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Corticoterapia y sarcopenia Existe un fino equilibrio entre el papel “bueno y malo” jugado por los corticoides,
mientras se alcanzan sus beneficios inmunológicos en la enfermedad reumática.
Los médicos y nuestros pacientes, debemos apreciar la "amistad" de los corticoides en
proveer la curación, sin embargo, también reconocemos las posibles toxicidades, pero
con la perspectiva que al final se logre una ventaja terapéutica1.
Especificamente en esta sección se profundizara en los efectos secundarios a nivel de
tejido óseo y muscular, donde es muy claro la relación entre glucocorticoides (GC) y
osteoporosis, y menos visible el de la perdida de masa muscular, cuyas implicaciones
clínicas solo recientemente se están haciendo visibles.
Masa Osea
La GC es la etiología más común de la osteoporosis secundaria, inducida por fármacos.
El 20% de todos los casos de osteoporosis se han atribuido a la exposición al GC. Los
factores de riesgo significativos para el desarrollo de fracturas después de la
exposición a la GC incluyen edad mayor de 65 años, exposición prolongada de mas de
3 meses al GC, antecedentes familiares de osteoporosis y baja ingesta de calcio.
Se sabe que los GC inhiben la remodelación ósea aumentando el riesgo de fractura.
El GC estimula la reabsorción ósea mediada por osteoclastos y reduce la formación de
hueso mediada por osteoblastos, lo que da como resultado una mayor resorción ósea
global al inducir la apoptosis en osteoblastos y osteocitos, disminuyendo así la
formación ósea, y por otro lado al prolongar la vida útil de los osteoclastos y
aumentar la resorción ósea. (Ver figura 1)
Figura 1. Efectos directos de los glucocorticoides en el hueso. A | Los glucocorticoides inducen la regulación positiva de la expresión de RANKL y M-‐CSF en los osteoblastos y la regulación negativa de la osteoprotegerina en los osteoclastos, lo que conduce a un aumento de la osteoclastogénesis y la duración de los osteoclastos. B | En los osteoblastos y los osteocitos, el aumento de la expresión de PPARγ2 y la disminución de la señalización de Wnt contribuyen a la disminución de la osteoblastogénesis, y la activación de la caspasa 3 dando como resultado un aumento de la apoptosis de osteoblastos y osteocitos. Estos cambios inducidos por glucocorticoides En la función de osteoclasto y osteocitos dan como resultado el estado a largo plazo de formación ósea disminuida que es característico de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. M-‐CSF, factor estimulante de colonias de macrófagos; PPARγ2, proteína activada por proliferador de peroxisomaγ2; RANKL, activador del receptor-‐del factor nuclear κB. (adaptado de Ref. 2)
El riesgo de fractura disminuye 3 meses después del cese de la terapia de GC; por lo
tanto, un período de 3 meses puede ser ideal entre las exposiciones de GC en
pacientes de alto riesgo para el desarrollo de la osteoporosis.
Las mujeres posmenopáusicas tratadas con GC tienen un riesgo 4 veces mayor de
osteoporosis en comparación con los controles (OR 4,2; IC del 95% 1,4, 12,9) y el
riesgo de fracturas de cadera y vertebral es de 2 a 6 veces mayor en los pacientes
tratados con GC. La pérdida ósea depende de la dosis de GC y se observa cuando la
dosis es mayor de 5 mg / día, de equivalente de prednisona. La pérdida ósea es mas
acentuada durante los primeros 6 meses de tratamiento (alrededor del 10%) y luego
va disminuyendo (aproximadamente 2-‐5% por año), siendo también el riesgo de
fractura mayor en mujeres, edad avanzada y bajo peso corporal.
NATURE REVIEWS | RHEUMATOLOGY VOLUME 6 | FEBRUARY 2010 | 83
correlates with rapid bone loss both in the hip and spine.11 Withdrawal of glucocorticoid therapy is followed by a decrease in fracture risk, although it is unclear whether it returns to baseline values.
