COPD1 bolonjal

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 11

POREMEĆAJI POREMEĆAJI DISANJADISANJA

Zahvaljujući radu pluća održava Zahvaljujući radu pluća održava se se HOMEOSTAZA OHOMEOSTAZA O22 i i COCO22 u krvi u krvi

Optimalne vrednosti Optimalne vrednosti

parcijalnog pritiska parcijalnog pritiska OO22 ( (9,3-14,7 kPa9,3-14,7 kPa), ), odnosnoodnosno

parcijalnog pritiska parcijalnog pritiska COCO22 ( (4,8-5,9 kPa) 4,8-5,9 kPa)

. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 22


FizioloFiziološka ška ventilacijaventilacija i i perfuzija perfuzija alveolarnih prostoraalveolarnih prostora omogućava omogućava urednu oksigenaciju venske krvi i urednu oksigenaciju venske krvi i izlučivanje COizlučivanje CO22

Prenos OPrenos O22 i CO i CO22 kroz alveolo- kroz alveolo-kapilarnu membranukapilarnu membranu i njihovo i njihovo vezivanje u krvivezivanje u krvi su bitno različiti. su bitno različiti.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 33


COCO22 je 20 x rastvorljiviji u vodi od kiseonika i toliko puta brže je 20 x rastvorljiviji u vodi od kiseonika i toliko puta brže difundujedifunduje

Kriva disocijacije COKriva disocijacije CO22 je strma pa se pri malim promenama je strma pa se pri malim promenama parcijalnog pritiska COparcijalnog pritiska CO22 u plućima znatno promeni zasićenje krvi u plućima znatno promeni zasićenje krvi CO2 i PaCO2 i PaCO2CO2. . Promene ventilacije jako utiču na PaPromene ventilacije jako utiču na PaCO2CO2..

Kriva disocijacije kiseonikaKriva disocijacije kiseonika je sigmoidna i u ravnom delu se je sigmoidna i u ravnom delu se asimptomatski približava 100% zasićenju krvi kiseonikom. asimptomatski približava 100% zasićenju krvi kiseonikom. Potrebne su velike ventilacijske promene da bi nastalo Potrebne su velike ventilacijske promene da bi nastalo znatnije smanjenje zasićenja krvi kiseonikom.znatnije smanjenje zasićenja krvi kiseonikom. (Pri (Pri smanjenju ventilacijskog volumena na polovinu, Pasmanjenju ventilacijskog volumena na polovinu, PaO2O2 se se smanji na 8 kPa, ali je zasićenje krvi kiseonikom još uvek smanji na 8 kPa, ali je zasićenje krvi kiseonikom još uvek 90%. Slično, hiperventilacijom, se ne može znatnije 90%. Slično, hiperventilacijom, se ne može znatnije povećati zasićenje krvi kiseonikom, jer je ono pri normalnoj povećati zasićenje krvi kiseonikom, jer je ono pri normalnoj ventilaciji 95%. ventilaciji 95%.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 44


Različite bolesti remete osnovnu Različite bolesti remete osnovnu funkciju pluća funkciju pluća - - održavaodržavanje nje HOMEOSTAZHOMEOSTAZEE OO2 2 I COI CO22 u krvi u krvi bilo bilo da da menjajumenjaju : : alveolarnu ventilacijualveolarnu ventilaciju razmenu kiseonika i COrazmenu kiseonika i CO22 na nivou na nivou

alveolo-kapilarne membranealveolo-kapilarne membrane plućni krvotokplućni krvotok

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 55

POREMEĆAJI RESPIRACIJEPOREMEĆAJI RESPIRACIJE

Ako je parcijalni pritisak Ako je parcijalni pritisak OO22 u krviu krvi smanji ispod optimalnih vrednosti smanji ispod optimalnih vrednosti govorimo ogovorimo o hipoksemiji hipoksemiji i ona i ona može, a ne mora, biti praćena može, a ne mora, biti praćena smanjenjem parcijalnsmanjenjem parcijalnogog pritis pritiskka a OO22 u tkivuu tkivu ( (hipoksijahipoksija).).

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 66

POREMEĆAJI DISANJAPOREMEĆAJI DISANJAHIPOKSEMIJAHIPOKSEMIJA

Hipoksemija Hipoksemija nastaje zbog nastaje zbog::

hipoventilacijehipoventilacije (najčešće) (najčešće) udisanja vazduha sa niskim parcijalnim udisanja vazduha sa niskim parcijalnim

pritiskom kiseonikapritiskom kiseonika poremećaja difuzije poremećaja difuzije gasova;gasova;

poremećaja odnosa ventilacije i perfuzije poremećaja odnosa ventilacije i perfuzije pluća; pluća;

desno-levog šanta (patološkog mešanja desno-levog šanta (patološkog mešanja venske i arterijske krvi)venske i arterijske krvi)

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 77

HIPOKSEMIJAHIPOKSEMIJA

HipoventilacijaHipoventilacija se definiše kao stanje u kojem se se definiše kao stanje u kojem se alveolarni prostori ne pune sa dovoljno vazduha, pa je alveolarni prostori ne pune sa dovoljno vazduha, pa je stoga poremećena oksigenacija krvi u plućnim stoga poremećena oksigenacija krvi u plućnim kapilarima i odstranjivanje COkapilarima i odstranjivanje CO22..

Može nastati zbog:Može nastati zbog: 1) 1) oštećenja respiratornog centraoštećenja respiratornog centra

u nekim bolestima (cerebrovaskularni inzult, povrede moždanog u nekim bolestima (cerebrovaskularni inzult, povrede moždanog stabla, bulbarni poliomijelitis), stabla, bulbarni poliomijelitis),

pri davanju anestetika, pri davanju anestetika, psihofarmaka (npr. barbiturati, fenotiazini, meprobamat) i psihofarmaka (npr. barbiturati, fenotiazini, meprobamat) i opiatnh analgetika (npr. morfin);opiatnh analgetika (npr. morfin);

2) 2) neuromuskularnih bolesti koje oštećuju disajnu neuromuskularnih bolesti koje oštećuju disajnu muskulaturumuskulaturu (mijastenija gravis, tetanus, poliomiozitis, (mijastenija gravis, tetanus, poliomiozitis, mišićne distrofije); mišićne distrofije);

3) 3) povrede grudnog košapovrede grudnog koša i i 4) 4) uznapredovale bolesti plućnog parenhima i disajnih putevauznapredovale bolesti plućnog parenhima i disajnih puteva..

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 88

HIPOKSEMIJAHIPOKSEMIJA

DDovodi dovodi do:o: oštećenja ćelija uoštećenja ćelija u CNS-a CNS-a ( (javlja se glavobolja,

mentalna konfuznost, agitiranost, zatim pospanost koja progredira do kome),

izaziva vazokonstrikciju plućnih krvnih sudova izaziva vazokonstrikciju plućnih krvnih sudova sa razvojem plućne hipertenzijesa razvojem plućne hipertenzije koja opterećuje desnu polovinu srca, te može dovesti do njene insuficijencije. (Insuficijencija desnog srca, uz smanjenu oksigeniranost koronarne krvi, uslovljava razvoj insuficijencije i druge polovine srca. srca.))

((Javlja se Javlja se cijanozacijanoza (plavičasta (plavičasta prebojenostprebojenost) ) usana, oralne mukoze i ležišta nokta (kada se usana, oralne mukoze i ležišta nokta (kada se saturacija hemoglobina kiseonikom, saturacija hemoglobina kiseonikom, kodkod osobe sa normalnom koncentracijom osobe sa normalnom koncentracijom hemoglobina, smanji za 75%).hemoglobina, smanji za 75%).

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 99

HIPOKSEMIJAHIPOKSEMIJAJavlja se Javlja se lividitnostlividitnost (blaži stepen cijanoze) i (blaži stepen cijanoze) i cijanozacijanoza (plavičasta (plavičasta prebojenost kože i sluzokožeprebojenost kože i sluzokože)), , nastaje nastaje kada kolicina redukada kolicina redukovanogkovanog hemoglobina hemoglobina (deoksihemoglobina) poraste na najmanje 5g% (deoksihemoglobina) poraste na najmanje 5g% (5g/dl) u kapilarnoj krvi.(5g/dl) u kapilarnoj krvi. Cijanoza je naročito izražena na sluzokožama i Cijanoza je naročito izražena na sluzokožama i tankim, slabo pigmentisanim, a kapilarima tankim, slabo pigmentisanim, a kapilarima bogatimbogatim,, delovima kože ( nos, uši, obraz, nokti). delovima kože ( nos, uši, obraz, nokti).

Cijanoza može bitiCijanoza može biti:: centralnacentralna (npr. zbog nedovoljne oksigenacije krvi (npr. zbog nedovoljne oksigenacije krvi u plućima) i prisutna je na centralnim delovima tela u plućima) i prisutna je na centralnim delovima tela - usne, jezik, glava, grudni koš, - usne, jezik, glava, grudni koš, perifernaperiferna (usporeno strujanje krvi kroz tkiva što (usporeno strujanje krvi kroz tkiva što povećava izdvajanje kiseonika iz krvi), plavo su povećava izdvajanje kiseonika iz krvi), plavo su prebojeni nokti, uši, nos ili prebojeni nokti, uši, nos ili kombinacija centralne i perifernekombinacija centralne i periferne - mešana - mešana cijanoza.cijanoza.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 1010

HHiperkapnijiperkapnijaa

Sva stanja koja dovode do hipoksemije mogu Sva stanja koja dovode do hipoksemije mogu dovesti i do povećanja parcijalnog pritiska COdovesti i do povećanja parcijalnog pritiska CO22 u arterijskoj krvi (u arterijskoj krvi (hiperkapnijehiperkapnije). ).

HiperkapnijaHiperkapnija dovodi do dovodi do respiratorne acidozerespiratorne acidoze, menja osetljivost , menja osetljivost

respiratornog centra (podešava ga na viši nivo respiratornog centra (podešava ga na viši nivo parcijalnog pritiska COparcijalnog pritiska CO22, pa jedini podražaj za , pa jedini podražaj za respiraciju postaje podražaj perifernih respiraciju postaje podražaj perifernih hemoreceptora hipoksemijom),hemoreceptora hipoksemijom),

uzrokujeuzrokuje vazodilataciju moždanih krvnih sudovavazodilataciju moždanih krvnih sudova (javlja se glavobolja), (javlja se glavobolja),

poremećaj svestiporemećaj svesti od pospanosti do tzv. CO od pospanosti do tzv. CO22 narkoze. narkoze.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 1111

HHipipookapnijkapnijaa

Sniženje parcijalnog pritiska COSniženje parcijalnog pritiska CO22 u u krvi označava se terminom krvi označava se terminom hipokapnijahipokapnija..

