Counterfeit drugsc

WHO News and activities

straightforward and further research needs to beundertaken into their etiology and interventions topromote and improve their management.

A critical review is made of the scientific evi-dence from randomized controlled trials and othertypes of intervention or observations on the effec-tiveness of antenatal interventions. The sourcesand quality of available data and possible biases intheir collection and interpretation are considered.As in other areas of maternal health, good qualityinformation is scarce and many interventions in cur-rent practice have not been tested rigorously.

Listed are those antenatal interventions whoseeffectiveness has been proven under conditions thatcan lead to maternal mortality or serious morbidity.Interventions for which there is some promising evi-dence of effectiveness are explored and the out-standing questions are formulated in a series of tables,with suggestions about the types of study that need tobe carried out to answer them. The review includes anextensive bibliography of relevant literature.

Requests for single copies of this review shouldbe sent to Maternal Health and Safe MotherhoodProgramme, Division of Family Health, World HealthOrganization, 1211 Geneva 27, Switzerland.

Counterfeit drugscOver the last 10 years there has been a considerableincrease in the number of reports of counterfeitdrugs, i.e., drugs whose identity and/or source havebeen deliberately and fraudulently mislabelled. Thescale of the problem is impossible to gauge accurate-ly; however, the Counterfeit Intelligence Bureau esti-mates that 5% of total world trade in 1991 was incounterfeit goods; for pharmaceuticals that are inhigh demand and are easily transported this propor-tion is likely to be higher. Counterfeiting of drugsoccurs worldwide and changes in intemational trad-ing conditions could lead to a further rapid increasein this activity.

A pharmaceutical product that is made with thesame care that is assured within the legitimate manu-facturing facility may not present a hazard to publichealth. Counterfeit products, in contrast, escape allmodalities of control, and no assurance can be givenabout their quality. Such products may contain thelabelled active ingredients in an acceptably bioavail-able form that meets the relevant characteristics orcontain too little of the therapeutically active sub-stance. This may result in patients not receiving the

c Based on: Counterfeit drugs: report of a joint WHO/IFPMAWorkshop, 1-3 April 1992. Unpublished document WHO/DMP/CFD/92.

right amount of active compound, and consequently,in their disease remaining untreated. Worst of all, theproducts may have been accidently adulteratedor deliberately formulated using toxic industrialchemicals that have no place in pharmaceutical manu-facture.

In 1988 the World Health Assembly adoptedresolution WHA 41.16 in which governments andpharmaceutical manufacturers were requested tocooperate in the detection and prevention of theincreasing incidence of the export or smuggling offalsely labelled, counterfeit or substandard pharma-ceutical preparations. Against this background,WHO and the International Federation of Pharma-ceutical Manufacturers Associations (IFPMA)convened a joint workshop on 1-3 April 1992 inGeneva to discuss the problem. The workshop wasattended by representatives from the InternationalChamber of Commerce, Interpol, the CustomsCooperation Council, the International NarcoticsControl Board, the International Organization ofConsumers Unions, the European Association ofIndustries of Branded Products, and GATT.

Below are summarized the recommendationsmade by the participants for action at various levels.

International level* There is a need for a greater international aware-ness and acknowledgement of the hazards to healthpresented by counterfeit medicines. Political will isneeded to mobilize resources for the implication ofeffective countermeasures.* A sound legal framework to deal with the problemis provided by the proposed anti-counterfeiting pro-visions in the draft GATT-TRIPS agreement, whichis based on effective international trademark protec-tion and supported by enforceable sanctions andpenalties, including imprisonment.* Governments should implement appropriate legis-lation that identifies as a customs offence the import,national transit and export of counterfeit goods into,across, and out of their customs territories andshould confer upon their customs services legalpowers to seize the goods with a view to forfeiture ifthey prove to be counterfeit.* A mechanism should be established throughwhich organizations can exchange information aboutthe nature and extent of counterfeiting, the move-ment of counterfeit products, and the results ofinvestigations into counterfeit operations.* A databank of cases should be established.