Most of the epidemiological data relate to oral gluco-corticoid therapy given continuously for 3–6 months or longer. Studies in individuals using inhaled gluco-corticoids indicate that high doses could have adverse effects on bone mineral density (BMD).12–14 In addition, a small increase in the risk of fracture has been reported both in children and adults using inhaled gluco corticoids; however, a similar increase in risk was seen in those using nonsteroidal bronchodilators, suggesting that the under-lying illness, rather than glucocorticoid therapy per se, may be responsible.15,16
PathophysiologyGIO is characterized by an early, transient phase of increased bone resorption, which results in an increased remodeling rate, in association with a reduction in bone formation at both the tissue and cellular levels that persists throughout the duration of glucocorticoid therapy.17–21 These changes are similar in some respects to those seen in postmenopausal osteoporosis, but differ in others.22 In postmenopausal osteoporosis, the increase in resorption at the tissue level is maintained and accom-panied by increased tissue-level bone formation. Both GIO and postmenopausal osteoporosis are associated with a reduction in bone formation at the cellular level, this effect being quantitatively greater in GIO. Thus, increased remodeling rate and decreased formation at the level of the individual bone remodeling unit contribute to bone loss in both conditions, but with differences in the time course and magnitude of these changes. The early increase in bone resorption in association with reduced bone formation in GIO is likely to be a major contribu-tor to bone loss and increased fracture risk within the first few months of initiating therapy, and is, therefore, an important therapeutic target. Disruption of cancel-lous bone microarchitecture, similar to that seen in post-menopausal osteoporosis, may be present, depending on the dose of glucocorticoids used.17,18
The mechanisms underlying the glucocorticoid-mediated transient increase in bone resorption have not been fully elucidated, but include increased production of macro phage colony stimulating factor and receptor-activator of nuclear factor κB ligand (RANKL) by osteo-blastic cells23,24 and downregulation of osteo protegerin (OPG), resulting in increased osteoclastogenesis and prolongation of osteoclast lifespan (Figure 1). This tran-sient change may be limited by the potent suppression of osteoblastogenesis by glucocorticoids, resulting in reduced RANKL production.25 In addition, there is evidence that long-term glucocorticoid use is associated with decreased osteoblastogenesis which, together with an increase in osteoblast apoptosis, explains the low bone turnover and reduced bone formation at cellular level that is charac-teristic of long-term gluco corticoid therapy. Direct effects of glucocorticoids on bone formation include reduced osteoblastogenesis due to inhibition of the Wnt signaling
Key points
Glucocorticoid therapy is a common cause of osteoporosis, but remains ■under-recognized and under-treated
Direct effects of glucocorticoids on bone include an early, transient increase ■in bone resorption and long-term suppression of bone formation at the tissue and cellular levels
Rapid bone loss and increased fracture risk occur early in the course of ■glucocorticoid therapy, emphasizing the importance of primary prevention in those at high risk of fracture
Use of the FRAX ■ ® fracture risk assessment tool will often underestimate fracture probability in glucocorticoid-treated individuals
Bisphosphonates are the first-line treatment option for the prevention ■of fracture in patients receiving glucocorticoids
pathway and up-regulation of peroxisome proliferator-activated receptor γ2 (PPARγ2), and increased osteoblast and osteocyte apoptosis due to activation of caspase 3.26–29 Evidence for reduced angiogenesis and its consequent effects on the osteocyte–canalicular circulation has also been reported;30,31 these changes, together with increased osteocyte apoptosis, may explain the impairment of bio-mechanical properties in surrounding cancellous bone. Hypogonadism, reduced production of insulin growth factor and increased losses of calcium from the kidney and intestine also contribute indirectly to glucocorticoid-induced bone loss, although evidence for secondary hyper parathyroidism is lacking.
PPAR 2Wnt signaling
Activation of caspase 3RANKL M-CSF
Glucocorticoids Glucocorticoids
Activation ofcaspase 3
Decreased bone formation(long-term)
Increased bone resorption(early, transient)
Osteoblastogenesis
Apoptosis
Osteoclastogenesis
Apoptosis
Apoptosis
OsteoblastsOsteoclasts Osteocytes
a b
Figure 1 | Direct effects of glucocorticoids on bone. a | Glucocorticoids induce upregulation of expression of RANKL and M-CSF in osteoblasts and downregulation of osteoprotegerin in osteoclasts, which leads to increased osteoclastogenesis and osteoclast lifespan. These effects on the number and activity of osteoclasts cause the transient increase in bone resorption observed early in the course of glucocorticoid therapy. b | In osteoblasts and osteocytes, increased PPARγ2 expression and decreased Wnt signaling contribute to decreased osteoblastogenesis, and activation of caspase 3 results in increased osteoblast and osteocyte apoptosis. These glucocorticoid-induced changes in osteoclast and osteocyte function result in the long-term state of decreased bone formation that is characteristic of glucocorticoid-induced osteoporosis. Abbreviations: M-CSF, macrophage colony-stimulating factor; PPARγ2, peroxisome proliferator-activated protein γ2; RANKL, receptor-activator of nuclear factor κB.
REVIEWS
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© 20 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved10
Pacientes que van a ser manejados con GCs y que están en alto riesgo para el
desarrollo de la osteoporosis secundaria deben tener pruebas de diagnóstico
apropiadas (Densitometria Osea medida por DEXA), administración de medicamentos
previa a la exposición al GC ( v.g. bisfosfonatos, denosumab) y tratar de esperar al
menos 3 meses si se requieren un nuevo ciclo de GCs 3.
