du sinus urogénital

Evolution de la partie pelvienne du sinus uro-génital : - Formation des urètres pelvien et pénien - Formation de la prostate et des glandes bulbo-urétrales.

Différenciation des glandes sexuelles accessoires : Les glandes sexuelles accessoires ont une origine embryonnaire double :

- Soit l’épithélium mésodermique (mésoblastique) des canaux de Wolff - Soit l’épithélium endodermique (entoblastique) du sinus urogénital

Devenir du canal de Müller: Dégénérescence entre Sem. 8 et 11 sous action AMH sauf

– extrémité sup: hydatide sessile (appendice testiculaire) d– extrémité basse: reliquat prostatique (utricule prostatique) k

Evolution de p. pelvienne du SUG:– urètres pelvien et pénien, – prostate et glandes bulbo-urétrales

Voie génitale interne: 2- Sexe Masculin

12345678910

appendice épididymaireappendice testiculairecanal de Müller régressécanal déférentvésicule séminalecanal éjaculateurparadidymegubernaculum testisutricule prostatiqueface postérieure du sinus urogénital

Voie génitale interne: 2- Sexe Masculin

Sem. 7 Sem. 11 Sem. 28


• Vésicules séminales : Ce sont des glandes paires et qui vont être à l’origine de 70% à 80% de l’éjaculat (riches en fructose et en prostaglandines) qui est nécessaire à la survie des spermatozoïdes matures. C’est des organes tubulaires pelotonnés qui se différencient au cours de la 12ème semaine, à partir d’une évagination du canal déférent, d’origine mésodermique.

• Prostate : L’épithélium se développe à partir d’excroissances entoblastiques de la face postérieure de l’urètre prostatique au cours de la 12ème semaine. Elle a une origine mésoblastique environnant : stroma et musculeuse lisse. Sa différenciation est dépendante de la production de testostérone et de DHT (dihydrotestostérone). Cette glande est active à partir de la 15ème semaine de développement. Elle contribue aux sécrétions prostatiques, elle représente une source d’acide citrique et de phosphatases acides du sperme ainsi que des ions, enzymes et protéines (spermine).

• Glandes bulbo-urétrales = glandes de Cowper

Elles se développent en 12ème semaine parallèlement au développement de la prostate à partir de bourgeonnements entoblastiques pairs de l’urètre pénien. Elles ont un rôle dans la défense immunitaire de l’appareil génito-urinaire (encore à l’étude) et contribue à l’éjaculat avec la sécrétion de nombreuses glycoprotéines

1) Canal déférent 2) Canal déférent ampoule 3) Vésicule séminale 4) Canal éjaculateur 5) Prostate 6) Canaux excrét. Prostate 7) Glandes de Cowper 8) Glandes urétrales 9) a. Urètre prostatique

b. Urètre membraneux c. Urètre pénien

b) Histologie des voies génitales internes 1- Histologie de l’épididyme

L’épididyme est la partie haute des canaux de Wolff, qui est un long canal contourné (5 à 6m de long et 0,4 mm d’épaisseur) se trouvant à la face postérieure du testicule. Il permet le stockage des spermatozoïdes (maturation épididymaire). Il possède une lumière grande et large avec présence d’épithélium prismatique simple et de stéréocils. Il y a aussi une couche musculaire lisse qui va être de plus en plus épaisse quand on va se rapprocher du canal déférent.

2- Histologie du canal déférent Le canal déférent est un conduit moins long mais plus large (30 à 40 cm de long et 3mm de diamètre). Il possède une lumière festonnée, bordée par un épithélium pseudo stratifié avec des cellules à stéréocils et des cellules sécrétrices Dans ce canal déférent, on va trouver un tissu musculaire beaucoup plus développé que dans l’épididyme avec 3 couches principales :

- Circulaire interne - Longitudinale moyenne - Circulaire externe

Les glandes sexuelles accessoires ont une origine double. Dérivant soit de l'épithélium mésodermique(mésoblastique) des canaux de Wolff, soit de l'épithélium endodermique(entoblastique) du sinus urogénital.