National level* A legal and administrative framework needs to bein place to define and control the legitimate drug

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market and drug distribution system. A drug regula-tory agency with a registration procedure is a prerequi-site for this, and the workshop endorsed the WHOGuidelines for Small Drug Regulatory Authorities.Full use should also be made of the WHO Certifica-tion Scheme for Pharmaceutical Products movingin International Commerce.* Adequate resources must be made available forthe inspection and enforcement of controls at allstages in the drug distribution chain.* The points through which pharmaceutical productscan be imported or exported should be designatedand customs staff at these points should be trained toidentify suspected counterfeit material.* Procedures should be established to ensure cooper-ation and exchange of information between police,customs, and the national drug inspectorate.* The legal framework should be critically exami-ned to ensure that there are no "loopholes" that allowpharmaceutical products to be imported, exported, ordistributed outside the controls of Good Manufac-turing Practice, product licensing, or other regula-tory requirements.* Pharmaceutical manufacturers, distributors, andhealth-care professionals should notify their nationalcustoms service of any information they may haveabout possible import/export shipments of suspectedcounterfeit pharmaceutical products.* National laws should provide rights of privateaction by companies to enforce their trademarkrights through seizure of clearly suspected counter-feit shipments.* Developing countries should study the counter-measures adopted in some West African countriesand consider adopting a similar strategy.

Pharmaceutical industry* The national industry and the IFPMA shouldencourage pharmaceutical companies to share infor-mation both with drug regulatory agencies andamong themselves when instances of counterfeitingare detected.* The industry should develop anti-counterfeitingmeasures such as packaging and labelling, e.g., useof holograms, that are difficult to copy.* Manufacturers should establish suitable securitymeasures to detect and prevent diversion of in-gredients, products, and packaging material for il-legal purposes.* The industry, through IFPMA, should collaboratewith the Customs Cooperation Council in the prepa-ration of guides and training material for customsofficers and inspectors.

* The industry should contribute its expert knowl-edge on packaging and provide the active ingredientprofile of its products for the inspection and analysisof suspected counterfeit products.* Regular sampling and analysis of pharmaceuticalproducts in circulation should be made as a means ofidentifying and deterring counterfeit activities.

Pharmacists

* Professional bodies should exhort pharmacists topurchase stocks from reputable sources, to report anysuspicious products, and to withhold from sale anysuspect products.* Professional bodies should establish effectivechannels for communication and cooperation withenforcement agencies and legitimate manufacturersand should disseminate information about suspectedcounterfeiting activity to their members.

Wholesalers

* Distribution of products through a large number ofintermediaries should be discouraged. Each facilitywithin the distribution chain must be registered,licensed, inspected, and required to maintain com-plete records of the sources of purchases.* Dispensing pharmacists should ideally obtainmedicines directly from a reputable wholesaler.Batch documentation should provide details of alltransactions to which a given consignment has beensubjected to throughout the distribution chain.* As a condition of licensing, distributors shouldemploy a suitably qualified person, preferably apharmacist, to assure responsibility for documenta-tion and analysis.* To facilitate the investigation of suspected coun-terfeit products and their origin, acquisition and salesrecords should be available to authorized persons.

Consumers and educators* The public should be sensitized about the exist-ence of counterfeit products, and in those countrieswhere medicines are sold outside normal pharmaceu-tical channels the public should be encouraged tobuy medicines only from reliable vendors.* An education programme should be developed toprovide community leaders, teachers, the media,police, traditional healers, and local health personnelwith information about counterfeit medicines.* The pharmaceutical industry, professional bodies,regulatory authorities, and the international commu-nity should ensure that consumers are given appro-

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priate and timely information about the availabilityof counterfeit products, recognizing the need to pro-vide relevant consumer information without genera-ting unwarranted public alarm.

Treatment of schoolchildren forintestinal helminths andschistosomiasisdGlobally, schoolchildren harbour some of the mostintense helminth infections. The intestinal helminthsAscaris lumbricoides and Trichuris trichiura and thehookworms Necator americanus and Ancylostomaduodenale infect a quarter of the world's population,including about 400 million school-age children.Also, over 200 million people are infected withschistosomiasis, of whom approximately 88 millionare under 15 years of age. As outlined below, how-ever, efficacious drugs for the treatment of theseconditions are available, and for schoolchildren healthcare can be effectively integrated into education pro-grammes.