Najčešći uzrok hipokapnije je Najčešći uzrok hipokapnije je hiperventilacijahiperventilacija (ventilacija koja je (ventilacija koja je veća od one koja je potrebna za veća od one koja je potrebna za uuklanjanje matabolički stvorenog klanjanje matabolički stvorenog COCO22). ).

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 1212

HHiperventilacijaiperventilacija

Nastaje zbog Nastaje zbog podražaja respiratornog centrapodražaja respiratornog centra :: u bolestima centralnog nervnog sistema (npr. u bolestima centralnog nervnog sistema (npr.

meningitis, encefalitis),meningitis, encefalitis), pri različitim povredama, pri različitim povredama, u u psihogenim poremećajima (npr. stanje straha), psihogenim poremećajima (npr. stanje straha), u groznici, u groznici, metaboličkoj acidozi, metaboličkoj acidozi, hipoksiji, hipoksiji, usled nekih plućnih bolesti, usled nekih plućnih bolesti, davanja nekih lekova (npr. salicilati, adrenalin) davanja nekih lekova (npr. salicilati, adrenalin)

itd.itd.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 1313

HipokapnijaHipokapnija

HipokapnijaHipokapnija dovodi do dovodi do

• respiratorne alkalozerespiratorne alkaloze, , • vazokonstrakcije moždanih vazokonstrakcije moždanih

krvnih sudovakrvnih sudova sa smanjenjem sa smanjenjem protoka krvi kroz mozak, pa se protoka krvi kroz mozak, pa se javljaju simptomi ishemije mozga.javljaju simptomi ishemije mozga.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 1414

OObbstruktivni poremećaji struktivni poremećaji ventilacijeventilacije

nastaju nastaju pri suženju traheobronhijalnog stablapri suženju traheobronhijalnog stabla i i povećanju otpora povećanju otpora strujanju vazduha. strujanju vazduha.

Kada se ukupan poprečni dijametar disajnih Kada se ukupan poprečni dijametar disajnih puteva, na bilo kom nivou, smanji za 50-60% puteva, na bilo kom nivou, smanji za 50-60% javlja se javlja se dispnejadispneja..

Kako je ukupan poprečni dijametar disajnih Kako je ukupan poprečni dijametar disajnih puteva koji su manji od 2mm 1000 puta veći puteva koji su manji od 2mm 1000 puta veći od dijametra dušnika, to proces na nivou od dijametra dušnika, to proces na nivou malih disajnih puteva mora biti jako razvijen malih disajnih puteva mora biti jako razvijen da bi izazvao opstrukciju istovetnu da bi izazvao opstrukciju istovetnu onoj koju onoj koju izaziva izaziva procesproces u u dušniku. dušniku.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 1515

TTraheobronhijalno stablraheobronhijalno stabloo

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 1616

RESPIRATORNI TRAKTRESPIRATORNI TRAKTgrađa, funkcijagrađa, funkcija

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 1717

RESPIRATORNI TRAKTRESPIRATORNI TRAKTgrađa, funkcijagrađa, funkcija

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 1818

RAZMENA GASOVARAZMENA GASOVA

Pulmonary region: Alveoli Alveolar ducts Respiratory bronchioles

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 1919


Najčešći uzrNajčešći uzrooci ci oobbstrukcije strukcije centralnih disajnih putevacentralnih disajnih puteva (područje izme(područje izmeđđu glotisa i u glotisa i karine) sukarine) su:: ožiljno tkivo, ožiljno tkivo, tumori, tumori, pritisak okolnih organa pritisak okolnih organa ii traheomalacija, traheomalacija,

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 2020

Karina i glotisKarina i glotis

karinakarina

traheja

GlotisGlotis

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 2121


Najčešći uzrNajčešći uzrooci ci oobbstrukcije manjih strukcije manjih disajnih putevadisajnih puteva: : hronična opstruktivna bolest pluća, hronična opstruktivna bolest pluća,

(COLD, COPD) i (COLD, COPD) i bronhijalna astmabronhijalna astma,,

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 2222

Hronična obstruktivna bolest pluća Hronična obstruktivna bolest pluća (engl. Chronic Opstructive (engl. Chronic Opstructive Lung Disease - Lung Disease - COLD or COLD or Chronic Opstructive Chronic Opstructive Pulmonary Pulmonary

Disease COPDDisease COPD))

Prema definicija koju je dao GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease):

COLD karakteriše smanjen protok vazduha kroz smanjen protok vazduha kroz disajne putevedisajne puteve (koji nije kompletno reverzibilankoji nije kompletno reverzibilan) usled opstrukcije

Opstrukcija disajnih puteva je progresivna i povezana sa abnormalnim inflamacijskim odgovorom disajnih puteva na oštećujuće gasove i čestice, pre svega one prisutne u DUVANSKOM DIMU.

Iako bolest primarno zahvata pluća, uzrokuje i značajne sistemske promene

Četvrti je uzrok smrtnosti u savremenom svetu (svaka 10. Četvrti je uzrok smrtnosti u savremenom svetu (svaka 10. osoba starija od 40 god. boluje)osoba starija od 40 god. boluje)

Može se Može se sprečitisprečiti i može se i može se lečitilečiti

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 2323

COLDCOLDU kliniU kliničkoj slicičkoj slici COLD, COLD, kod različitih pacijenata, kod različitih pacijenata,

kao i u jednog pacijenta u različitim kao i u jednog pacijenta u različitim stadijumima bolesti, u različitom stepenu, stadijumima bolesti, u različitom stepenu, participirajuparticipiraju manifestacijemanifestacije

obstruobstruktivnogktivnog bronhiolitis bronhiolitisaa hroničnog obstruktivnog bronhitisa hroničnog obstruktivnog bronhitisa

(dispneja, hronični produktivni kašalj)(dispneja, hronični produktivni kašalj)

ememfizemafizema* (dispneja, hronični kašalj, limitirana fizička aktivnost)

* U emfizemu dolazi do postepene destrukcije alveolarnih septi (proširenja disajnih puteva distalno od terminalne bronhiole) i plućnog kapilarnog korita čime se smanjuje oksigenacije krvi.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 2424

Klinički tokKlinički tok COPD COPD

Simptomi

Egzacerbacije

Egzacerbacije

EgzacerbacijePogoršanja

LETALNIKRAJ

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 2525

Normalne vs. obolele bronhije

Normalne BronhitisNormalne Bronhitis

Tercijarne bronhije

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 2626

EMFIZEM

Alveole sa emfizemom

Normalne alveole

Hronična obstruktivna bolest Hronična obstruktivna bolest plućapluća (COPD) (COPD)

Bronhitis-bronhiolitis

CC O PO P DD

Emfizem

Adapted from Robbins and Kumar, 1987

hronično ograničen protok vazduhaotpor ekspiratornom protoku

-inflamacija-sekrecija

-proširenje alveola -oštećenje alveolarnih septi

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 2828

COLDCOLD

Faktori rizika zaFaktori rizika za COLD COLD uključuju:uključuju: Faktore iz okruženja (sredinske Faktore iz okruženja (sredinske

faktore)faktore) Faktore poreklom iz domaćinaFaktore poreklom iz domaćina

(individual(individualna podložnostna podložnost))

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 2929

. .

COCOLLDD: : patogenepatogenezaza i progresijai progresija > 80% > 80% se povezuje sa se povezuje sa pušenjempušenjem

Duvanski dimDuvanski dim nije nije iritaniritanss za gornje disajne puteve šza gornje disajne puteve što to omogućava duboku inhalaciju bez da to izazove omogućava duboku inhalaciju bez da to izazove jasan diskonforjasan diskonfor

Duvanski dim je Duvanski dim je totoksičanksičan za donje disajne puteve i alveoleza donje disajne puteve i alveole gasgasnana komponentakomponenta

nadražujućinadražujući gas gasoviovi - - fenolfenol, , kkatehol, atehol, itditd.. mmetabolietabolički otrovički otrovi- c- ciianidanidii, , ugljen monoksidugljen monoksid, , itditd.. ooksidantniksidantni gas gasoviovi ( (nprnpr. NOx) . NOx) i slobodni radikalii slobodni radikali -- 10 -- 101717

slobodnih molekula radikala u svakom udahnutom dimuslobodnih molekula radikala u svakom udahnutom dimu česticečestice

respirabilne česticerespirabilne čestice – – mešavina finihmešavina finih (<2.5 uM) (<2.5 uM) i i ultrafinultrafinih ih (<0.1 M) (<0.1 M) česticačestica

toksične organske hemikalije adsorbovane na površinu toksične organske hemikalije adsorbovane na površinu česticačestica

ppololiciklični iciklični aromat aromatski ski h hiidrodrokarboni karboni (PAHs (PAHs) i dr) i dr

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 3030

Profesionalna Profesionalna CO COLLDD 15% 15% vezano za vezano za profesionalnu dispozicijuprofesionalnu dispoziciju i to i to:: BBioloiološkoj prašiniškoj prašini

Radnici u pamučnoj idustrijiRadnici u pamučnoj idustriji ( (bbisinozaisinoza) ) Štamparski radniciŠtamparski radnici Radnici u pilanamaRadnici u pilanama

Neorganskoj prašiniNeorganskoj prašini Rudari u rudnicima ugljaRudari u rudnicima uglja Radnici u kamenoloimaRadnici u kamenoloima Tunelski radniciTunelski radnici

Visokim nivoima Visokim nivoima ‘benign‘benignee’ (n’ (nee-fibrogen-fibrogenee) ) prašineprašine ‘‘benbeniigna’ gna’ ninijeje benign benignaa pri ekspoziciji višim nivoima pri ekspoziciji višim nivoima Visoki nivoVisoki nivo --> -->onaj koji ima isti ili veći efekat naonaj koji ima isti ili veći efekat na FEV1 FEV1 nego pušenjenego pušenje

Duvanski dim u okruženjuDuvanski dim u okruženju

SmoguSmogu

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 3131

Ukupno opterećenjeUkupno opterećenje

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 3232

COCOLLD – faktori rizika poreklom iz D – faktori rizika poreklom iz domadomaćinaćina

Faktori poreklom iz domaćinaFaktori poreklom iz domaćina GGenetenetskaska podložnostpodložnost

Nedostatak inhibitora proteaza Nedostatak inhibitora proteaza ( (PiPi)) Drugi genetski faktoriDrugi genetski faktori