En un metanálisis se incluyeron un total de 27 estudio aleatorizados y aleatorizados
con 3.075 participantes en terapia con GCs. El análisis combinado de fracturas
vertebrales incidentes incluyó 12 ensayos con 1343 participantes. En este análisis
46/597 (77 por 1000) las personas experimentaron fracturas vertebrales nuevas en
el grupo de control en comparación con 31/746 44 por 1000, rango 27 a 70) en el
grupo bisfosfonato; la reducción relativa fue del 43% con bisfosfonatos; el número
necesario para tratar fue de 31, lo que significa que aproximadamente 31 personas
tendrían que ser tratados con bisfosfonatos para prevenir una nueva fractura
vertebral4.
Musculo Esquelético
Glucocorticoides y músculo Los glucocorticoides son reguladores fundamentales de la homeostasis energética. En
respuesta al estrés, en forma de peligro percibido o inflamación aguda, los GCs son
liberados de la glándula suprarrenal, movilizando rápidamente la energía de los
carbohidratos, las grasas y las reservas de proteínas. En el caso de la inflamación, la
proteína movilizada es crítica para la síntesis rápida de reactivos de fase aguda y una
respuesta inmune eficaz a la infección. Aunque es un mecanismo de adaptación en
respuesta a la infección, la movilización crónica puede conducir a un profundo
agotamiento de las reservas de energía. El músculo esquelético representa el almacén
principal del cuerpo de la proteína, y puede llegar a ser sustancialmente atrofiado bajo
condiciones de inflamación crónica.
Los glucocorticoides provocan la atrofia del músculo aumentando la tasa de
degradación de la proteína por el sistema de ubiquitina-‐proteasoma y el sistema de
autofagia mediado por lisosomas. La síntesis de proteínas también se suprime a nivel
de iniciación de la traducción, evitando la producción de nueva proteína miofibrilar.
Los glucocorticoides también antagonizan la acción de los reguladores anabólicos
tales como la insulina que exacerba aún más la pérdida de proteína y masa muscular
(MM). La pérdida de MM en el contexto de la enfermedad crónica es una característica
clave de la caquexia y contribuye sustancialmente a la morbilidad y la mortalidad5.
Corticoides y músculo
La miopatía inducida por GCs Se caracteriza por debilidad muscular sin dolor, fatiga y atrofia, y es el tipo más común
de miopatía inducida por fármacos. Esta alteración muscular tiene una frecuencia de
60%, y se ha asociado con mayor frecuencia a preparaciones de GCs fluorados. Los
GCs tienen un efecto catabólico directo sobre el músculo, disminuyendo la síntesis
proteíca y aumentando la tasa de catabolismo proteico que conduce a la atrofia
muscular. En la práctica clínica, es importante diferenciar miopatía debido a
glucocorticoides de enfermedades inflamatorias musculares. El tratamiento se basa en
la reducción o, si es posible, en la interrupción del esteroide6.
En un estudio casos-‐controles, la debilidad muscular fue de 6,7 (IC del 95% 4,8, 9,3)
veces más frecuente en los pacientes tratados con GCs (n = 367) que en los controles
(n = 734). En este estudio, hubo una relación entre las dosis altas de GCs y la debilidad
muscular.
Biológicamente, las enzimas musculares suelen ser normales, la excreción urinaria de
creatina puede aumentar. El entrenamiento físico previene y mejora la miopatía
inducida por GCs, que regresa después de la retirada de los GCs en unos pocos días a
varios meses. La atrofia de fibra muscular tipo II es la anomalía más común.
Atrofia Muscular
En general el desuso del tejido muscular lleva a atrofia, sin embargo se podría
diferenciar dos condiciones asociadas a la perdida de masa muscular, el primero
considerado como fisiológico y asociado al envejecimiento llamado Sarcopenia, y el
segundo asociado a inflamación o a una enfermedad crónica y se le conoce como
Caquexia.
Caquexia: “Síndrome metabólico complejo asociado a una enfermedad subyacente y
caracterizado por pérdida de músculo con o sin pérdida de masa grasa”.
La característica clínica prominente de la caquexia es la pérdida de peso en adultos
(corregida para la retención de líquidos) o el fracaso del crecimiento en niños
(excluyendo los trastornos endocrinos7).
Dentro de los criterios considerar entonces
¡ Perdida de peso >5% en el ultimo año o IMC <20 con la presencia de alguno de
los 3 siguientes criterios:
¡ Fatiga
¡ Anorexia
¡ Disminución de la fuerza muscular
¡ Evidencia de anemia (Hb <12g/dL)
¡ hipoalbuminemia (<3.2g/dL)
¡ Elevación de marcadores inflamatorios (e.g. IL-‐6 o PCR).