Drugs of choiceIntestinal helminths. Albendazole (400 mg singledose), levamisole (2.5 mg/kg single dose), mebenda-zole (500 mg single dose), and pyrantel (1O mg/kgsingle dose) all produce cures in almost 100% ofcases of A. lumbricoides infections. Against N.americanus and A. duodenale, single doses of albend-azole and mebendazole have a variable cure ratebut normally significantly reduce the intensity ofinfections. Levimasole may have some effecton egg reduction. Single doses of albendazole andmebendazole are only partially effective against T.

d Based on: Health of schoolchildren: treatment of intestinal hel-minths and schistosomiasis. Unpublished document WHO/IPI/CTD/92.1.

trichiura, although good egg reduction rates cangenerally be achieved. The side-effects of these drugsare generally mild; however, because albendazoleand mebendazole are teratogenic and embryotoxic insome species of animal caution must be observed inadministering them to pregnant women.Schistosomiasis. Praziquantel has a broad-spectrumeffectiveness against all forms of schistosomiasis andcestode infections at a single dose of 40 mg/kg. Forurinary schistosomiasis, administration of three dosesof metrifonate (7.5-10 mg/kg) at 3-weekly intervalsis effective.

Treatment with praziquantel and one or moreanthelminthic drugs in a single dose is not recom-mended. If treatment of concomitant infections isdesirable and justifiable for epidemiological reasons,the two drugs should be spaced by one week in com-munity control activities. However, the WHOSpecial Programme for Research and Training inTropical Diseases is currently undertaking studieson the concomitant administration of praziquantel andbenzimidazoles. Phase I clinical studies have reveal-ed a fourfold increase in the bioavailability of albend-azole in the presence of praziquantel and phase IIstudies on the safety and efficacy of combinedtreatment with these drugs are under way.

Control approaches* Treatment of schoolchildren for intestinal hel-minths achieves the maximum return in terms ofreduction of morbidity.* Programmes to reduce schistosomiasis morbidity,especially urinary schistosomiasis, should attempt toachieve complete coverage of school-age children.Such efforts can be integrated into other pro-grammes.* Integration of community-based chemotherapyinto primary health care will improve coverage andachieve optimal retreatment schedules.


Notes et activites OMS

et la morbidite matemelle grave dans les regions oiuces taux sont encore eleves.

Sont d6crites diverses interventions efficacespour deceler, traiter ou prevenir des affections de lafemme enceinte pouvant donner lieu a des maladiesgraves ou entrainer la mort. I1 s'agit principalementd'affections chroniques telles que l'anemie, l'hyper-tension et les infections survenant au cours de lagrossesse, plutot que d'accidents survenant en fin degrossesse tels qu'hemorragie ou travail prolonge.Mais, meme pour ces affections chroniques, la situa-tion n'est pas reellement claire et il faudrait entre-prendre de nouvelles recherches sur leur etiologie etsur les interventions susceptibles de promouvoir etd'ameliorer leur prise en charge.

Les donnees scientifiques issues d'essais contro-les randomises et d'autres types d'observations surl'efficacite des interventions antenatales sont passesen revue, avec indication des sources et de la qualitedes donnees disponibles ainsi que des facteursd'erreur possibles au niveau de leur collecte et deleur interpretation. Comme dans les autres domainesde la sante matemelle, les informations de bonnequalite sont rares et nombre d'interventions dejamises en pratique n'ont fait l'objet d'aucune evalua-tion rigoureuse.

Le rapport enumere les interventions antenatalesdont l'efficacite a ete demontree dans les conditionssusceptibles de conduire a une maladie ou au dec'sde la mere. Les interventions pour lesquelles il existedes signes encourageants d'efficacite sont decrites etles principales questions sont presentees dans uneserie de tableaux, avec des suggestions quant auxtypes d'etudes qui permettraient d'y repondre. Lerapport s'acheve sur une vaste bibliographie.

Des exemplaires de ce rapport peuvent etre obte-nus sur demande adressee au Programme de Santematemelle et Maternite sans Risque, Division de laSante de la Famille, Organisation mondiale de laSante, 1211 Geneve 27, Suisse.