Fenotipska podložnostFenotipska podložnost Poremećaj u razvoju plućaPoremećaj u razvoju pluća – – češće se javlja u češće se javlja u

osoba koje na rođenju imaju manju TTosoba koje na rođenju imaju manju TT

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 3333

GenetGenetskiski faktori rizika zafaktori rizika za CO COLLDD Genetska podložnost zaGenetska podložnost za CO COLLDD

samosamo 15-20% 15-20% aktivnih pušača razvije klinički aktivnih pušača razvije klinički manifestnumanifestnu COLD COLD

COCOLLD D pokazuje tendencu da se javlja pokazuje tendencu da se javlja familijarnofamilijarno

Nedostatak Nedostatak alalffa1a1 antianti--trtriipsinpsinaa (AAT) (AAT) - - pretstavlja pretstavlja glavni genetski faktor rizika zaglavni genetski faktor rizika za COCOLLDD AATAAT je mali peptid čiju sintezu kodira je mali peptid čiju sintezu kodira PPii

(inhibitor(inhibitor proteaze proteaze)) genski lokus genski lokus

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 3434

GenetGenetskiski faktori rizika zafaktori rizika za CO COLLDD

Nedostatak Nedostatak alalffa1a1 antitrantitriipsinpsinaa (AAT) (AAT) - - pretstavlja glavni pretstavlja glavni genetski faktor rizika zagenetski faktor rizika za CO COLLD D

NNormalormalanan P Pi i MM gen gen (93% gen(93% genska frekvencaska frekvenca)) GGen en kodira sintezu proteina - kodira sintezu proteina - aktivnog inhibitora aktivnog inhibitora protea proteazeze

(antiproteina(antiproteinazze)e) Produkuje se u jetriProdukuje se u jetri; depo; deponuje se u plućimanuje se u plućima Vezuje se za hidrolitičke proteaze makrofaga ili neutrofila, kao Vezuje se za hidrolitičke proteaze makrofaga ili neutrofila, kao

što je elastazašto je elastaza 1:1 1:1 kkompleompleks dovodi do inhibicije proteazeks dovodi do inhibicije proteaze – – ima limitirani ima limitirani

kapacitetkapacitet

Hereditarne genetske mutacijeHereditarne genetske mutacije ( (najčešće u Severnoj najčešće u Severnoj EvropiEvropi)) hipoaktivanhipoaktivan (60% normal (60% normalnognog) ) PPi i SS gen (5% gen gen (5% genskaska fre frekvencakvenca) ) defedefektanktan (20% normal (20% normalogog) ) PPi i ZZ gen (2% gen gen (2% genskaska fre frekvencakvenca))

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 3535

MehaniMehanizmizmi koji ograničavaju kretanje koji ograničavaju kretanje vazduha uvazduha u CO COLLDD

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 3636

COLDCOLDMehanizam obstrukcijeMehanizam obstrukcije

(prethodni slajd)(prethodni slajd)

Tokom ekspirijuma disajni putevi su distendirani Tokom ekspirijuma disajni putevi su distendirani posredstvom specifičnih alveolarnih struktura posredstvom specifičnih alveolarnih struktura (“(“ alveolar alveolar attachmentattachments”)s”) čime se omogućava pražnjenje alveola i čime se omogućava pražnjenje alveola i deflacija pluća (izbacivanje vazduha) deflacija pluća (izbacivanje vazduha)

UU CO COLLD, D, dolazi do dolazi do destrukcije ovih strukturadestrukcije ovih struktura (usled (usled emfizema), što doprimosi emfizema), što doprimosi zatvaranju disajnih puteva u zatvaranju disajnih puteva u ekspirijumuekspirijumu, odnosno zarobljavanju vazduha u alveolama i , odnosno zarobljavanju vazduha u alveolama i hiperinflaciji alveola. hiperinflaciji alveola.

Periferni disajni putevi se sužavaju i usled:Periferni disajni putevi se sužavaju i usled: hronične inflacije i fibrozehronične inflacije i fibroze ((hronični obtruktivni hronični obtruktivni

bronhiolitisbronhiolitis) ) i i okluzije lumena usled okluzije lumena usled hipersekrecije mukusahipersekrecije mukusa koji ne koji ne

može da se odstrani usled oštećenja funkcije tzv. može da se odstrani usled oštećenja funkcije tzv. mukociliarnog eskalatoramukociliarnog eskalatora

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 3737

Hipersekrecija mukusa uHipersekrecija mukusa u COCOLLDD

Hipersekrecija mukusnih žlezda može biti izazvana : 1. nervnim mehanizmimanervnim mehanizmima -oslobađanjem AchAch iz holinergijskih nn. i substance P (SPSP)) iz senzornih nn..

2. Najznačajniji stimulus za sekreciju mukusa je elastazaelastaza (NE)(NE) iz aktivisanih neutrofilaaktivisanih neutrofila i ligandi zaligandi za receptor za receptor za epitelepitelni faktor rastani faktor rasta (EGF(EGF)),, kao što je transformišući faktor rasta-alfa (TGF-al(TGF-alffaa), ali komponente duvanskog dima i i ROSROS mogu mogu aktivirati EGFaktivirati EGF.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 3838

InflamInflamacijski mehanizmi uacijski mehanizmi u COPD COPD

*

* SLEDEĆI slajd

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 3939

ProteaProteazze-antiproteae-antiproteazze imbalane imbalanss

Pri Pri ekscesnom oslobađanju proteaza iz aktivisanih makrofaga i neutrofila ekscesnom oslobađanju proteaza iz aktivisanih makrofaga i neutrofila količina aniproteaza može biti nedovoljna da neutrališe višak proteaza:količina aniproteaza može biti nedovoljna da neutrališe višak proteaza:

NeutrofilneNeutrofilne EElastalastaze ze ((NENE)) Mora biti neutralisana Mora biti neutralisana alalffa-1-antitra-1-antitriipsinpsinomom ((AATAAT)) da se izbegneda se izbegne CO COLLD D NedovoljnoNedovoljno AAT --> degrada AAT --> degradacija proteinacija proteina elastin elastinaa i kolagenai kolagena Količina NEKoličina NE:AAT :AAT kompleksa je kompleksa je u pacijenata sa emfizemom u pacijenata sa emfizemom Degradacija Degradacija elastinelastina je povećana u pušača sa najtežim oblikoma je povećana u pušača sa najtežim oblikom CO COLLDD

MMetaloproteinaetaloproteinaze matriksaze matriksa (MMP) (MMP) SeSekretuju ih aktivisane makrofage kretuju ih aktivisane makrofage ((kao ikao i neutro neutrofilifili) -- MMP12 ) -- MMP12 je glavna je glavna

proteinazaproteinaza Povećano je stvaranje iPovećano je stvaranje i MMP1 ( MMP1 (kkolagenaolagenazze) & MMP9 (e) & MMP9 (gelatinaze) u gelatinaze) u

emfizemuemfizemu MMPs MMPs degradacijom proteina mogu da generišu degradacijom proteina mogu da generišu hemotahemotaksijske peptideksijske peptide Degradacijski produkti Degradacijski produkti elastinelastina su potentni proinflamacijski medijatoria su potentni proinflamacijski medijatori Privlače više makrofaga i neutrofilaPrivlače više makrofaga i neutrofila

MMPs inhibiMMPs inhibišušu 3 TIMPs ( 3 TIMPs (ttkivni kivni inhibitorinhibitorii metaloproteinametaloproteinazaza matri matriksaksa)) TIMP-1, TIMP-2,TIMP-3TIMP-1, TIMP-2,TIMP-3

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 4040

Disbalans :ProteaDisbalans :Proteazze-antiproteae-antiproteazze u e u COCOLLDD

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 4141

Disbalans :ProteaDisbalans :Proteazze-e-antiproteaantiproteazze u COe u COLLDD

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 4242

OOksidativni stres i produkcijaksidativni stres i produkcija ROS ROS uu COPD COPD

SLPI, sekretorne leukoproteaze inhibitor; 1-AT, 1-antitripsin

*

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 4343

IZOPROSTANIIZOPROSTANI**Isoprosteni (IPs) pretstavljaju familiju Pg izomera,

nastaju u reakcijama katalizovanim slobodnim radikalima iz arahidonske kiseline. Korisni su kao hemijski stabilni, sensitivni pokazatelj stvaranja slobodnih radikala in vivo.

•Smatra se da visoke koncentracije izoprostana povećavaju rizik za nastanak srčanog udara kod pacijenata koji uzimaju Coxibe

http://en.wikipedia.org/wiki/Coxibs

http://en.wikipedia.org/wiki/Coxibs

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 4444

COCOLLD D kod pušačakod pušača 3 ba3 bazičnazična mehani mehanizma oštećenja disajnih zma oštećenja disajnih

putevaputeva

epitel bronhiola i alveolaepitel bronhiola i alveola – dire – direktanktan to toksičniksični efe efekatkat mumukkociliarociliarnini (MC) es (MC) eskkalator alator oštećenje i disfunkcijaoštećenje i disfunkcija alveorani makrofagi ialveorani makrofagi i neutro neutrofilifili – – povećan broj i povećan broj i

aktivnostaktivnost

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 4545

COCOLLD D kod pušačakod pušača

RazvojRazvoj CO COLLD D u pušača je postepen, u pušača je postepen, progresivan i sekvencijalanprogresivan i sekvencijalan Rane patološke promeneRane patološke promene su generalno su generalno

reverzibilnereverzibilne Kasne promeneKasne promene su uglavnom su uglavnom

ireverzibilneireverzibilne

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 4646

COCOLLD D kod pušačakod pušača

Pušenje je tipično glavni, ali ne JEDINI uzrokPušenje je tipično glavni, ali ne JEDINI uzrok COCOLLDD Kod pušača profesionalna ekspozicija dodatno Kod pušača profesionalna ekspozicija dodatno

pomaže nastanak COLDpomaže nastanak COLD EEx-x-pušači imaju ekstra rizik za razvoj COLpušači imaju ekstra rizik za razvoj COLD D ako ako

su profesionalno eksponirani delovanju prašinesu profesionalno eksponirani delovanju prašine Oni koji nikad nisu pušili su najmanje osetljiviOni koji nikad nisu pušili su najmanje osetljivi – –

ali visok nivo prašine može da izazove i u njihali visok nivo prašine može da izazove i u njih COCOLLDD