7

89a9b9c

glandes de Cowper(bulbourétrales)glandes urétralesurètre prostatiqueurètre membraneuxurètre pénien

123456

canal déférentcanal déférent ampoulevésicule séminalecanal éjaculateurprostatecanaux excrét. prostate

Coupe frontale des voies génitales masculines

Différenciation glandes sexuelles accessoires


3- Histologie de la prostate La prostate est la plus grosse de ces glandes accessoires recouverte d’une capsule fibreuse. Elle est donc composée d’une capsule fibreuse et d’environ 30 à 50 glandes tubulo-acineuses contournées. La capsule fibreuse est un tissu conjonctif vascularisé +++ et riche en fibres musculaires lisses. Il y a deux types de glandes tubulo-acineuses contournées :

- Les glandes principales : se situent dans la partie la plus corticale - Les glandes péri-urétrales : si situent dans la partie la plus médullaire, où on va avoir des canaux très courts

qui vont ensuite converger.

III/ Développement des organes génitaux externes

a) Stade indifférencié A la 3ème semaine de développement, avant le cloisonnement du cloaque, la membrane cloacale est étendue

quasiment jusqu’à la base du cordon ombilical. Rapidement, vers la 4ème-5ème semaine, on va observer un rétrécissement de ce cloaque, et une membrane

cloacale entourée de plis cloacaux, plus épais sur la partie avant (surélevée formant un renflement : tubercule génital ou éminence cloacale)

A partir de la 7ème semaine et jusqu'à la 9ème semaine, on observe le cloisonnement de la membrane cloacale et la formation du périnée, qui va partager la membrane cloacale en deux :

• Une membrane uro-génitale • Une membrane anale, plus postérieure

A la 9ème semaine, il y a un rétrécissement du périnée qui va permettre de délimiter les plis cloacaux de manière plus distincte, permettant la formation à partir de ces plis cloacaux, du pli uro-génital (au niveau de l’orifice uro-génital) et du pli anal (au niveau de l’orifice anal)

On voit ici que le périnée sépare les deux membranes, ainsi que son rétrécissement permettant de différencier les deux plis.

b) Stade de différenciation masculine La différenciation des organes génitaux externes dans le sens masculin commence à partir de la 10ème

semaine de développement. Le tubercule génital s’allonge et l’ébauche du pénis se forme. Il y a en même temps une prolifération de la lame urétrale entre les plis urétraux. Au cours de la 12ème semaine de développement, il y a une prolifération de ces plis uro-génitaux, qui fusionnent ainsi à la face ventrale du pénis, de l’arrière vers l’avant, ce qui va permettre d’avoir une fermeture complète de l’urètre pénien, sauf au niveau de l’extrémité du pénis pour permettre l’existence du méat urinaire. On observe également entre la 12ème semaine et la 14ème semaine de développement (+ marqué à S14) un épaississement important des bourrelets scrotaux, qui fusionnent pour former le scrotum, avec une ligne de soudure (du scrotum au pénis) appelée le raphé médian (apparaît plus sombre chez l’adulte).

Sem. 7 à 9 - Le périnée partage la membrane cloacale - qui se rompt en une membrane urogénitale antérieure et une membrane

anale postérieure.- Le pli cloacal situé face à l'orifice urogénital va donner le pli urogénital et celui

face à l'orifice anal devient le pli anal.

234

tubercule génitalpli cloacalmembrane cloacale

Sem. 5 Sem. 7 Sem. 9

8910

périnéemembrane / orifice analbourrelet labio-scrotal

567

pli urogénitalpli analmembrane / orifice uro-génital

Organes génitaux externes: 1- Stade indifférencié


A l’intérieur de l’ébauche du pénis, au 4ème mois, il y a une apparition de deux invaginations ectodermiques à l’extrémité du gland :

• La lame épithéliale balanique, qui va se creuser pour former l’urètre balanique s’ouvrant au niveau du méat urinaire

• La lame épithéliale prépuciale au-dessus du gland qui va séparer le prépuce du gland (même si à la naissance, le prépuce reste accolé au gland et devient rétractable au cours de l’enfance).

Schéma de synthèse du développement des OGE

IV/ Les malformations de l’appareil génital masculin

Les malformations sont issues d’anomalies au cours des différentes étapes du développement de l’appareil génital masculin.

