MALADIES RARES et Troubles du Spectre Autistique

Olivier Bonnot, Service Universitaire de Psychiatrie de l’Enfant et de l’Adolescent, CHU et Université de Nantes

UCL, Beyrouth 13 septembre par Skype

www.u2peanantes.org

• Les pathologies organiques sont peu et mal recherchées chez les patients psychiatriques

• On ne connait pas grand chose de leur prévalence

• Le transdisciplinaire, bien que très valorisé, ne fonctionne pas très bien.

La découverte d’une pathologie organique amène la question :

• SECONDAIRE ? Est-ce alors toujours une pathologie psychiatrique ?

• ASSOCIÉE ? Comorbide mais avec quels liens ?

Il n’a rien… C’est

psychiatrique

Il a un truc , Ce n’est pas de mon domaine

L’existence d’une pathologie organique, fusse t ‘elle génétique, n’est qu un des

éléments du développement dont le poids est variable selon les individus.

Pathology % chez les TSA % avec TSA Genes

Fragile X 2–5% 20–40% FMR1

Tuberous Sclerosis 3–4% 43–86% TSC1-TSC2

Duplication 15q Angelman / Prader Willi 1–2% sup 40% UBE3A

GABAr

22q11 deletion 16p11 deletion 1 %

Inconnu, considéré comme

élevéSHANK3 PCKB1

2q37 deletion ? 50 K1F1A, GBX2

Joubert Syndrome ? 40% AH1

Timothy Syndrome ? 60–70% CACNA1C

Focal Cortical Epilepsy with dysplasia ? 70% CNTNAP2

Pathologie Diagnosis ASD + associated signs Treatment

Phenylketonuria Phenylpyruvic acid in urine Plasma amino acids analysis

Neonatal onset, seizure, microcephaly, musty and mousy odour

Restricted diet Amino acids

Adenylosuccinase deficiency Succinyl aminoimidazole, carboxamine riboside and succinyl adenosine in urine and CNS

Profound retardation first year epilepsy, hypotonia

D-Ribose

Creatine deficiency

Plutôt l’une des plus fréquente

Blood and urinary creatinine, MRI, Spectroscopy GAMT ou GATM déficience ou déficit en transporteur creat (lié à l’X, SLC6A8)

Mental retardation, hypotonia, epilepsy, dyskinetic movements, regression +++

Oral creatine Arginine restriction Ornithine substitution

Smith-Lemli-Opitz Abnormal sterol pattern (low plasma and tissue cholesterol and increased plasma and tissue 7-dehydrocholesterol reductase)

Onset in infancy, mental retardation, sensory hyperactivity, sleep disturbance, hypotonia, …

Cholesterol replacement therapy

Serotonin deficiency CNS serotonin level Various Serotonin + L-Dopa?

Cerebal folate deficiency CNS folate Ataxia, abnormal movement Folic acid

Xantomatosis Cerebo-Tendinous With Aad Verrig Niemegen 12 cases

Cholesteanol in blood sample Xantome Chenodesoxycholic acid

Dg Mécanismes Clinique Point saillants

Acidurie PropioniqueAltération d’une enzyme biotine dépendante, la propionyl CoA

carboxylase

Troubles dvlp psychomoteurDystonie / Chorée

Attention aux AP car possible QT long

Déficit en succinique semialdhehyde deshydrogenase

GABA urinaire et IRM contributive

Enzyme actif sur dégradation GABA = accumulation GHB et

tb exit / inhib balance.

ID et tb langage Hypotonie / Ataxie / Choree /

baisse des réflexes Possible efficacité

stimulants et IRS et AP

Syndrome de Timothy PL Altération canaux ionique Ca

perturbe l’excitabilité des tissus cérébraux et musculaire.

Trouble du rythme cardiaque mais aussi Epilepsie ou parfois

surdité 80 % d’autisme

Traitable +:- Non traitable

Pathologie Diagnosis ASD + associated signs Treatment

Phenylketonuria Phenylpyruvic acid in urine Plasma amino acids analysis

Neonatal onset, seizure, microcephaly, musty and mousy odour

Restricted diet Amino acids

Adenylosuccinase deficiency Succinyl aminoimidazole, carboxamine riboside and succinyl adenosine in urine and CNS

Profound retardation first year epilepsy, hypotonia

D-Ribose

Creatine deficiency

Plutôt l’une des plus fréquente

Blood and urinary creatine, MRI, Spectroscopy pic GABA GAMT ou GATM déficience ou déficit en transporteur creat (lié à l’X, SLC6A8)

Mental retardation, hypotonia, epilepsy, dyskinetic movements, regression +++

Oral creatine Arginine restriction Ornithine substitution

Smith-Lemli-Opitz Abnormal sterol pattern (low plasma and tissue cholesterol and increased plasma and tissue 7-dehydrocholesterol reductase)

Onset in infancy, mental retardation, sensory hyperactivity, sleep disturbance, hypotonia, …

Cholesterol replacement therapy

Serotonin deficiency CNS serotonin level Various Serotonin + L-Dopa?

Cerebal folate deficiency CNS folate Ataxia, abnormal movement Folic acid

Xantomatosis Cerebo-Tendinous J Inh Metabo 2017

Cholesteanol in blood sample Xantome Chenodesoxycholic acid

ASD, autistic spectrum disorder; CNS, central nervous system; IEM, inborn error in metabolism; MRI, magnetic resonance imaging

Dg Mécanismes Clinique Point saillants

Acidurie PropioniqueAltération d’une enzyme biotine dépendante, la

propionyl CoA carboxylase

Troubles dvlp psychomoteurDystonie / Chorée

Attention aux AP car possible QT

long

Déficit en succinique semialdhehyde

deshydrogenase

GABA urinaire et IRM contributive

Enzyme actif sur dégradation GABA = accumulation GHB et

tb exit / inhib balance.