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 4747

COCOLLD patogeneD patogenezaza - - pušenjepušenje

COCOLLD D - - stastadijumdijum 1 - ciliostat 1 - ciliostatskiski ii ciliotociliotoksičniksični efe efektikti CCiliostailiostazaza - a - akutnakutna rever reverzibilnazibilna inhibi inhibicijacija ciliar ciliarne ne

funkcijefunkcije (c (ciianid, CO)anid, CO) DDeciliaeciliacijacija – – gubitk cilija sa apikalne površine gubitk cilija sa apikalne površine

cilijalnog epitecilijalnog epitellaa ( (fenolfenol, , kkatehol)atehol) Ćelije Ćelije epitelaepitela mogu da regenerišu cilije mogu da regenerišu cilije CiCiliotoliotoksični efekti su reverzibilni ako prestane pušenjeksični efekti su reverzibilni ako prestane pušenje

Oštećenje Oštećenje MC esMC eskkalatoralatoraa

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 4848


COLD staCOLD stadijumdijum 2 - hroni 2 - hroničnačna inflama inflamacijacija i i hipersekrecija mukusahipersekrecija mukusa HHronironičnačna mu mukoznakozna inflama inflamacijacija ( (pušački pušački

bronhiolitis)bronhiolitis) Suženje disajnih putevaSuženje disajnih puteva (rever (reverzibilnozibilno))

Hipersekrecija mukusaHipersekrecija mukusa Hiperaktivnost i hipersekrecija mukusnih žlezdaHiperaktivnost i hipersekrecija mukusnih žlezda EEkscesna produkcija mukusakscesna produkcija mukusa AAkumulacija mukusa u malim disajnim putevimakumulacija mukusa u malim disajnim putevima

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 4949

COCOLLD patogeneD patogenezaza - - pušenjepušenje COCOLDLD – S– Statadijum 3dijum 3 – mukozna – mukozna metaplametaplazziijjaa Hiperplazija bazalnih ćelijaHiperplazija bazalnih ćelija - - broj epitelnih bazalnih broj epitelnih bazalnih

ćelija u sluznici disajnih putevaćelija u sluznici disajnih puteva EEpitpiteellnana prolifera proliferacija icija i h hiiperplaperplazziijjaa ( (MMože da pretstavlja predispoziciju ože da pretstavlja predispoziciju

za razvoj kancera pluća)za razvoj kancera pluća) Proliferacija fibroblastaProliferacija fibroblasta --> --> fibroza fibroza bronhiolabronhiola PermanentPermanentno suženje malih disajnih putevano suženje malih disajnih puteva

SkvamoznaSkvamozna metapla metaplazziijjaa - - promene u ćelijskoj strukturi promene u ćelijskoj strukturi mukoznog omotačamukoznog omotača Ćelije cilijarnog mukoznog epitela se zamenjuju ćelijama Ćelije cilijarnog mukoznog epitela se zamenjuju ćelijama

skvamoznog epitelaskvamoznog epitela PPermanentermanentnana destru destrukcijakcija MC es MC eskkalatoralatoraa

broj ćelija koje sekretuju mukusbroj ćelija koje sekretuju mukus - peharaste ćelije - peharaste ćelije (( goblet cells goblet cells)); ; količina mukusakoličina mukusa viskozitet mukusaviskozitet mukusa stvaranje plućnog surfaktanta u disajnim putevimastvaranje plućnog surfaktanta u disajnim putevima

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 5050

SSkvamozna metaplazija i kvamozna metaplazija i hiperplazija bazalnih ćelija hiperplazija bazalnih ćelija

mukoznog epitela pušačamukoznog epitela pušača

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 5151


COPD COPD - S- Statadijum dijum 4 4 - staza mukusa i - staza mukusa i hronična infekcijahronična infekcija

Staza mukusaStaza mukusa Mukus ne može da bude odstranjen iz malih disajnih Mukus ne može da bude odstranjen iz malih disajnih

putevaputeva

BBaakterijskakterijska superinfe superinfekcijakcija Oportunističke bakterije rastu i stvaraju debeo sloj Oportunističke bakterije rastu i stvaraju debeo sloj

purulentnog mukusapurulentnog mukusa Akutne respiratorne infekcije dovode do Akutne respiratorne infekcije dovode do

egzacebracije egzacebracije ((npr. influencanpr. influenca)) Hronični bronhitisHronični bronhitis - hroni - hroničnični “ “pušačkipušački’ ’ kašalj sa kašalj sa

ekspektoracijom purulentnog sputumaekspektoracijom purulentnog sputuma BBronhiolitis & ronhiolitis & bolest malih disajnih putevabolest malih disajnih puteva – – kašalj kašalj

neefikasan u uklanjanju mukusaneefikasan u uklanjanju mukusa

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 5252

COLD patogeneCOLD patogenezaza - - pušenjepušenje

COLD COLD SStatadijum dijum 4 4 - staza mukusa i hronična infekcija - staza mukusa i hronična infekcija Prekomerna aktivacija fagocitaPrekomerna aktivacija fagocita

Povećava se broj makrofaga i neutrofilaPovećava se broj makrofaga i neutrofila NNeutroeutrofilifili i Mo imigrirajui Mo imigriraju-> -> Mo se transformišu u makrofageMo se transformišu u makrofage Makrofage se dele u alveolamaMakrofage se dele u alveolama

Aktivacijom plućnih fagocitaAktivacijom plućnih fagocita (‘angry‘ macrophages) (‘angry‘ macrophages) dolazi dodolazi do

““KKilling actionilling action”” produkcijom snažnih oksidanata produkcijom snažnih oksidanata -> -> ““oxidative stressoxidative stress””

HHiipersepersekrecije snažnih hidrolitičkih enzimakrecije snažnih hidrolitičkih enzima --> proteol --> proteolitičko itičko oštećenjeoštećenje

Borba protiv infektivnog agensaBorba protiv infektivnog agensa – – nekada dovodi so nekada dovodi so oštećenja tkiva plućaoštećenja tkiva pluća (‘by-stander effect’) (‘by-stander effect’)

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 5353

MuMukkooznazna inflama inflamacijacija, , hipertrofija hipertrofija mumukusnihkusnih žlezdažlezda, , oštećenje zida alveola oštećenje zida alveola u u COLD COLD

Normalni mali disajni putevi Mali disajni putevi u COPD

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 5454

COLD patogeneCOLD patogenezaza - - pušenjepušenje

COLDCOLD - stadijum - stadijum 55 – oštećenje alveola i malih – oštećenje alveola i malih disajnih putevadisajnih puteva

EEmmfizemfizem Ekscezna inflacija alveola usled proteolitičke Ekscezna inflacija alveola usled proteolitičke

destrukcije elastina u zidu alveola destrukcije elastina u zidu alveola Povećanje komplijanse plućaPovećanje komplijanse pluća

Pluća pokazuju malu rezistencu naPluća pokazuju malu rezistencu na ( (prekomernuprekomernu) infla) inflaciju u ciju u inspirijumuinspirijumu

Smanjena je sposobnost pluća da se izduvaju u ekspirijumuSmanjena je sposobnost pluća da se izduvaju u ekspirijumu Degradacija elastina u zidu alveolaDegradacija elastina u zidu alveola

razmena gasova zbog oštećenja alveolarnih razmena gasova zbog oštećenja alveolarnih kapilarakapilara

Izražena destrukcija plućnog parenhimaIzražena destrukcija plućnog parenhima (‘moth- (‘moth-eaten’ eaten’ plućapluća))

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 5555

””Moth-eaten” Moth-eaten” izgled na autopsiji pluća pušača sa izgled na autopsiji pluća pušača sa

uznapredovalimuznapredovalim COLD COLD - - ememfizemfizem

Normalnealveole

Alveole u emfizemu

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 5656

Pluća pušača sa uznapredovalimPluća pušača sa uznapredovalim COLD COLD - - ememfizemfizem

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 5757

EMFIZEMEMFIZEM

Se definiše kao destrukcija disajnih putevaSe definiše kao destrukcija disajnih puteva distaldistalno od terminalne no od terminalne bronhiole. bronhiole.

EmfizemEmfizem uključuje postepenu destrukciju uključuje postepenu destrukciju alveolnih septi i alveolarnog kapilarnog koritaalveolnih septi i alveolarnog kapilarnog korita, , što što vodi smanjenoj sposobnosti oksigenacije krvivodi smanjenoj sposobnosti oksigenacije krvi..

Kompenzatorno, dolazi doKompenzatorno, dolazi do hhiiperventilaperventilacijecije.. Izmenjen odnos ventiaciono (Izmenjen odnos ventiaciono (VV))//perfuzionog (perfuzionog (QQ))

odnosa dovodi doodnosa dovodi do relativ relativno smanjenog protoka no smanjenog protoka krvi kroz relativno dobro oksigenisana pluća sa krvi kroz relativno dobro oksigenisana pluća sa relativno normalnim parcijalnim pritiscima gasova relativno normalnim parcijalnim pritiscima gasova u plućimau plućima. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 5858

EmfizemEmfizem: : kliničke kliničke manifestacijemanifestacije

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 5959


COCOLLDD s statadijumdijum 6 6 – – klinički manifestna bolest i klinički manifestna bolest i njena progresija njena progresija

KKliniliničkačka progres progresijaija COPD COPD Stalno pogoršanjeStalno pogoršanje – – prestanak ekspozicije usporava ali ne prestanak ekspozicije usporava ali ne

zaustavlja razvojzaustavlja razvoj

PPrimarrimarnene patolo patološkeške kkonseonsekvencekvence CO COLLDD Disajni puteviDisajni putevi

HHronironičnačna inflamacija mukozeinflamacija mukoze, , oštećenje epitelnih ćelija disajnih oštećenje epitelnih ćelija disajnih putevaputeva

Hipersekrecija mukusaHipersekrecija mukusa, a, akumulacija mukusakumulacija mukusa Staza mukoza i bakterijska superinfekcijaStaza mukoza i bakterijska superinfekcija

PPlulućnićni parenh parenhiimm kapactet za razmenu gasovakapactet za razmenu gasova Gubitak trzajnog elasticiteta (¨Gubitak trzajnog elasticiteta (¨rrecoil elasticityecoil elasticity¨)¨) alveola i malih alveola i malih

disajnih putevadisajnih puteva Gubitak alveolarnih kapilaraGubitak alveolarnih kapilara (‘capillary block’) (‘capillary block’)

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 6060


COCOLLDD- S- Statadijumdijum 6 6 – – klinički manifestna klinički manifestna

bolest i njena progresijabolest i njena progresija SSeekundarnekundarne patolo patološkeške posledice teškogposledice teškog

oblika oblika COCOLLD (bronhitiD (bronhitičnični)) pplućnalućna h hiipertenpertenzijazija - - vas vaskkularularnana

rerezzististencaenca zbogzbog kkapilarapilarnognog oštećenjaoštećenja cor pulmonalecor pulmonale – – desnostrana srčana desnostrana srčana

insuficijencija zboginsuficijencija zbog prekomerne plućne prekomerne plućne hipertrnzijehipertrnzije

polpoliicciitemitemijjaa -- brbr Er u krvi zbogEr u krvi zbog h hiipopoksemijeksemije