¡ Entre el 10–40% de los pacientes con condiciones crónicas, incluyendo falla
cardiaca, EPOC, cáncer, HIV, falla renal y hepática sufren de caquexia.
La prevalencia de caquexia es del 25-‐35% en la EPOC (Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica), 16-‐42% en la Insuficiencia Cardiaca Congestiva, 30-‐60% en
cáncer y enfermedad renal crónica, 67% en la enfermedad reumática crónica, 50% en
la enfermedad hepática crónica8.
Sarcopenia De manera sencilla se ha definido como la perdida de masa muscular (MM)
esquelética y de la fuerza que ocurre con el edad avanzada9.
Sin embargo mas recientemente el Consenso europeo para la definición y diagnostico
de la sarcopenia10, estableció los criterios para el diagnóstico de la sarcopenia:
• Baja masa muscular
• Baja fuerza muscular
• Disminución del desempeño físico
La sola presencia de baja masa muscular se le ha denominado “pre-‐sarcopenia”, una
baja muscular acompañado de baja fuerza muscular o disminución del desempeño, se
denomina sarcopenia, y la presencia de los tres criterios al mismo tiempo se le conoce
como sarcopenia severa.
Uno de los retos, es establecer que se considera como masa muscular normal, ya que
es claro que hay diferencias étnicas marcadas, sobre todo entre oriente y occidente.
Como referencia para población europea se ha establecido la medición de la MM bajo
tres parámetros:
Perímetro de la pantorrilla: se mide en su punto medio se considera baja MM si es <32
cm en el hombre y <18 cm en la mujer
Bioimpedanciometria corporal: se mide la “Masa Muscular Esquelética Predicha” y se
divide sobre la talla al cuadrado en metros, es normal mayor a 8.87 Kg/m2 en el
hombre y mayor de 6.42 Kg/m2 en la mujer
DEXA: Se mide el Indice de Masa Muscular Esquelética (SMI) , que es equivalente a las
masa muscular apendicular (miembros superiores mas miembros inferiores) y se
divide por la talla elevada al cuadrado en metros. Se considera baja masa muscular si
es menor de 7.26 Kg/m2 en el hombre y 5.5 Kg/m2 en la mujer.
La fuerza muscular: se mide usando un dinamómetro para la empuñadura (Handgrip
strength) el cual se considera normal si es mayor de 30 Kg en el hombre y 20 Kg en la
mujer.
El desempeño físico se recomienda medir la velocidad de desplazamiento, la cual se
considera normal si es mayor de 1 m/seg, por lo general se hace en una distancia de
10 mts, excluyéndose los primeros y últimos dos metros11.
Dentro del proceso fisiopatológico se ha considera varios factores, dentro de los
cuales se destaca los factores genéticos (poco estudiados), la baja ingesta de proteínas,
la inmovilidad, factores endocrinos como la disminución de la Somatomedina C (IGF-‐
1), la resistencia a la insulina (RI), mecanismos de adaptación celular como la
autofagia y la apoptosis, procesos neurodegenerativos, la resistencia anabólica, que es
la perdida de la capacidad de sintetizar proteínas entre otros (ver figura 2)
Figura 2 Adaptado de :Gerontology. 2014 ; 60(4): 294–305
Existe un estrecho equilibrio entre las vías que estimulan la síntesis muscular y las
que degradan el musculo: las vías anabólicas están disminuidas en la sarcopenia las
vías catabólicas están aumentadas en la caquexia.
La vía anabólica esta representada principalmente por 5 mecanismos fisiopatológicos
todos los cuales activan la vía del mTOR (mechanistic target of rapamycin) (ver figura
3):
• Deficiencia de Somatomedina C o o Factor de Crecimiento parecido a la
Insulina 1 (IGF-‐1), que es consecuencia de la disminución de la producción de
la Hormona de Crecimiento (GH) a nivel hipofisiario
• Insulina, que sabemos que es una hormona anabólica por excelencia, y que
puede afectar la síntesis proteica muscular ya sea por la deficiencia en su
producción o por resistencia a su acción, como es el caso de los pacientes
obesos o que cursan con prediabetes o diabetes.
• La disminución en la dieta de los Aminoacidos Ramificados (BCAA), los cuales
se han documentados activar preferencialmente a nivel del miocito la síntesis
proteica.
• El ejercicio, pero básicamente el ejercicio de resistencia o de fuerza, aquel en
que hay contracción muscular en contra de un peso, como es el levantamiento
de pesas, el TRX, y los pilates entre otros. Hoy se sabe que el ejercicio aeróbico,
si bien tiene muchos beneficios sobre la salud cardiovascular, este no ayuda a
ganar masa muscular.