Contrefaqons de medicamentscCes dix demieres anndes, on a assiste 'a une augmen-tation considerable du nombre de rapports concer-nant des contrefa,ons de medicaments, c'est-a-diredes medicaments dont l'identite et/ou la source ontete deliberement et frauduleusement falsifiees. I1 estimpossible de se faire une idee exacte de l'ampleurdu probleme, mais le Counterfeit Intelligence Bureauestime que les contrefacons en tous genres represen-

c D'apres: Counterfeit drugs: report of a joint WHO/IFPMAWorkshop, 1-3 April 1992. Document non publie WHO/DMP/CFD/92 (anglais seulement).

taient en 1991 5% des echanges commerciaux mon-diaux; pour les produits pharmaceutiques, ce pour-centage est probablement plus eleve en raison de laforte demande de ces produits et de leur facilitd detransport. La contrefa,on de me'dicaments sevit dansle monde entier et pourrait encore augmenter rapide-ment avec l'dvolution des conditions du commerceinternational.

Un produit pharmaceutique qui est fabrique avecle meme soin que chez le fabricant l6gitime peut etresans danger pour la sante publique. En revanche,comme les contrefa,ons echappent a tout controle,I'assurance de la qualite fait totalement defaut. Cesproduits peuvent contenir les principes actifs figurantsur l'etiquette sous une forme qui corresponde demaniere acceptable aux normes de biodisponibilite dela pharmacopee; toutefois, plus souvent, ils ont descaracteristiques de liberation inacceptables ou necontiennent qu'une quantite insuffisante du principeactif. Le patient risque ainsi d'etre insuffisammenttraite. Pire encore, ces produits peuvent avoir ete acci-dentellement adulteres ou deliberement prepares avecdes produits chimiques industriels toxiques qui n'ontaucune place dans la production pharmaceutique.

En 1988, l'Assemblee mondiale de la Sante aadopte la resolution WHA41.16 selon laquelle lesgouvemements et les fabricants de produits pharma-ceutiques etaient pries de cooperer en vue de detecteret prevenir les cas de plus en plus nombreuxd'exportation ou de contrebande de preparationspharmaceutiques faussement etiquetees, falsifiees,contrefaites ou ne repondant pas aux normes. Dansce contexte, l'OMS et la Federation intemationale del'industrie du medicament (FIIM) ont organise unatelier conjoint du ler au 3 avril 1992 a Geneve pourfaire le point sur cette question. L'atelier reunissaitdes representants de la Chambre de commerce inter-nationale, d'Interpol, du Conseil de cooperationdouaniere, de l'Organe international de controle desstupefiants, de l'Organisation intemationale desUnions de consommateurs, de l'Association euro-peenne des industries de produits de marque, et duGATT.

Les participants ont formule les recommanda-tions suivantes, applicables a differents niveaux.

Au niveau international* Sur le plan international, une plus grande sensibi-lisation s'impose a l'egard des risques que les medi-caments contrefaits font courir a la sant6 ainsiqu'une meilleure appreciation du danger. Un engage-ment politique est indispensable a la mobilisation desressources necessaires a l'application de contre-mesures efficaces.


Notes et activit6s OMS

* La proposition d'inclure dans le projet d'accordGATT-TRIPS des dispositions en faveur de la luttecontre la contrefacon constitue a cet effet un cadrejuridique approprie; cet accord se fonde sur une pro-tection intemationale efficace des marques defabrique assortie de mesures repressives (amendes etsanctions, y compris l'emprisonnement).* I1 appartient aux gouvemements de mettre enouvre une legislation appropriee aux termes delaquelle l'importation, le transit dans un pays etl'exportation de marchandises contrefaites consti-tuent une infraction douaniere; les gouvemementsdoivent a cet effet conferer a leurs services douaniersles moyens l6gaux de saisir les marchandises ad'eventuelles fins de confiscation, si la contrefaconest ulterieurement confirmee.* I1 convient de mettre au point un dispositif per-mettant aux organisations interessees d'echanger desinformations sur la nature et le volume des contrefa-,ons, sur le mouvement des marchandises contre-faites et sur les resultats des investigations.* I1 faut creer une banque de donnees sur des casd'espece.