On peut observer une agénésie des canaux déférents, souvent présente chez des patients atteints de mucoviscidose (mutation de CFTR).

a) Anomalie des gonades 1- Cryptorchidie

La cryptorchidie est une anomalie fréquente caractérisée par l’absence du testicule dans une bourse (unilatérale) ou dans les deux bourses (bilatérale). Elle est due à une anomalie de la descente du testicule le long de son trajet normal, entre la région rétro-péritonéale et la région inguinale. Cette malformation est observée chez 22% des nouveaux nés prématurés, et 2.7% des nouveaux nés à terme. L’étiologie de cette malformation est mal connue. Cette malformation est différente de l’ectopie testiculaire. En effet, l’ectopie testiculaire correspond à une anomalie de localisation pure du testicule, et pas à une anomalie de la descente. Dans 80% des cas de cryptorchidie, les testicules restent palpables. Il y a parfois un réflexe crémastérien exagéré : à la moindre stimulation (c'est à dire à la palpation), le testicule localisé dans le scrotum se retire très haut vers le canal inguinal. (Le reflexe crémastérien est normal chez un patient sain, ici il est exagéré.) La problématique de cette anomalie de descente du testicule est liée au fait que pour fonctionner normalement, le testicule a besoin d’une température à peu près inférieure de 5° à la température du corps. La localisation intra-abdominale (température de 37°) entraîne donc une perturbation de la spermatogenèse et augmente le risque de cancer testiculaire. En cas de cryptorchidie à la naissance, la descente testiculaire se fait de manière spontanée durant les 6-10 premiers mois de la vie (2/3 des cas), notamment dans les cas de cryptorchidie unilatérale. Si cette descente ne se fait pas, il est recommandé de réaliser une orchidopexie (traitement chirurgical qui permet de réaliser la descente du testicule) dès l’âge de 2 ans.

Description des OGE: 2- Sexe Masculin

Sem. 14: Epaississement et fusion des bourrelets scrotaux Formation du scrotum

La ligne de soudure du scrotum et du pénis est appelée le raphé médian

Sem. 10 Sem. 12 Sem. 14 24578

gouttière urétralereplis urogénitaux fusionnéspénisbourrelets scrotauxscrotum

9101112

raphé médian (ano-génital)méat urinairepérinéeanus


On voit ici la différence entre cryptorchidie et ectopie testiculaire : dans la cryptorchidie, le testicule sera anormalement situé le long du trajet normal

2- Hernie inguinale/Kyste du cordon/ Hydrocèle (par épanchement liquidien)

Après la naissance, la partie supérieure du processus vaginal s’oblitère, ne laissant subsister que le ligament péritonéo-vaginal. Si ce ligament ne se ferme pas, le processus vaginal persiste et peut entraîner l’apparition de ces 3 pathologies.

b) Anomalies des organes génitaux externes 1- Hypospadias ou hypospade

L’hypospadias est une malformation fréquente de la verge, avec une fréquence qui varie selon les études de 1/1000 à 8/1000 enfants touchés. Sa fréquence serait en augmentation ces dernières années (possiblement à cause des perturbateurs endocriniens, mais non prouvé ; ou bien d’origine familiale). Cette malformation correspond à une anomalie de la fermeture de la gouttière uro-génitale à la face inférieure du pénis. Le méat urinaire s’abouche à la face ventrale du pénis (sous la verge), et non au niveau de la partie distale (au bout du gland). Il existe plusieurs formes d’hypospadias, avec des gravités différentes :

- Hypospadias balanique : l’orifice est à la partie inférieure du gland (bénigne) - Hypospadias balano-prépuciale : orifice au niveau du sillon balano-prépucial - Hypospadias pénien antérieur - Hypospadias péno-scrotal - Hypospadias scrotal - Hypospadias périnéal : orifice au niveau du périnée

2- Epispadias (plus rare que l’hypospadias : 1/30 000 enfants) L’épispadias correspond à une aplasie de la face supérieure de l’urètre. Elle est due à une fermeture anormale de la membrane cloacale causant un déplacement du tubercule génital et résultant dans la non fermeture du plateau urétral et une localisation anormale de l’urètre dorsal. Il y a une gouttière au niveau pénien très caractéristique. Il en existe plusieurs types.

c) Syndrome de Klinefelter (anomalie chromosomique) Il s’agit d’une aneuploïdie caractérisée par la présence d’un chromosome X supplémentaire (47XXY)

dans 80% des cas. Dans les 20% restant, le nombre de chromosome surnuméraire augmente, entrainant une augmentation de la gravité du syndrome. Il est à l’origine d’une azoospermie dans la majorité des cas. La prévalence dans la population générale est de 0,1 à 0,2%, de 3,1% chez les patients masculins infertiles ; mais elle varie énormément dans la littérature, notamment par le non diagnostique de la forme mosaïque génétique du syndrome.