• La testosterona, todos conocemos su influencia sobre la ganancia de masa
muscular, lo cual explica la diferencia de MM entre hombres y mujeres;
sabemos también que en la medida que el hombre envejece, los niveles de
testosterona biodisponible disminuye, al aumentar los niveles de la hormona
transportadora (PTHS Proteína transportadora de hormona sexual).
Hay otros factores no mencionados que pueden alterar la síntesis proteica, como por
ejemplo la disminución del flujo sanguíneo al musculo, por enfermedad
ateroesclerótica o por insuficiencia cardiaca; finalmente todos estos procesos están
relacionados con el envejecimiento
Figura 3 Adaptado de :Gerontology. 2014 ; 60(4): 294–305
Ahora bien en la vía catabólica, se destaca dos fenómenos, la inactividad propia de
malos hábitos o por incapacidad por enfermedades degenerativas, y la inflamación,
como la de bajo grado que se presenta con la obesidad, inflamación propia de
enfermedades autoinmunes, o que e presenta en enfermedades oncológicas o
infecciosas. Esta vía lleva a la sobre expresión del sistema ubiquitina-‐proteosoma,
encargado de la degradación proteica intra celular. En este balance resulta
protagónica la Miostatina, una hormona que inhibe la síntesis proteica y que resulta
un blanco terapéutico, en el cual se esta trabajando, sintetizando anticuerpos que
puedan bloquear su función.
El cortisol y la corticosterona interactúan con el receptor glucocorticoide citosólico en
el músculo esquelético. La mayoría de los efectos del cortisol se producen a través de
la re-‐orientacion del receptor glucocorticoide de la localización nuclear. Sin embargo,
los corticoides unidos al ligando citosólico también antagonizan la señalización de
insulina a nivel de PI3K. El receptor nuclear de los corticoides aumentan los procesos
catabólicos y activa genes que disminuyen los procesos anabólicos. La reducción de la
actividad anabólica se produce a través de un número de vías que convergen para
inhibir mTOR. La señalización de la insulina se opone a la movilización dependiente
de los glucocorticoides de la proteína muscular mediante la interacción con el
receptor de membrana de la insulina (ver figura 4).
En conclusión el uso de corticoides, favorece la vía catabólica de síntesis proteica, al
mismo tiempo que disminuye la vía anabólica, lo que se refleja en una importante
disminución de la síntesis proteica no solo en el músculo, sino que también se refleja
en la producción de matriz ósea y en el colágeno de la piel, dando lugar a la
osteoporosis y presencia de estrías en la piel.
Figura 4 Adaptado de :Frontiers in Physiology. February 2015 (6) 12:1-‐12
Manejo de la Sarcopenia
El pilar de manejo de la sarcopenia tiene que ver con su prevención. Sabemos que al
igual que la masa ósea, la MM alcanza un pico alrededor de los 20-‐25 años, y que a
partir de los 30 años, un poco antes en las mujeres, inicia el proceso de perdida de
MM, por lo que las estrategias se están reorientando a lograr en los jóvenes picos de
MM mayores, lo cual debe incluir como estrategia principal el aumento de la
recomendación de consumo de proteica, que si bien se ha estimado en 0.8 gramos de
proteína por kilogramo de peso ideal, resultaría inadecuado para mejorar el pico de
MM12. Se debe además fortalecer la recomendación que se practique ejercicios no solo
aerobicos, sino que involucren el aumento de la fuerza muscular.
Durante el proceso de envejecimiento, hay una tendencia a disminuir, erroneamente
el consumo de proteínas. Un grupo liderado por la universidad de Oxford, “the PROT-‐
AGE study group”13, ha emitido una serie de de recomendaciones, las mas importante
es la ingesta en pacientes adultos mayores de 1.0-‐1.2 gramos de proteína por
kilogamo de peso al día, y para alcanzar el umbral anabólico por comida, una ingesta
de al menos 25 a 30 gramos de proteína, con al menos 2.5 a 2.8 gramos de leucina.
Para adultos mayores con enfermedades crónicas, la ingesta debe aumentar a 1.2–1.5
gramos/Kg día, y pacientes con enfermedad severa o injuria aguda hasta 2.0 gr/Kg
día.
En un estudio14 se aleatorizó 62 paciente de 79 años en promedio, un grupo a recibir
suplementación proteica y realización de ejercicio de resistencia y el otro grupo a
placebo; luego de 24 de semanas, el grupo de intervención ganó en promedio 1.3 Kg
de masa magra, el grupo placebo perdió aproximadamente 0.3 Kg de masa magra, lo
que habla a favor de vencer la resistencia anabólica si se dan las condiciones de dieta y
ejercicio al mismo tiempo.