Au niveau national

* I1 est necessaire de disposer d'un cadre adminis-tratif et juridique permettant de delimiter et decontroler le marche regulier des medicaments ainsique leur systeme de distribution.

I1 convient pour cela d'instituer une autorite dereglementation pharmaceutique chargee d'etablir unsysteme d'homologation, et l'atelier a approuve lesprincipes directeurs enonces par l'OMS a l'intentiondes petits organismes nationaux de reglementationpharmaceutique. Un large usage doit egalement etrefait du Systeme OMS de certification de la qualitedes produits pharmaceutiques entrant dans le com-merce intemational.* Des ressources appropriees devront etre mobilisees'a des fins d'inspection et de controle a tous les eche-lons de la chaine de distribution des medicaments.* On devra designer des points d'entree ou de sortiepour l'importation ou l'exportation des produitspharmaceutiques. Le personnel douanier en chargede ces secteurs recevra la formation necessaire luipermettant, en cas de doute, de deceler les contrefa-,ons.* Des dispositifs doivent etre mis en place quigarantissent une cooperation et des echanges d'infor-mations entre la police, les douanes et l'inspectoratnational des medicaments.* Il convient de proceder a un examen critique del'ensemble du dispositif juridique, tant dans les pays

en developpement que dans les pays developpes, afinde garantir l'absence de toute "echappatoire" permet-tant de produire, d'importer, d'exporter ou de distri-buer des produits en dehors des controles relatifs auxbonnes pratiques de fabrication et sans se plier auregime des autorisations de mise sur le marche etautres reglements en vigueur.* Les fabricants et les distributeurs de produits phar-maceutiques, ainsi que les professionnels de la santesont tenus de communiquer a leur service nationaldes douanes tous renseignements en leur possessionsusceptibles d'aider a reperer toute importation ouexportation de produits pharmaceutiques que l'onpresume etre des contrefa,ons.* La legislation nationale doit garantir aux societespharmaceutiques les droits necessaires a une inter-vention privee pour la protection de leurs marquescommerciales sous la forme d'une saisie des expedi-tions dont il y a tout lieu de penser qu'il s'agit decontrefacons.* I1 appartient aux pays en developpement d'etudierles contre-mesures appliquees dans certains paysd'Afrique de l'Ouest et d'envisager l'adoption dedispositions similaires.

L'industrie pharmaceutique

* Les associations industrielles nationales ainsi quela FIIM doivent encourager les societes pharmaceu-tiques a echanger des informations avec les orga-nismes de reglementation pharmaceutique et entreelles en cas de decouverte de contrefa,ons.* L'industrie du medicament doit poursuivre la miseau point de mesures de lutte contre les contrefacons,notamment en ce qui conceme l'emballage et l'6ti-quetage (par exemple en utilisant des hologrammesdifficiles a copier).* Les fabricants doivent veiller a prendre desmesures appropriees de securite permettant de dece-ler et d'empecher le detoumement de principesactifs, de produits et de materiel d'emballage a desfins illegales.* L'industrie, par l'entremise de la FIIM, doit colla-borer avec le Conseil de Cooperation douaniere a lapreparation de directives et de materiels de formationdestines aux fonctionnaires et aux inspecteurs desdouanes.* L'industrie doit etre prete a utiliser ses propres com-petences en matiere d'etiquetage et de composition enprincipes actifs de ses produits pour proceder ou appor-ter son concours a l'inspection et a l'analyse de mar-chandises que l'on presume etre des contrefa,ons.* II convient de pratiquer r6gulierement un echan-tillonnage et une analyse des produits pharmaceu-

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Notes et activites OMS

tiques en circulation, de maniere 'a repdrer et adecourager les contrefaqons.

Pharmaciens

* Les organismes professionnels doivent exhorterles pharmaciens a s'approvisionner aupres de sourcesssures, a leur faire part de tout soupcon a l'dgard deproduits, et 'a retirer de la vente tout produit suspect.* Les organismes professionnels doivent mettre enplace des moyens efficaces de communication et decoopdration avec les organismes charges de l'appli-cation des lois, ainsi qu'avec les fabricants reconnuset ils doivent communiquer a leurs membres toutesinformations concemant des cas pre'sume's de contre-fa,on.