Le tableau clinique de la maladie est très variable. Il présente :

G R A V I T É

F R E Q U E N C E


• Une hypotrophie testiculaire majeure, des testicules particulièrement fermes à la palpation. • Une gynécomastie • Un hypogonadisme • Un taux anormalement élevé de FSH • Hanches plus larges (rajouté à l’oral)

Historiquement, le diagnostic de syndrome de Klinefelter se fait par analyse du corps de Barr. C’est un test rapide et assez fiable (Se=82% ; Sp=95%), mais moins efficace pour la forme mosaïque du syndrome. Cet examen est donc maintenant suivi de la réalisation d’un caryotype qui est l’examen de référence. A la biopsie testiculaire, on retrouve classiquement une fibrose hyaline des tubes séminifères, une absence de cellules germinales et une hyperplasie relative des cellules de Leydig. On observe parfois quelques foyers résiduels de spermatogenèse, avec arrêt méiotique jusqu’au stade spermatocyte I ou spermatide, voire avec spermatozoïdes.

V/ Facteurs génétiques et hormonaux de détermination du sexe

a) Facteurs génétiques de détermination du sexe La différenciation de l’appareil génital dans le sens « masculin » se fait grâce à une cascade génétique. Des

gènes seront à l’origine des différentes étapes de ce développement. Le sexe génétique (qui correspond à la différenciation sexuelle primaire) va déterminer le sexe gonadique, lui-même responsable de la différenciation du sexe corporel (différenciation sexuelle secondaire). Les gènes clés dans la différenciation et le développement de l’appareil génital masculin sont situés sur le bras court du chromosome Y, notamment les gènes SRY et ZFY ; mais également sur le bras long avec la région AZF, qui a un rôle majeur dans la spermatogenèse.

1- Gène SRY sur le chromosome Y Le gène SRY est exprimé dans les cellules somatiques des crêtes génitales masculines assez tôt, et est le premier gène de la cascade génétique à l’origine du développement des testicules mais également des autres structures génitales masculines. Il est caractérisé par une sous-région déterminante dans la formation des testicules, la HMG-box, découverte dans les années 1980 et très conservée chez les mammifères. Il était historiquement étudié chez la souris, chez lesquelles il est activé et exprimé dans les crêtes génitales avant le développement des testicules. Des expériences ont permis de créer des souris femelles 46XY en délétant le gène SRY. A l’inverse, on peut également entrainer chez une souris femelle 46XX le développement de testicules et canaux déférents en lui ajoutant SRY. Ces animaux étaient stériles.

2- Gène WT1 (Wilms’ tumor 1) sur le chromosome 11 C’est un gène qui a été initialement identifié dans la tumeur de Wilms. Il est exprimé dans les crêtes urogénitales, le mésonéphros et les cellules de Sertoli. Il est exprimé en amont de SRY et a essentiellement un rôle régulateur de la transcription de SRY. Chez les hommes portant une mutation de ce gène, on constate une augmentation de l’apparition d’hypospadias et de cryptorchidie, des anomalies rénales et une tumeur de Wilms.