La disminución de la resistencia a la Insulina (RI) hace parte del tratamiento de la
sarcopenia, pero a la inversa es también cierto, una ganancia de masa muscular se
traduce en una disminución de la RI15.
En un estudio de pacientes diabéticos, 111 pacientes en manejo con terapia no
insulino sensibilizadora (insulina, sulfonilureas) se comparo con 151 pacientes que
recibieron terapia insulino sensibilizadora (metformina, tiazolidindionas), luego de en
promedio de 3.5 años el grupo con insulino sensibilzadores había perdido en
promedio 2.4% de masa magra apendicular, comparado con una perdida de 4.9%,
estadísticamente significativo, en el grupo sin insulino sensibilzadores.
Si bien el uso de samatropina se justifica en aquellos pacientes con deficiencia
hipofisiaria de GH, no contamos con mucha experiencia en el campo de la sarcopenia.
Por ultimo, pero no menos importante, el uso de Testosterona parece ser vital en el
proceso de reganancia de MM, sin embargo la asociación de testosterona con el cáncer
de próstata, desmotivo su utilización hace mas de una década; al día de hoy no hay
evidencia que el uso de testosterona induzca el cáncer de próstata16, de hecho la
incidencia de Ca. de próstata aumenta con la edad, momento en el que también esta
disminuyendo la concentración de testosterona biodisponible17. En algún momento
también se relaciono el uso de testosterona con aumento de riesgo cardiovascular,
pero a la fecha, incluso hay múltiples artículos que referencian los efectos beneficios
de la suplencia de testosterona en el riesgo cardiovascular18,19,20.
El problema actual de la suplencia con testosterona sigue siendo la hipertrofia
prostática, y androgenización en las mujeres, por lo que surge como una alternativa la
Nandrolona.
Decanoato de Nandrolona (DN)
DN hace parte de los Esteroides Anabólicos Androgénicos (AAS pos sus siglas en
ingles).
Según su principal efecto hay tres grupos de AAS, los que tienen efecto parecido a la
testosterona ( undecaneato de testosterona, enantato de testosterona entre los mas
importantes), con efecto parecido a la Dihidrotestosterona (DHT) (Stanozolol
Oxandrolona, Mesterolone) y con efecto parecido a la Nandrolona(Decanoato de
nandrolona – Decadurabolin ® -‐ y Undecaneato de nandrolona)21
DN es inactivado por la 5 alpha reductasa (5aR), la misma enzima que cataliza la
conversión de testosterona en su metabolitos activo la DHT. Dado que el órgano
masculino incluido la próstata, es rico en 5aR, la Testosterona es muy activa en este
lugar, en cambio la nandrolona se poco activa; por el contario el músculo y el tejido
óseo que tienen baja concentración de 5aR, resulta un órgano blanco por excelencia
para la nandrolona, pero no tanto para la testosterona: esto explica que la nandrolona
tenga una relación “miotropica:androgénica” de 11.1, dicho de otra manera DN es 11
veces mas potente que la testosterona para estimular la síntesis proteica muscular
con un efecto androgénico mínimo en órganos masculinos.(ver figura 5)
Otra ventaja es que nandrolona no se aromatiza a estradiol, lo que si sucede con la
testosterona
Figura 5
Como prueba de lo anterior se realizo un estudio22 para determinar si la
administración de DN y el entrenamiento con ejercicios de resistencia inducen efectos
anabólicos entre 79 pacientes que reciben hemodiálisis de mantenimiento; se incluyó
tres sesiones a la semana de ejercicio , y DN 100 mg semanales para mujeres, y 200
mg para los hombres o inyecciones de placebo durante 12 semanas durante las
sesiones de hemodiálisis. Los resultados primarios incluyeron cambios en la MM
medido por DEXA, área transversal del músculo cuádriceps medida por resonancia
magnética y fuerza del músculo extensor de la rodilla. Los resultados secundarios
incluyeron cambios en el rendimiento físico, funcionamiento físico auto-‐informado y
actividad física. Sesenta y ocho pacientes completaron el estudio. Los pacientes que
recibieron DN incrementaron su MM en 3.1 +/-‐ 2.2 kg (P <0.0001). El ejercicio no
resultó en un aumento significativo en la MM. El área transversal del músculo
cuádriceps aumentó en pacientes que fueron asignados a ejercicio (P = 0.01) y a
nandrolona (P <0.0001) de manera adicional. Se concluyo que el DN y el ejercicio de
resistencia produjeron efectos anabólicos entre los pacientes que estaban en
hemodiálisis.