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 6161

Klinička slika- dijagnozaKlinička slika- dijagnoza

Hronični kašaljHronični kašalj Prisutan povremeno ili Prisutan povremeno ili svakodnevno, često tokom celog svakodnevno, često tokom celog danadana; ; retko samo noćuretko samo noću

Hronična produkcija sputumaHronična produkcija sputuma Prisutna mnogo godinaPrisutna mnogo godina, , pogoršava se zimipogoršava se zimi. Initial. Initialnono mumukkoidoidanan – – sa sa eegzagzaacacerbacijomerbacijom

postajepostaje purulent purulentanan

DDispnejaispneja ProgresivProgresivnana ((pogoršava se pogoršava se tokom vremenatokom vremena))

PerPerzzistentistentnana ((prisutna prisutna svakodnevnosvakodnevno))

Pogoršava se u naporuPogoršava se u naporu

Pogoršava se tokom Pogoršava se tokom respiratornih infekcijarespiratornih infekcija

AAkkututnini bronhitis bronhitis ponavljane epizodeponavljane epizode

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 6262

Fizički nalazFizički nalaz

Veliki bačvasti grudni Veliki bačvasti grudni koškoš ((hhiiperinflaperinflacijacija))

ProminentProminentna na akcesorna akcesorna respiratorna respiratorna muskulaturamuskulatura vrata, vrata, angažovanje angažovanje akcesornih mišića pri akcesornih mišića pri disanjudisanju

NiskaNiska, , ravna ravna dijafragmadijafragma

Oslabljeno disanjeOslabljeno disanje

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 6363

SpirometrSpirometrijaija

DiDijjagnoagnozaza

Utvrđivanje Utvrđivanje

tećine tećine

poremećajaporemećaja

PrognozaPrognoza

Monitoring Monitoring

progreprogresijesije

Plućni volumeni i Plućni volumeni i kapacitetikapaciteti

TidalVolume

FunctionalResidual Capacity

ResidualVolume

VitalCapacity

TotalLung

Capacity

Reference: Adapted from Gordon and Amdur , 1991

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 6565

Post-Post-

bronchodilatorbronchodilator

FEV1FEV1

(% predicted)(% predicted)

Lečenje na osnovu preporuka GOLD

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 6666

““ Primena Primena bbronhodilatorronhodilatora ima a ima centralno mesto u simptomatskoj centralno mesto u simptomatskoj

terapiji terapiji COPD”COPD”

GOLD Report 2003GOLD Report 2003

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 6767

Kako deluju bronhodilatatoriKako deluju bronhodilatatori??

Smanjuju povećaniSmanjuju povećani bronhomotor bronhomotornini

tontonusus RelaRelaksiraju glatke mišićeksiraju glatke mišiće Smanjuju hiperinflacijuSmanjuju hiperinflaciju Ublažavaju osećaj nedostatka Ublažavaju osećaj nedostatka

vazduhavazduha

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 6868

““Patients with Patients with moderate to severe moderate to severe symptomssymptoms of COPD require combination of COPD require combination

of bronchodilators”of bronchodilators”

““Combining bronchodilators with different Combining bronchodilators with different mechanisms and durations of actions may mechanisms and durations of actions may increase the degree of bronchodilation for increase the degree of bronchodilation for

equivalent or lesser side effects’’ equivalent or lesser side effects’’

GOLD Report 2003GOLD Report 2003

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 6969

Algoritam terapijeAlgoritam terapije COPD COPD

Short acting bronchodilator – as required

Tiotropium

Tiotropium+LABA

Long acting beta agonist

LABA + tiotropium

Add-Inhaled steroids-Theophylline

Mild

Severe

ass

ess

wit

h s

ym

pto

ms

and

spir

om

etr

y

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 7070

Novartis Receives European Approval For Novartis Receives European Approval For Onbrez Onbrez BreezhalerBreezhaler For Chronic Obstructive Pulmonary For Chronic Obstructive Pulmonary Disease - Update 12/3/2009 7:54 AM ETDisease - Update 12/3/2009 7:54 AM ET

Novartis said, Novartis said, Onbrez BreezhalerOnbrez Breezhaler, containing the , containing the active ingredient active ingredient indacaterol maleateindacaterol maleate, is the first , is the first new inhaled compound for the treatment of COPD new inhaled compound for the treatment of COPD to be made available for EU patients in seven to be made available for EU patients in seven years. Additionally, it is years. Additionally, it is the first and only the first and only treatment to demonstrate in clinical studies both treatment to demonstrate in clinical studies both 24-hour bronchodilation and a rapid onset of 24-hour bronchodilation and a rapid onset of action within five minutes of inhalationaction within five minutes of inhalation. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 7171

The research by an international consortium of 96 scientists The research by an international consortium of 96 scientists from 63 centres in Europe and Australia sheds new light on from 63 centres in Europe and Australia sheds new light on the molecular basis of lung diseases.the molecular basis of lung diseases.

The The new findings provide hope for better treatment new findings provide hope for better treatment for lung diseases like Chronic Obstructive Pulmonary for lung diseases like Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)Disease (COPD) and asthma. In the past it has been and asthma. In the past it has been difficult to develop new treatments because the molecular difficult to develop new treatments because the molecular pathways that affect the health of the lung are not pathways that affect the health of the lung are not completely understood. It's hoped the new pathways completely understood. It's hoped the new pathways discovered could in the future be targeted by drugs.discovered could in the future be targeted by drugs.

The ground-breaking research involved a genetic study of The ground-breaking research involved a genetic study of 2.5 million sites across the human genome involving 2.5 million sites across the human genome involving samples from 20,000 people across the world. The samples from 20,000 people across the world. The consortium was led by Dr Martin Tobin from the University consortium was led by Dr Martin Tobin from the University of Leicester and Professor Ian Hall from The University of of Leicester and Professor Ian Hall from The University of Nottingham.Nottingham.

New Genes for Lung Disease DiscoveredNew Genes for Lung Disease DiscoveredScienceDaily (Dec. 14, 2009) — ScienceDaily (Dec. 14, 2009) — Scientists have Scientists have

discovered five genetic variants that are associated discovered five genetic variants that are associated with the health of the human lung.with the health of the human lung.

http://www.sciencedaily.com/news/health_medicine/

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 7272

New Genes for Lung Disease DiscoveredNew Genes for Lung Disease DiscoveredScienceDaily (Dec. 14, 2009) — ScienceDaily (Dec. 14, 2009) — Scientists have Scientists have

discovered five genetic variants that are associated discovered five genetic variants that are associated with the health of the human lung.with the health of the human lung.

Smoking is the major risk factor for development of COPD. Lung Smoking is the major risk factor for development of COPD. Lung function and COPD cluster within families, indicating that variations function and COPD cluster within families, indicating that variations in genes also predispose individuals to reduced lung function.in genes also predispose individuals to reduced lung function.

"The scientists of the SpiroMeta consortium compared genetic "The scientists of the SpiroMeta consortium compared genetic variants at each of 2.5 million sites across the human genome in variants at each of 2.5 million sites across the human genome in over 20,000 individuals of European ancestry with their lung over 20,000 individuals of European ancestry with their lung function measures. function measures. In five different locations in the human In five different locations in the human genome, genetic variants resulted in alterations in lung genome, genetic variants resulted in alterations in lung functionfunction. The scientists showed that these were real findings by . The scientists showed that these were real findings by checking the effects of the same variants in over 33,000 additional checking the effects of the same variants in over 33,000 additional individuals. They also compared their results to those of a second individuals. They also compared their results to those of a second consortium, CHARGE, which has published a paper in the same consortium, CHARGE, which has published a paper in the same issue of the journal.issue of the journal.

The scientists emphasise that they do not expect these findings to The scientists emphasise that they do not expect these findings to lead to immediately to genetic tests to predict who will develop lead to immediately to genetic tests to predict who will develop lung disease. What is more important, they say, is that the findings lung disease. What is more important, they say, is that the findings will help understand the underlying causes of lung diseases and will help understand the underlying causes of lung diseases and thus may indicate new ways of treating the condition.thus may indicate new ways of treating the condition.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 7373

AstmaAstma

Astma je hroniAstma je hroničnačna inflam inflamacijska acijska

bolest disajnih puteva koju bolest disajnih puteva koju

karakteriše povećana osetljivost karakteriše povećana osetljivost

traheobronhijalnog stabla na traheobronhijalnog stabla na

različite stimuluserazličite stimuluse.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 7474

AstmaAstma

PatofiziološkiPatofiziološki, karakteriše se široko rasprostranjenim široko rasprostranjenim suženjem disajnih puteva koje suženjem disajnih puteva koje prolazi spontano ili nakon prolazi spontano ili nakon terapije.terapije.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 7575

AstmaAstma

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 7676

AstmaAstma

Javlje se u svim uzrastima, uglavnom Javlje se u svim uzrastima, uglavnom u ranom životnom dobuu ranom životnom dobu. .

Oko 50% svih slučajeva se razvija pre Oko 50% svih slučajeva se razvija pre 10. godine života10. godine života, , oko 30% pre oko 30% pre 40. 40. god.god.

U dece dečaci i devojčice obolevaju u U dece dečaci i devojčice obolevaju u odnosuodnosu 2:1, 2:1, s tim što se ova razlika s tim što se ova razlika se gubi dose gubi do 30. 30. godine. godine.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 7777

AstmaAstma

Etiološki, astma je heterogeno Etiološki, astma je heterogeno oboljenje i oboljenje i genetskigenetski (atopi(atopijaja) ) i i sredinski faktorisredinski faktori (alergeni, virusi, (alergeni, virusi, profesionalna ekspozicija) imaju profesionalna ekspozicija) imaju ulogu u nastanku i održavanjuulogu u nastanku i održavanju..