3- Gène SOX9 (SRY-box 9) sur le chromosome 17 Il est exprimé dans les crêtes génitales puis dans les cellules de Sertoli. Il code pour une protéine de type SOX présentant une homologie avec la protéine codée par SRY. Il est exprimé en aval de SRY et participe grandement à son rétrocontrôle négatif (boucle SRY-SOX9 capitale pour la différenciation ++). Il participe également à l’activation de l’AMH qui entraîne elle une disparition des canaux de Müller. Une mutation de ce gène avec perte de fonction aboutit à une réversion du sexe chez les individus 46XY (développement dans le sens féminin des individus 46XY

4- Gène SF1 (Steroidogenic factor 1) sur le chromosome 9 Le gène SF1 est exprimé dans les crêtes génitales avant la différenciation sexuelle, il est impliqué dans le développement de la gonade indifférenciée. Il active les gènes de la synthèse des stéroïdes sexuels et sa délétion chez la souris entraîne l’absence de développement des gonades. Il a également un rôle dans la différenciation du testicule (stade différencié du développement), il reste exprimé dans les testicules mais pas dans les ovaires, permettant la différenciation sexuelle. La nature de son interaction avec AMH est peu connue.


5- Gène DAX1 sur le chromosome X

DAX1 est exprimé dans les crêtes génitales. C’est un récepteur nucléaire qui fixe le facteur SF1 dont il inhibe l’action. Il perturbe le développement de l’axe hypothalamo-gonadique et ainsi la production d’hormones stéroïdiennes nécessaires à la différenciation sexuelle. La mutation de DAX1 est associée à l’hypoplasie congénitale surrénalienne (AHC), et des anomalies dans la formation des gonades (notamment chez la souris)

6- Gène AMH sur le chromosome 19 Le gène AMH est exprimé dans les cellules de Sertoli, et a un rôle capital car il va être à l’origine de la régression des canaux de Müller et dans une moindre mesure de la différenciation des cellules de Leydig. Son expression dépend de l’action conjuguée de plusieurs gènes.

7- Interaction entre ces gènes On peut ici observer l’ordre d’expression des différents gènes de la cascade génétique. On observe ainsi que les premiers à être exprimés sont DAX1 (faiblement) et SF1, qui ont un rôle de régulateur (activation) de SRY. SOX9 est également très important, il a un rôle de rétrocontrôle négatif de SRY. Cette interaction SRY-SOX9 a une importance majeure pour la différenciation sexuelle. Le gène de l’AMH est lui exprimé beaucoup plus tard. WT1 n’apparaît pas mais comme dit plus haut, il est exprimé en amont de SRY

b) Facteurs génétiques de la spermatogenèse

Nous allons maintenant étudier le locus AZF, impliqué dans la spermatogenèse, et localisé sur le bras long du chromosome Y. C’est un locus multigénique avec 4 régions principales (a, b, c et d), dont les mutations (par microdélétion) sont à l’origine de la majorité des azoospermies cliniques. Les principaux phénotypes différents sont :

• Délétion d’AZFa : o Région entière : azoospermie (absence d’apparition des spermatozoïdes) o Partielle (touche la région USP8Y) : azoospermie avec arrêt de maturation au stade pachytène de la

méiose • Délétion d’AZFb :

o Région entière : azoospermie avec arrêt de la spermatogenèse au stade pachytène o Partielle : parfois oligospermie

• Délétion d’AZFc : profils phénotypiques variables, azoospermie jusqu'à SCO (syndrome de cellules de Sertoli seules) ou encore OAT modérée (oligoasthénotératospermie)

Si vous êtes sur la diapo, pas besoin de retenir tous les gènes codés par les différentes régions d’AZF

c) Les facteurs hormonaux

En plus de ces facteurs génétiques, des facteurs hormonaux sont également impliqués dans la différenciation des voies génitales et la différenciation sexuelle secondaire. Certains gènes sont directement liés aux hormones, comme le montre l’exemple de l’AMH (anti-müllerien hormone). Les facteurs hormonaux majeurs sont la testostérone et la dihydrotestostérone (forme transformée de la testostérone) ; mais également INSL3 (insulin-like factor 3) synthétisé par les cellules de Leydig. Il va avoir un rôle régulateur autocrine au niveau de ces cellules de Leydig en interagissant avec son récepteur, et un rôle dans la spermatogenèse au niveau des spermatocytes et des spermatides. Les cellules de Sertoli sécrètent une protéine DHH (desert hedgehog) qui va réguler la production des androgènes et de l’AMH

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Cours n°2 : Embryologie de l’appareil génital masculin · Embryologie de l’appareil génital masculin Le professeur a accepté de relire la ronéo. Les objectifs du cours sont