En un ensayo clínico aleatorizado23, doble ciego y controlado con placebo, se evaluó el
efecto de un tratamiento de 2 años con DN sobre la densidad mineral ósea (DMO) de
la columna lumbar, cuello femoral y trocánter y sobre la fractura vertebral, masa
muscular y niveles de hemoglobina. Se estudiaron 65 mujeres osteoporóticas mayores
de 70 años. Treinta y dos pacientes recibieron inyecciones de 50 mg de DN y 33
placebo cada 3 semanas. Todos los pacientes recibieron 500 mg de tabletas de calcio
al día. En comparación con la línea de base, DN aumentó la DMO de la columna lumbar
(3,4% 6,0 y 3,7% 6,44; p, 0,05) y el cuello femoral (4,1% 6,3,3 y 4,7% 6,0; p, 0,05)
después de 1 y 2 años, respectivamente. La DMO de trocánter aumentó
significativamente sólo después del primer año (4,8% 6 9,3, p, 0,05). En comparación
con el grupo placebo, el grupo DN presentó con un aumento significativo de la DMO
del trocánter y el cuello(Ver Figura 6). DN redujo significativamente la incidencia de
nuevas fracturas vertebrales (21% vs 43% en el grupo placebo, p, .05). DN mostró un
aumento estadístico significativo en la masa corporal magra tras el primer (6,2% 6,58;
p, 0,01) y segundo (11,9% 6 29,2; p, 0,01). Además, un tratamiento de dos años con
DN aumentó significativamente los niveles de hemoglobina en comparación con los
valores basales (14,3%; p, 0,01) y placebo (p, 0,01).
Figura 6.Efecto del decanoato de nandrolona (DN) o del placebo (P) en la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar
(L2-‐L4) (g / cm2) (A), DMO del cuello femoral (g / cm2) (B) y trocánter DMO (g / cm2) (C) después de 1 y 2 años de tratamiento,
en comparación con la línea de base y entre los grupos. Los datos se expresan en la desviación estándar de la media. * P<0.05 en
comparación con la línea de base. Adaptado ref 23
Compared to the baseline and to placebo treatment,significant increases in muscle mass were observed after thefirst and second years of treatment with ND (Table 4 andFigure 2). The absolute increase of muscle mass wasapproximately 2 kg, per participant, per year. No changeswere found in the placebo group, compared to baseline. Thetotal body fat in the ND group had significantly decreasedafter 1 year, but increased after 2 years. The placebo groupshowed no significant change (Table 4).
The hemoglobin levels in the ND group significantlyincreased in both the first year (7.8%; p ¼ .0007) and thesecond year (14%; p ¼ .00002), compared to those in theplacebo group and at baseline. No significant changes,compared to the baseline and the placebo, were found forGPT, GOT, alkaline phosphatase, total calcium levels, andtotal cholesterol.
Adverse effects were described in four participants in theND group. All four reported hoarseness, two had soft facialhirsutism, and two of them dropped out of the study. In theplacebo group, two participants developed soft hirsutismand one hoarseness; only one patient who developedhirsutism dropped out of the study. There were no reportsof significant leg edema in either group. A number ofparticipants complained of stomach discomfort due to theuse of calcium tablets.
The dropout rate of the groups differed. The ND grouphad four participants drop out, and the placebo group had
12. Of the ND group, one participant dropped out due tohirsutism, one due to hoarseness, and two due to Paget’sdisease and vaginal cancer. Reasons for placebo groupdropouts were lack of compliance to study (n ¼ 1), longhospitalization due to sepsis (n ¼ 1), development ofbronchitis and use of high dose corticosteroids (n ¼ 1),malaise attributed to injected medication (n¼ 1), change ofaddress far from the medical center (n¼ 2), fear of hirsutism(n ¼ 2), car accident with hip fracture (n ¼ 1), husband’sdissatisfaction with wife’s participation (n ¼ 1), hoarseness(n ¼ 1), and domestic responsibilities for health support tofamily (n¼ 1).
DISCUSSION
This is the first prospective randomized, double-blind,placebo-controlled clinical trial showing that ND treatment(50 mg/3 weeks for 2 years) of women aged 70 or oversignificantly increases BMD of the lumbar spine, trochanter,and femoral neck. ND significantly reduces the fracture ratesof the lumbar spine and also significantly increases musclemass and hemoglobin levels.
To our knowledge, the favorable effects in BMD of thetrochanter have never been reported before, whereasincreases in BMD of the lumbar spine have been observed
Table 2. Effects of Nandrolone Decanoate (ND) and Placebo on Bone Mineral Density (BMD)
Site of BMD
Measurement
No. of Participants and Variation in BMD (%)
ND After Placebo After
1 Year 2 Years 1 Year 2 Years
N BMD N BMD N BMD N BMD
L2–L4 lumbar spine 28 3.4 6 6.0* 28 3.7 6 7.4* 21 2.2 6 7.1 21 4.3 6 11.2
Trochanter 28 4.8 6 9.3*y 28 3.1 6 10.2*y 21 "1.4 6 5.1 21 "2.2 6 4.3*
Femoral neck 28 4.1 6 7.3* 28 4.7 6 8.0*y 21 2.1 6 7.5 21 1.2 6 6.5
Total body BMD 28 0.6 6 3.0 28 0.3 6 2.6 21 0.5 6 2.5 21 0.8 6 2.5
Notes: *p , .05 compared to baseline; yp , .05 compared to corresponding placebo group.