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 7878

AstmaAstma

AtopAtopijaija je je najvažniji pojedinačni najvažniji pojedinačni faktor rizika za razvoj astmefaktor rizika za razvoj astme. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 7979

Atopiska dijateza (sklonost ka alergijskim Atopiska dijateza (sklonost ka alergijskim reakcijama)reakcijama) je naslednaje nasledna

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 8080

AstmaAstma

AlergiAlergijskajska astma astma je obično je obično povezana sa:povezana sa: ličnom i/ili familijarnom ličnom i/ili familijarnom isistorijom torijom

alergijskih bolesti kao što sualergijskih bolesti kao što su rinitis, rinitis, urtiurtikkariarijja, ea, ekckcem;em;

pozitivnim kožnim reakcijama na pozitivnim kožnim reakcijama na intradermalno ubrizgavanje intradermalno ubrizgavanje ekstrakta ekstrakta Ag; Ag;

nivoom ukupnih i specifičnih nivoom ukupnih i specifičnih IgE IgE u u serumuserumu; ;

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 8181

AstmaAstma

Značajan broj obolelihZnačajan broj obolelih nema u ličnoj i porodičnoj anamnezi podatke o nema u ličnoj i porodičnoj anamnezi podatke o

alergijialergiji, , ima negativne kožne probe i ima negativne kožne probe i normalan nivonormalan nivo IgE IgE u serumu u serumu, ,

tako da se u njih ne može govoriti o bolesti tako da se u njih ne može govoriti o bolesti koja je posredovana imunskim koja je posredovana imunskim mehanizmima, već se kaže da u njih postoji mehanizmima, već se kaže da u njih postoji iidiosdiosikikratratskaska astma astma iliili nneeatopiatopijskajska astma astma. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 8282

AstmaAstma

Mnogi pacijenti imaju bolest koja se Mnogi pacijenti imaju bolest koja se jasno ne uklapa ni u jedan od jasno ne uklapa ni u jedan od prethodna 2 oblika, već pripada prethodna 2 oblika, već pripada posebnom, posebnom, tzv. mešovitom oblikutzv. mešovitom obliku i i pokazuje karakteristike oba pokazuje karakteristike oba prethodna oblikaprethodna oblika..

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 8383

AstmaAstma

Generalno,Generalno, astma astma koja se javlja koja se javlja u u ranom ranom

životnom dobuživotnom dobu,, obično obično,, pripada pripada alergijskom oblikualergijskom obliku, ,

dok ona koja se javlja dok ona koja se javlja u kasnijem u kasnijem životnom dobuživotnom dobu pripada pripada nealergijskom ili mešovitom nealergijskom ili mešovitom oblikuobliku..

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 8484

AstmaAstma

Stimulusi koji izazivaju akutne napade Stimulusi koji izazivaju akutne napade mogu se podeliti u nekoliko kategorija:mogu se podeliti u nekoliko kategorija: alergalergijskiijski, , farmakološkifarmakološki, , sredinskisredinski, , profesionalniprofesionalni, , infeinfektivniktivni, , vezani za vežbanjevezani za vežbanje, , emoemocionalnicionalni

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 8585

AstmaAstma – alergijska astma – alergijska astma U osnovi stoji imunski odgovor koji karakterše sinteza At –U osnovi stoji imunski odgovor koji karakterše sinteza At –IgEIgE koji se vezuju za Fc receptore na mastocitima koji se vezuju za Fc receptore na mastocitima i i interakcijainterakcija antigen antigena (alergena, Ag) sa a (alergena, Ag) sa molemolekkululima – At ima – At IgE IgE vezanim zavezanim za mast mastociteocite. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 8686

AstmaAstma – alergijska astma – alergijska astma

Epitel disajnih puteva i submukoza sadrže Epitel disajnih puteva i submukoza sadrže dendritične dendritične ćelijećelije koje preuzimaju i procesuju Ag. koje preuzimaju i procesuju Ag.

Nakon preuzimanja Nakon preuzimanja Ag dendritične ćelije Ag dendritične ćelije migriraju u lokalne limfne čvorovemigriraju u lokalne limfne čvorove gde gde prezentuju “materijal” T ćelijamaprezentuju “materijal” T ćelijama..

U odgovarajućem okruženju (genetski U odgovarajućem okruženju (genetski determinisanom)determinisanom), , interakcija između Ag i interakcija između Ag i naïvnaïvnihnih T T ćelija (ćelija (THTHOO) u prisustvu) u prisustvu IL-4IL-4 vodi do vodi do diferencijacije ovih ćelija u ćelije diferencijacije ovih ćelija u ćelije THTH22 subsubpopulacijepopulacije. .

Ovaj proces ne samo da pomaže razvoj inflamacije u Ovaj proces ne samo da pomaže razvoj inflamacije u astmi, već uzrokuje “astmi, već uzrokuje “switchswitch” u ” u B lB limfocitima tako imfocitima tako da umesto antitela (At) klaseda umesto antitela (At) klase IgG IgG ii IgM IgM produkujuprodukuju IgE IgE AtAt..

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 8787

IgE

Th0Th0

Th2Th2Th1Th1

BB

CD4+-T limfocitii

IgEIgE

IFN-IFN- IL-4 + IL13IL-4 + IL13

- ++

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 8888

AstmaAstma

IgEIgE koje sekretujukoje sekretuju B B ćelije cirkulišu ćelije cirkulišu krvljukrvlju dok se ne vežu za dok se ne vežu za visoko visoko afinitetne afinitetne RcRc na na mastocitimamastocitima i i nisko afinitetne nisko afinitetne RcRc na na bazofilimabazofilima. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 8989

REAKCIJA PREOSETLJIVOSTI PRVOG TIPAREAKCIJA PREOSETLJIVOSTI PRVOG TIPA

RANA FAZA

• 1. susret sa alergenom 1. susret sa alergenom (polen) osetljive osobe(polen) osetljive osobe

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 9090

• Mali, visoko solubilni proteini ((alergenialergeni))

INHALACIJA

• DENDRITISKE ĆELIJE PREUZIMAJU ALERGEN (male doze)•PREZENTUJU GA Th0 ćel

DIFERENTOVANJE u Th2 ćel

Th2 B PLASMACELL IgEIgE

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 9191

mastocit

• IgE se vezuje za mastocite

FcR1 IgE

GRANULE

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 9292

MASTOCIT

ALERGENI se vezuju za Fab-REGIONE IgE na površini MASTOCITA

ALERGEN

GRANULE

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 9393

• PONOVNI SUSRET SA ALERGENOM :

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 9494

CROSS-BINDING IgE ALERGENOM DOVODI DOAKTIVACIJE I DEGRANULACIJE MASTOCITA

Degranulacijom se oslobađaju preformiranimedijatori, kao što je histaminhistamin

MASTOCIT

U membrani:• PLA2 aktivacijaEnzimskim delovanjem na fosfolipide• AAPgPg D2 & D2 & LEUKLEUKOTRIJENIOTRIJENI C4 & D4 C4 & D4

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 9595

MEDIJATORI ALERGIJSKE REAKCIJE:

Histamin, prostaglandin D2Histamin, prostaglandin D2 ,, leukotrijeni leukotrijeni C4 & D4, c C4 & D4, ciitokintokinii, , hemokinihemokini

1. KONTRAKCIJA GL. MM. BRONHIJA (bronhospazam)

2. VAZODILATACIJA I POVEĆANJE PERMEABILITETA (edem)

3. POVEĆANA SEKRECIJA MUKUSA

4. INFLUKS LEUKOCITA (Th2 limfocita, eoeozinofilazinofila)

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 9696

INFLAMACIJSKI ODGOVOR• Th2 limfociti

• Eozinofili

• Neutrofili

KASNA FAZAKASNA FAZA

ENZIMSKO OŠTEĆENJEEPITELA DISAJNIH PUTEVA

LEUKOTRIJENI, Pg(efekti prethodni slajd)

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 9797

HRONIČNA INFLAMACIJA MUKOZE SA OŠTEĆENJEM EPITELA

BRONHIJALNA HIPERSENZITIVNOST

Osteljivost na nealergijske stimuluse:HLADAN VAZDUH

VIRUSNA INFEKCIJAVEŽBANJE

STRES

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 9898

AstmaAstma Patofiziološke i kliničke karakteristike astme Patofiziološke i kliničke karakteristike astme

nastaju kao nastaju kao rezultat interakcije između rezultat interakcije između rezidentnih ćelija rezidentnih ćelija epitela disajnih putevaepitela disajnih puteva i i inflamacijskih medijatorainflamacijskih medijatora. .

Ćelije kojima se pripisuje uloga u Ćelije kojima se pripisuje uloga u zapaljenskom odgovoruzapaljenskom odgovoru su su ćelije epitela disajnih putevaćelije epitela disajnih puteva. . (Epitel disajnih puteva (Epitel disajnih puteva

je target i učesnik u inflamacijskoj kaskadije target i učesnik u inflamacijskoj kaskadi. . Posredstvom Posredstvom oslobađanja medijatora on učestvuje u bronhokonstrikciji oslobađanja medijatora on učestvuje u bronhokonstrikciji i vazodilataciji.)i vazodilataciji.)

mastmastocitiociti, , eosinoeosinofilifili, , limfocitilimfociti, ,

Svaki od ovih tipova ćelija može da Svaki od ovih tipova ćelija može da sekretuje medijatore sekretuje medijatore koji iniciraju ili amplifikuju koji iniciraju ili amplifikuju akutnu inflamaciju i dovode do dugotrajnih akutnu inflamaciju i dovode do dugotrajnih patoloških promenapatoloških promena. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 9999

ROS

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 100100

AstmaAstma EozinofiliEozinofili nakon aktivacijenakon aktivacije

produkuju leikotrijeneprodukuju leikotrijene, , oslobađaju oslobađaju proteine iz proteine iz granulagranula (glavni bazni i (glavni bazni i katjonski eozinofilni katjonski eozinofilni proteiniproteini) ) ii ROSROS koji mogu koji mogu da dovedu do da dovedu do destrukcije epitela destrukcije epitela disajnih putevadisajnih puteva ( (ostaciostaci ovih ćelija seovih ćelija se nala nalazeze u u lumenu disajnih puteva lumenu disajnih puteva kao telakao telašcašca Creola Creola)). .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 101101

Eozinofili nastavakEozinofili nastavak

Oštećenje epitela dovodi,Oštećenje epitela dovodi, ne samo to gubitka ne samo to gubitka zaštitne i sekretorne funkcije epitela, već i do zaštitne i sekretorne funkcije epitela, već i do povećane produkcije hemotaksijskih povećane produkcije hemotaksijskih citokinacitokina, , što dalje dovodi do inflamaciješto dalje dovodi do inflamacije. .

Teorijski, na ovaj način, Teorijski, na ovaj način, dolazi i do dolazi i do ekspozicije subepitelskih nervnih ekspozicije subepitelskih nervnih završetaka i aktivacije neurogene završetaka i aktivacije neurogene inflamacijeinflamacije. .