ID et tb langage Hypotonie / Ataxie / Choree /

baisse des réflexes

Possible efficacité stimulants et IRS et

AP

Syndrome de Timothy PL Altération canaux ionique Ca

perturbe l’excitabilité des tissus cérébraux et musculaire.

Trouble du rythme cardiaque mais aussi Epilepsie ou parfois surdité 80 % d’autisme

N’oublions pas les schizophrénies précoces

Caractéristiques• Plutôt plus hallucinatoire qu’on le dit

• Peu ou pas de discordance

• ATCD de TSA courant (30-50 % ?)

• Pathologies organiques autour de 25 % ?

• Souvent résistantes aux traitements

• Délire de persecution insidieux, chronique et anciens

• Dépression SECONDAIRE

Nutritional deficiency Pellagra

(Vitamin B3 deficiency)Biermer

(Vitamin B12 deficiency) Bushman 1999Other vitamin deficiency?

Endocrine diseases

Addison’s Disease Cushing's Disease Hirsh 2000Dysregulation of thyroid and

hyper-parathyroidInborn errors of metabolism

Homocysteine metabolism disorders (MTHFR and CBs) Reif 2005

Wilson’s Disease Wichovicz 2006

Urea cycle disorders Porphyria Ellencweig 2006

Niemann-Pick disease Type C Xanthomatosis

Infectious diseasesCerebral abscess Encephalitis (HSV ++) Neuro-syphilis

Auto-immune diseasesChorea / Multiple Sclerosis Lupus / Sarcoidosis NMDA

Chromosomal abnormalities Mac Carthy, Nat Genet 2009; Ingason, Mol Psy, 2011; Abdolmaleky, Am J Med Genet 2005, Stefansson, Nature 2009; Levinson, Am J Psy 2011

1q21, 2p53, 2q29, 15q11.2, 15q11.3, 17q12, 22q11.2 NRXN1 (Neurexin 1) 7q36.3, 25q11-13, 16p11.2, 16p13.1

Other CNS diseases Toxic Medication Epilepsy

Main Organic Disorders in Schizophrenia

FromBonnotO.2015FrontinNeurosciences

Disorder Clinical signs Context Eye exam Biological markers

WilsonTremor

Dystonia Dysarthria

Kayser-Fleischer ring Coeruloplasmin

Urea cycle Confusion

Abdominal pain Nausea vomiting

Protein diet Post-surgery

Drugs (valproate / corticoids)

Ammoniaemia

Homocysteinemia (CbS)

Thromboembolism Scoliosis

Marfan-like Cerebellar signs

Protein diet Post-surgery

Severe myopia Ectopic lens

Homocysteiniemia Methioninemia

Homocysteinemia (MTHFR) Early-onset severe disease usually with microcephaly/ apnea / convulsion

Homocysteiniemia Methioninemia

Niemann-Pick disease Type C

Dystonia + ataxia Dysarthria Splenomegaly

Neonatal icterus Slow progression

Supranuclear vertical Gaze palsy

Skin-biopsy Filipin test

NPC1 and NPC2 gene test

Cerebrotendinous xanthomatosis Chronic diarrhoea Spastic paralysis

Juvenile cataract Cholesteanoemia

Porphyria

Urine black or red Constipation Confusion

Abdominal pain Nausea / vomiting

Periodic Porphobilinogens (URINE)

Summary of IEM in schizophrenia

FromBonnotO.2014OrphanetJRareDiseases&2015FrontinNeurosciences

C’est quoi au fait ces maladies neuro-métaboliques ? ?

Substrat Produit

SupplementationRégime Chelateur

Enzyme

ENZYME

• Génétique • Sous estimée • Bcp de signes psy et neuro

La population psychiatrique est un champ largement inexploré…

HOMOCYSTEINE PATHWAY

• Methylation • RNA process & Protein • Epigenetic role

• Linked to various neurodevelopmental disorders in psychiatry

Disorder Clinical signs Context Eye exam

(CbS)

Thromboembolism Scoliosis

Marfan-like Cerebellar signs

Protein diet Post-surgery

Severe myopia Ectopic lens

(MTHFR)Early-onset severe disease usually

associated with microcephaly/ apnea / convulsion

REMETHYLATION

Simple to treat

Schizophrenia & Mood Disorders

Faire à tous ou sur signes d’appels ?

Signes d’atypicité (alerte organique) dans les Troubles du Développement de l’Enfant

Mouvements anormaux (Chorée, Ataxie, Dystonie)

Confusion

Catatonie

Regression cognitive

IRM contributive ou perturbée

Déficience intellectuelle (même si c’est compliqué)

Effets indésirables importants des AP (possible confusion avec les signes neurologiques….)

Un bilan bio type ?

Pas simple

• Sang : cholesteanol, sterols…

• Urine : creatine, riboside, acide phenilpyruvique…

• PL : Folate, Serotonine, Riboside, Adenyl succinate…

PUCES GENETIQUES VONT EMPORTER LA MISE

A retenir

• Pas si anecdotique = Non réservé au Dr House

• Des traitements existent

• Intéressant pour la compréhension des troubles (canaux ioniques, folate…)

• Questions de temps avant que les Dg soient systématiques