Grossistes* I1 convient de decourager la distribution des pro-duits par un grand nombre d'intermediaires. Chaqueelement de la chalne de distribution doit faire l'objetd'une homologation, d'une autorisation et d'une ins-pection, avec l'obligation pour les responsables detenir un releve complet de l'origine de chaque achat.* L'ideal serait que les pharmaciens d'officines'approvisionnent directement aupres de grossistesde bonne reputation. Un systeme de documentationpar lots doit foumir des details sur toutes les transac-tions dont a fait l'objet une expedition determinee atravers l'ensemble de la chaine de distribution.* Pour obtenir une licence, les distributeurs doiventemployer une personne possedant les qualificationsnecessaires, de preference un pharmacien, qui seraresponsable de la documentation et des analyses.* Pour faciliter la recherche de produits que l'onsoupqonne etre des contrefa,ons et connaitre leurorigine, les personnes autorisees doivent avoir accesaux registres des achats et des ventes.

Les consommateurs et leur 6ducation* I1 convient de faire connaitre au public l'existencede produits contrefaits; dans les pays oiu des medica-ments sont vendus en dehors des circuits pharmaceu-tiques normaux, le public doit etre encourage a faireses achats aupres de vendeurs fiables.* I1 est necessaire d'elaborer un programme d'edu-cation sur les contrefacons pharmaceutiques al'intention des notables locaux, des enseignants, dem6dias, de la police, des guerisseurs traditionnels etdes personnels locaux de sante.* L'industrie, les organismes professionnels, les ser-vices de reglementation, de meme que la communau-td intemationale, doivent veiller a ce que les consom-

mateurs recoivent en temps utile des renseignementsappropries sur la circulation de produits contrefaits,tout en reconnaissant la n6cessite d'offrir auxconsommateurs une information pertinente sans pourautant les inquieter inutilement.

Traitement des 6coliers contre leshelminthiases intestinales et laschistosomiasedA l'echelle mondiale, les dcoliers sont porteurs dequelques-unes des helminthiases les plus massives.Les helminthes intestinaux Ascaris lumbricoides etTrichuris trichiura, et les ankylostomes Necatoramericanus et Ancylostoma duodenale infestent unquart de la population mondiale, dont environ 400millions d'enfants d'age scolaire. Plus de 200 mil-lions de personnes, dont environ 88 millions ageesde moins de 15 ans, sont egalement infestees par desschistosomes. Comme on le verra ci-dessous, il exis-te des medicaments efficaces pour le traitement deces infestations, et en ce qui conceme les ecoliers,les soins de sante peuvent etre efficacement integresdans les programmes educatifs.

M6dicaments de choix

Helminthiases intestinales. L'albendazole (400 mgen prise unique), le levamisole (2,5 mg/kg en priseunique), le mebendazole (500 mg en prise unique), etle pyrantel (10 mg/kg en prise unique) permettenttous d'obtenir la guerison dans pres de 100% desinfestations par A. lumbricoides. Contre N. america-nus et A. duodenale, les doses uniques d'albendazoleet de mebendazole ont un taux de guerison variablemais normalement ces medicaments reduisent sensi-blement lFintensit6 des infestations. Le levamisolepeut reduire le nombre d'oeufs. Les doses uniquesd'albendazole et de mebendazole ne sont que partiel-lement efficaces contre T. trichiura, bien que destaux satisfaisants de reduction du nombre d'ceufspuissent generalement etre obtenus. Les effets secon-daires de ces medicaments sont le plus souventbenins; toutefois, l'albendazole et le mebendazoleetant t6ratogenes et embryotoxiques chez certainesespeces animales, il faut etre prudent lors de l'admi-nistration aux femmes enceintes.

Schistosomiase. Le praziquantel possede un largespectre d'efficacite contre toutes les formes de schis-

d D'apres: Health of schoolchildren: treatment of intestinal hel-minths and schistosomiasis. Document non publie WHO/IPI/CTD/92.1 (anglais seulement).


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