Uloga eozinofila u uspostavljanju i Uloga eozinofila u uspostavljanju i održavanju hiperresponzivnosti disajnih održavanju hiperresponzivnosti disajnih puteva još uvek se ispituje.puteva još uvek se ispituje.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 102102

EozinofiliEozinofili

Izazivaju Izazivaju hiperresponzivnost hiperresponzivnost desdeskvamaciju epitelakvamaciju epitela hiperesekreciju mukusahiperesekreciju mukusa kontraksciju glatkih mišićakontraksciju glatkih mišića

IL-5 IL-5 (sekretuju T limfociti) obezbeđuje (sekretuju T limfociti) obezbeđuje diferencijaciju Eo i reguliše njihovo diferencijaciju Eo i reguliše njihovo preživljavanjepreživljavanje

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 103103

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 104104

AstmaAstma

Patofiziološke i kliničke karakteristike astme nastaju kao Patofiziološke i kliničke karakteristike astme nastaju kao rezultat interakcije između rezidentnih i infiltrirajućih rezultat interakcije između rezidentnih i infiltrirajućih inflamacijskih ćelijainflamacijskih ćelija u epitelu disajnih puteva, u epitelu disajnih puteva, inflamacijskih medijatorainflamacijskih medijatora i i citokinacitokina. .

Ćelije kojima se pripisuje uloga u zapaljenskom Ćelije kojima se pripisuje uloga u zapaljenskom odgovoruodgovoru su su mastmastocitiociti, , eosinoeosinofilifili, , limfocitilimfociti, , ćelije epitela disajnih putevaćelije epitela disajnih puteva. . (Epitel disajnih puteva je target (Epitel disajnih puteva je target

i učesnik u inflamacijskoj kaskadii učesnik u inflamacijskoj kaskadi. . Posredstvom oslobadjanja Posredstvom oslobadjanja medijatora on učestvuje u bronhokonstrikciji i vazodilataciji.)medijatora on učestvuje u bronhokonstrikciji i vazodilataciji.)

Svaki od ovih tipova ćelija može da sekretuje Svaki od ovih tipova ćelija može da sekretuje medijatore i citokinemedijatore i citokine koji iniciraju ili amplificiraju akutnu koji iniciraju ili amplificiraju akutnu inflamaciju i dovode do dugotrajnih patoloških promenainflamaciju i dovode do dugotrajnih patoloških promena. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 105105

AstmaAstma

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 106106

HistaminHistamin

H1 receptor:

Vazodilatacija

Bronhokonstrikcija

Hipersekrecija mukusa

Hemotaksijski na neutrofile i eozinofile

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 107107

PgD2PgD2

•Vazodilatacija

•Povećanje vaskularnog permeabiliteta

•Kontrakcija glatke muskulature

•Hemotaksa i aktivacija Eo

LTE4, D4, C4LTE4, D4, C4•Povećanje vaskularnog permeabiliteta•Kontrakcija glatke muskulatureLTB4LTB4•Hemotaksa granulocitaPAFPAF•Ključni hemotaksijski faktor

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 108108

AstmaAstma

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 109109

AstmaAstma

MedijatoriMedijatori dovode do intenzivne dovode do intenzivne akutne akutne inflamacijske reakcije, a ova inflamacijske reakcije, a ova do do bronhobronhokkonstronstrkkccijeije, , vasvaskkularularnene kkongestiongestijeje, , edema, edema, povećanog stvaranja mukusapovećanog stvaranja mukusa, , oštećenja mukocilijarnog transportaoštećenja mukocilijarnog transporta. .

Intenzivni Intenzivni akutni lokalni odgovor može akutni lokalni odgovor može biti praćen hroničnimbiti praćen hroničnim. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 110110

AstmaAstma

Ćelijska Ćelijska proliferacijaproliferacija

ekstraekstra--ćelijskog ćelijskog matriksamatriksa

Regrutacija Regrutacija ćelijaćelija

Lezija epitelaLezija epitela Rane strukturne Rane strukturne

promenepromene

BronhoBronhokkonstrionstrikcijakcijaEdemEdem

SeSekrecijakrecija

AAkutnakutnaInflamaInflamacijacija

Remodelovanje Remodelovanje disajnih putevadisajnih puteva

Hronična Hronična InflamaInflamacijacija

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 111111

Astma: PatoloAstma: Patološkeške promenepromene

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 112112

Inflamacijski infiltrat u zidu Inflamacijski infiltrat u zidu bronhija bogat eozinofilimabronhija bogat eozinofilima

Hipertrofija muskulature zida Hipertrofija muskulature zida bronhija i hiperplazija peharastih bronhija i hiperplazija peharastih ćelijaćelija

Zadebljala bazalna membranaZadebljala bazalna membrana

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 113113

AstmaAstma

RemodelRemodelovanjeovanje destrukcija četkastog epitela

disajnih puteva edem zida disajnih puteva stimulacija proliferacije fibroblasta depoziti kolagena u lamini reticularis

bazalne membrane hipertrofija glatke muskulature hiperplazija peharastih ćelija

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 114114

Remodelovanje

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 115115

PatogenezaPatogeneza

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 116116

Alergijska astmaAlergijska astma

Nasleđuje se poligenski

Nasleđuje se:

Sklonost ka sintezi IgE

Sklonost ka povećanoj sintezi određenih citokina

Sklonost ka povećanoj ekspresiji određenih citokinskih receptora

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 117117

AstmaAstma

AlergiAlergijska astmajska astma se javlja se javlja SezonskiSezonski (vezan (vezanoo za sezonsku za sezonsku

pojavu nekih Ag u vazduhu)pojavu nekih Ag u vazduhu).. NesezonskiNesezonski ( (usled usled alergije na alergije na

perje, kućnu prašinu, grinje i perje, kućnu prašinu, grinje i druge Ag koji su prisutni druge Ag koji su prisutni kontinualno)kontinualno). .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 118118

ALERGENIALERGENI

Kućna prašinaKućna prašina

GrinjeGrinje

Buba švabeBuba švabe

Životinjska dlakaŽivotinjska dlaka

PolenPolen

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 119119

AstmaAstma

Većina Većina Ag koji izazivaju astmu Ag koji izazivaju astmu potiču iz vazduhapotiču iz vazduha i da bi doveli do i da bi doveli do senzitacije njihova koncentracija senzitacije njihova koncentracija mora biti relativno visoka u vazduhu, mora biti relativno visoka u vazduhu, tokom dužeg vremenskog perioda.tokom dužeg vremenskog perioda.

Nakon senzitacije čak i male količine Nakon senzitacije čak i male količine Ag mogu provocirati napadAg mogu provocirati napad. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 120120

AstmaAstma

EEkspozicija Ag tipično dovodi do brzog kspozicija Ag tipično dovodi do brzog odgovoraodgovora, tzv. , tzv. ranranee reakcij reakcijee;; opstrukcija opstrukcija disajnih putevadisajnih puteva se razvija u toku se razvija u toku nekoliko nekoliko minuta i prolaziminuta i prolazi. . (Inhalirani Ag provocira akutni (Inhalirani Ag provocira akutni napad kao rezultat Ag-At reakcije na površini napad kao rezultat Ag-At reakcije na površini plućnih mastocita sa posledičnim stvaranjem i plućnih mastocita sa posledičnim stvaranjem i oslobađanjem medijatora rane hipersenzitivnostioslobađanjem medijatora rane hipersenzitivnosti..))

UU 30 30 -- 50% pa 50% pacijenata javlja se i sekundarni talas cijenata javlja se i sekundarni talas bronhobronhokonkonstristrikcijekcije, , tzv. tzv. kasna reakcijakasna reakcija, , razvija razvija se se 6 6 -- 10 h 10 h kasnije. (kasnije. ( Ranije se verovalo da Ranije se verovalo da kasna kasna reakcijareakcija ima klju ima ključnu ulogu u razvoju čnu ulogu u razvoju reaktivnosti disajnih puteva nakon ekspozicije Ag. reaktivnosti disajnih puteva nakon ekspozicije Ag. Danas se zna da TO NIJE TAKO)Danas se zna da TO NIJE TAKO)

U malog procenta dolazi samo do kasne reakcije. U malog procenta dolazi samo do kasne reakcije.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 121121

AstmaAstma

Značajan broj obolelihZnačajan broj obolelih nema u ličnoj i porodičnoj anamnezi podatke o nema u ličnoj i porodičnoj anamnezi podatke o

alergijialergiji, , ima negativne kožne probe i ima negativne kožne probe i normalan nivonormalan nivo IgE IgE u serumu u serumu, ,

tako da se u njih ne može govoriti o bolesti tako da se u njih ne može govoriti o bolesti koja je posredovana imunskim koja je posredovana imunskim mehanizmima, već se kaže da u njih postoji mehanizmima, već se kaže da u njih postoji iidiosdiosikikratratskaska astma astma iliili nneeatopiatopijskajska astmaastma. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 122122

AstmaAstma

Mnogi pacijenti imaju bolest koja se jasno ne Mnogi pacijenti imaju bolest koja se jasno ne uklapa ni u jedan od prethodna 2 oblika već uklapa ni u jedan od prethodna 2 oblika već pripada posebnom, tzv. mešovitom obliku i pripada posebnom, tzv. mešovitom obliku i pokazuje karakteristike oba prethodna pokazuje karakteristike oba prethodna oblikaoblika..

Generalno,Generalno, astma astma koja se javlja koja se javlja u u ranom ranom životnom dobuživotnom dobu,, obično obično,, pripada pripada alergijskom oblikualergijskom obliku, , dok ona koja se javlja dok ona koja se javlja u kasnijem životnom dobuu kasnijem životnom dobu pripada pripada nealergijskom ili mešovitom oblikunealergijskom ili mešovitom obliku..

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 123123

AstmaAstma – nealergijska – nealergijska astmaastma

Farmakološki stimulusiFarmakološki stimulusi TipičnaTipična aspirin-sensitivaspirin-sensitivni respiracijski ni respiracijski

sindromsindrom uglavnom se javlja kod odraslih, mada uglavnom se javlja kod odraslih, mada može da se javi i u decemože da se javi i u dece. .

Počinje Počinje vazomotornimvazomotornim rinitis rinitisomom koji se koji se nastavlja u nastavlja u hiperplastični rinosinusitisom sa hiperplastični rinosinusitisom sa nazalnom polipozomnazalnom polipozom, iza čega se javlja , iza čega se javlja astmaastma. .

Pri Pri ekspoziciji vrlo malim količinama aspirinaekspoziciji vrlo malim količinama aspirina dolazi do dolazi do okularne i nazalne kongestije i okularne i nazalne kongestije i akutne, često vrlo teške obstrukcije disajnih akutne, često vrlo teške obstrukcije disajnih puteva.puteva.