N¼ number of patients.
Figure 1. Effect of nandrolone decanoate (ND) or placebo (P) on lumbarspine (L2–L4) bone mineral density (BMD) (g/cm2) (A), femoral neck BMD(g/cm2) (B), and over trochanter BMD (g/cm2) (C) after 1 and 2 years of treat-ment, compared to baseline and between the groups. Data are expressed inmean 6 standard deviation. *p , .05 compared to baseline; yp , .05compared to corresponding placebo group.
Table 3. Effects of Nandrolone Decanoate (ND) orPlacebo on Vertebral Fractures
ND Placebo
Baseline
After
2 Years Baseline
After
2 Years
No. of patients (%) with
one or more vertebral
fractures 19 (67.8%) 19 (67.8%) 12 (52.4%) 15 (71.4%)
No. of patients without
vertebral fracture at
baseline (%) who
developed a vertebral
fracture after 2 y — 0 — 3 (14%)
No. of vertebral fractures 38 46 35 51
No. of new vertebral
fractures in each
group after 2 y — 8 — 16*
Note: *p , .05, Wilcoxon paired test.
651NANDROLONE DECANOATE ON BMD AND MUSCLE MASS
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En otro estudio24, se evaluó el efecto de dos andrógenos, testosterona y DN, sobre la
masa muscular medida por DEXA, la fuerza muscular (flexión y extensión de la rodilla
por dinamometría isocinética) y la densidad mineral ósea (DMO) en 51 hombres con
una dosis media diaria de prednisona de 12,6 ± 2,2 mg. Los hombres fueron
aleatorizados, doble ciego, a testosterona (200 mg de ésteres mixtos), DN (200 mg) o
placebo administrado cada 15 días por inyección durante 12 meses. A los 12 meses,
ambos andrógenos aumentaron la masa muscular (variación media de +3.5%, +5.8% y
-‐0.9% en los grupos testosterona, DN y placebo respectivamente, P <0.0001) (Figura
7) y la fuerza muscular (P <0.05 ). Hubo disminución de la masa grasa, mas marcada
con DN (Figura 8). La DMO de la columna lumbar aumentó significativamente sólo en
hombres tratados con testosterona (4,7 ± 1,1%, P <0,01). No hubo cambios
significativos en la cadera o la DMO corporal total. Estos resultados sugieren que la
terapia con andrógenos puede tener un papel en la mejoría de los efectos adversos de
la terapia con glucocorticoides, como la pérdida de músculo y hueso y la
aromatización es necesaria para la acción de los andrógenos en el hueso, pero no en el
músculo.
Figura 7 Efecto androgénico sobre masa magra. p<0.0001 entre los grupos
Figura 8. Efecto androgénico sobre masa grasa. P<0.0001 entre los grupos
Se observo mayor potencia de DN sobre testosterona en mejorar la masa magra y
disminuir la masa grasa. Esta marcada disminución de la grasa corporal observada en
los hombres tratados con andrógenos puede ayudar a revertir algunos de los efectos
adversos de los glucocorticoides sobre la composición corporal y la resistencia a la
insulina y las consecuencias concomitantes para las enfermedades cardiovasculares.
Se especula también que el DN puede competir con los receptores de los corticoides, y
por ende minimizar el efecto deletéreo de los mismos en órganos blanco como el
musculo y el hueso.
Conclusion La corticoterapia ha traído al ser humano un sin numero de beneficios médicos,
traducidos en disminución del dolor e inmuno-‐modulación, pero que se ha
acompañado a su vez de efectos secundarios, los mas letales obesidad y osteoporosis.
No se había entendido el papel de musculo esqueléticos hasta el momento, pero
estudios de cohorte retrospectivos, avalan el concepto de aumento de riesgo
cardiovascular25 asociado a la sarcopenia, por su asociación con obesidad y por la
disminución de miokinas, que en su mayoría son sustancias anti inflamatorias
producidas en el musculo esqueléticos, pero también su relación con la disminución
de riesgo de caídas y por ende de fracturas26.
Evitar la perdida de masa muscular a través de la vida, y de manera importante
durante la terapia con corticoides, tendrá que ser un pilar fundamental para evitar los
descenlaces indeseables de la corticoterpaia.
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