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 124124


Farmakološki stimulusiFarmakološki stimulusi Mehanizam posredstvom kojeg Mehanizam posredstvom kojeg aspirin aspirin i i

drugi lekovi iz iste grupe indukuju drugi lekovi iz iste grupe indukuju bronhospabronhospazamzam se sastoji u se sastoji u hroničnoj hroničnoj prekomernoj sekrecijiprekomernoj sekreciji leukotrien leukotrienaa. .

Neželjeno delovanje aspirina može se Neželjeno delovanje aspirina može se izbeći davanjem blokatora sinteze izbeći davanjem blokatora sinteze leukotrijena ili blokatora receptora za leukotrijena ili blokatora receptora za leukotrijeneleukotrijene..

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 125125


Farmakološki stimulusiFarmakološki stimulusi Beta2-aBeta2-adrenergidrenergičkički a antantagonistgonistii

dovode do obstrukcije disajnih dovode do obstrukcije disajnih puteva u osoba sa astmom i kod puteva u osoba sa astmom i kod drugih osoba sa povećanom drugih osoba sa povećanom reaktivnosti disajnih puteva, te reaktivnosti disajnih puteva, te njihovo davanje ovim osobama treba njihovo davanje ovim osobama treba izbegavatiizbegavati. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 126126


Sredinski faktoriSredinski faktori Napadi vezani za klimatske uslove koji dovode do Napadi vezani za klimatske uslove koji dovode do

koncentrovanja štetnih agenasa u vazduhukoncentrovanja štetnih agenasa u vazduhu.. Mogu se javiti u zdravih osoba (ali su posebno pogođene Mogu se javiti u zdravih osoba (ali su posebno pogođene

osobe sa astmom i drugim respiratornim bolestima) koji osobe sa astmom i drugim respiratornim bolestima) koji žive u zonama velikog industrijskog zagađenja ili gusto žive u zonama velikog industrijskog zagađenja ili gusto naseljenim urbanim zonama i naseljenim urbanim zonama i

Napadi se obično povezuju sa temperaturnim Napadi se obično povezuju sa temperaturnim inverzijamainverzijama i i atmosferskim promenama koje dovode atmosferskim promenama koje dovode do stagnacije vazdušnih masado stagnacije vazdušnih masa..

Najpoznatiji aerozgađivačiNajpoznatiji aerozgađivači koji se dovode u vezu sa koji se dovode u vezu sa ovim napadima su: ovim napadima su: ozon, ozon, azot dioksidazot dioksid, , sumpor dioksidsumpor dioksid..

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 127127


Profesionalna ekspozicijaProfesionalna ekspozicija Profesionalna astma je značajan medicinski problem.Profesionalna astma je značajan medicinski problem. Pokazano je da brojne hemijske substance koje se koriste u Pokazano je da brojne hemijske substance koje se koriste u

industriji mogu dovesti do akutne i hronične obstrukcije industriji mogu dovesti do akutne i hronične obstrukcije disajnih puteva.disajnih puteva.

Generalno, ovi hemijski agensi se dele na:Generalno, ovi hemijski agensi se dele na: agense velike molekulske težine agense velike molekulske težine za koje se smatra da indukuju za koje se smatra da indukuju

astmu astmu imunskim mehanizmimaimunskim mehanizmima Drvena i biljna prašina, Drvena i biljna prašina, Farmaceutski agensiFarmaceutski agensi (antibiotici, piperazini, cimetidin) (antibiotici, piperazini, cimetidin) Biološki enzimiBiološki enzimi (deterdženti za pranje, pankreasni enzimi, (deterdženti za pranje, pankreasni enzimi, Bacillus Bacillus

subtilis subtilis )) Prašina, serumi i sekreti koji vode poreklo od životinja i Prašina, serumi i sekreti koji vode poreklo od životinja i

insekatainsekata (laboratorijske životinje, pilići, rašići, muve, ose, moljci) (laboratorijske životinje, pilići, rašići, muve, ose, moljci) agense male molekulske težineagense male molekulske težine koji deluju kao hapteni ili koji deluju kao hapteni ili

uzrokuju oslobađanjeuzrokuju oslobađanje bronhokonstriktornih substancibronhokonstriktornih substanci SSoli metalaoli metala ( platin ( platinee, hrom, hromaa, vanadium, vanadiumaa, , niklaniklal)l) IIndustrijske hemikalije i plastikandustrijske hemikalije i plastika

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 128128


InfeInfekcijekcije RespiratorRespiratorne, i to virusne, infekcije su najčešči ne, i to virusne, infekcije su najčešči

stimulus za akutnu egzecebraciju astmestimulus za akutnu egzecebraciju astme.. U mlađe deceU mlađe dece respirator respiratornini ssiincncicijskiicijskil virus l virus i virus i virus

parainfluenzparainfluenzee su najznačajniji agensi su najznačajniji agensi. . U starije dece i odraslihU starije dece i odraslih, , najznačajniju ulogu imaju najznačajniju ulogu imaju

rinovirus rinovirus i virus influencei virus influence Sama kolonizcija traheobronhijalnog stabla nije Sama kolonizcija traheobronhijalnog stabla nije

dovoljna da izazove akutni napad bronhospzmadovoljna da izazove akutni napad bronhospzma, , već već se asmatični napadi javljaju onda kada su prisutni se asmatični napadi javljaju onda kada su prisutni simptomi infekcije respiratornog trakta ili su bili simptomi infekcije respiratornog trakta ili su bili prisutniprisutni. .

VirVirusne infekcije usne infekcije mogu akutno i hronično da mogu akutno i hronično da destabilizuju astmudestabilizuju astmu, , i pretstavljaju možda jedini i pretstavljaju možda jedini stimulus koji može da da konstantne simptome koji stimulus koji može da da konstantne simptome koji traju nedeljamatraju nedeljama. .

Mehanizam kojom virusi izazivaju egzacebracijuMehanizam kojom virusi izazivaju egzacebraciju astme mogu se povezati sa produkcijom citokina u T astme mogu se povezati sa produkcijom citokina u T ćelijama koji potenciraju infiltraciju inflamacijskih ćelija u ćelijama koji potenciraju infiltraciju inflamacijskih ćelija u već podložne disajne puteveveć podložne disajne puteve..

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 129129


VežbanjeVežbanje Čest Čest okidač akutnih epizoda astme akutnih epizoda astme. . Ovaj stimulus se razlikuje od drugih Ovaj stimulus se razlikuje od drugih

prirodnih stimulusa, kao što su Ag, virusne prirodnih stimulusa, kao što su Ag, virusne infekcije, aeropoluenti, jer infekcije, aeropoluenti, jer ne izaziva ne izaziva dugotrajne sekveledugotrajne sekvele i i ne povećava ne povećava reaktivnost vazdušnih putevareaktivnost vazdušnih puteva..

TTipično, ipično, napad se javlja nakon napad se javlja nakon vežbanjavežbanja, a ne tokom vežbanja, a ne tokom vežbanja. .

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 130130


EmoEmocionalni strescionalni stres PsPsihološki faktori mogu da izazovu pogoršanja i ihološki faktori mogu da izazovu pogoršanja i

poboljšanja astmepoboljšanja astme.. Promene kalibra disajnih puteva izgleda da su Promene kalibra disajnih puteva izgleda da su

posredovane posredovane modifikacijom vagusne modifikacijom vagusne eferentne aktivnostieferentne aktivnosti, , ali izgleda i da ali izgleda i da endorfini endorfini imaju značajaimaju značaja. .

Učešće pUčešće pssiholoških faktora u indukciji iiholoških faktora u indukciji i//iliili trajanju trajanju bilo koje egzacebracije najverovatnije varira od bilo koje egzacebracije najverovatnije varira od bolesnika do bolesnika, odnosno u svakog bolesnika do bolesnika, odnosno u svakog bolesnika od epizode do epizodebolesnika od epizode do epizode..

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 131131

Astma- terapijaAstma- terapija InhibitorInhibitori degranulacije mast ćelijai degranulacije mast ćelija:: kkromonromonii ßß22-agonist-agonistii TeoTeofilinfilin

FunFunkcijski ikcijski i receptor receptornini antagonist antagonistii:: ßß22-agonist-agonistii TeoTeofilinfilin HH11-receptor antagonist-receptor antagonistii Cys-LTCys-LT11 receptor antagonist receptor antagonistii Anti-musAnti-muskkarinarinskiski agens agensii

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 132132

Anti-InflamAnti-Inflamacijski acijski agensiagensi

Koriste se za tretiranje inflamacijeKoriste se za tretiranje inflamacije GlukokortiGlukokortikkoidoidii

SpecifiSpecifičnačna terapija Absterapija Absnpr. anti-IL4, anti IgE, anti-IL5npr. anti-IL4, anti IgE, anti-IL5

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 133133

So, most commonly used anti-asthma therapies appear to So, most commonly used anti-asthma therapies appear to

be effective in controlling symptoms and even inflammationbe effective in controlling symptoms and even inflammation..

PitanjePitanje::

Zašto u asmatičara dolazi do smanjenja funkcije pluća u funkciji vremena ?

Da li je to rezultat neefikasnog delovanja terapije koja se koristi na proces remodelovanje disajnih puteva?

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 134134

Multipli ciljni nivoinovih molekulskih terapija

1.1. AntigenAntigenskaska pre prezzentaentacijacija

2.2. StimulacijaStimulacija Th-2 Th-2 ćelija i oslobadjanjećelija i oslobadjanje Th-2 cTh-2 citokinaitokina

3.3. Aktivacija mastocitaAktivacija mastocita (IgE) (IgE)

4.4. Regrutacija i Regrutacija i aktivacija eozinofilaaktivacija eozinofila

5.5. UUshodna shodna regularegulacija cija ekspresije ekspresije adhezivnih adhezivnih molekula na krvnimmolekula na krvnim sudovima i epitelusudovima i epitelu

6.6. AAkktivativacijacija rerezzidentidentnihnih ćelija, ćelija, npr.npr. fibroblast fibroblastaa..

W2001W2001 HLTH 340HLTH 340 135135

Razlike između astme iRazlike između astme i CO COPPDDCOPD ASTMA

Ćelije NeutrofiliVeliko povećanje br.

makrofagaPovećanje br. CD8+ T

ćelija

EozinofiliMalo povećanje br.

makrofaga

Povećanje br. CD4+ Th2 ćelija

Aktivacija mastocita

Medijatori LTB4IL-8TNF-α

LTD4IL-4, IL-5i dr.

Rezultati Skvamozna metaplazija epitela

Destrukcija tkivaHipertrofija žlezda

Fražilan epitelZadebljanje bazalne

membraneHipertrofija žlezda

Terapijska efikasnost

GC bez efekta ili samo neznatan efekat

CG kontrolišu inflamaciju

Documents

COPD1 bolonjal