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ControloControlo de de QualidadeQualidadede de RadiofármacosRadiofármacos
Lurdes GanoLurdes [email protected]
ITN/ Unidade de Ciências Químicas e Radiofarmacêuticas
Abril 2009Abril 2009
Preparação FarmacêuticaPreparação Farmacêutica
Qualidade
Segurança
Eficácia
Radiofármaco < > Prep. Farm. Características Particulares:
- Critérios de qualidade de outros fármacos(administração parenteral)
- Difícil preparar, testar e conhecer resultadoantes da adm. (ex: Esterilidade)
- Testes não garantem totalmente a qualidadedo radiofármaco
- QualidadeQualidade ⇒ pessoal especializado, testes econdições experimentais validados
Período validade curtoPeríodo validade curto
Massas de ligando reduzidas Massas de ligando reduzidas
Dose radiação para pessoal Dose radiação para pessoal
IMPORTANTEIMPORTANTE
Programa Garantia QualidadePrograma Garantia Qualidade
Vias de administração de Vias de administração de RadiofármacosRadiofármacos
Administração intravenosaAdministração intravenosa (predominante)(predominante)
Administração oralAdministração oral
InalaçãoInalação
Classificação dos radiofármacos
RadiofármacosRadiofármacos ““readyready for use for use””RadionuclidosRadionuclidos T T1/21/2 longo longo
Formulações estáveisFormulações estáveis
RadiofármacosRadiofármacos semi-preparados semi-preparadosKits Kits Percursores Percursores Geradores de Geradores de radionuclidosradionuclidos
RadiofármacosRadiofármacos preparados preparados ““in-housein-house””RadionuclidosRadionuclidos T T1/21/2 pequeno (gases radioactivos; RF PET) pequeno (gases radioactivos; RF PET)
Produtos instáveis ou não comercializadosProdutos instáveis ou não comercializados
Amostras biológicas doente (GV, GB, plaquetas)Amostras biológicas doente (GV, GB, plaquetas)
Garantia de QualidadeGarantia de Qualidade
Conjunto de todos os procedimentos realizados de modoConjunto de todos os procedimentos realizados de modo seguro e seguro e eficazeficaz
com o objectivo de garantir a qualidadecom o objectivo de garantir a qualidade final dos radiofármacos paraaplicação clínica
•• Pessoal Pessoal
•• Equipamento Equipamento
•• Documentação Documentação
•• Produção Produção
•• Controlo de QualidadeControlo de Qualidade < > apenas parte do
programa de Garantia de Qualidade
RadiofármacoRadiofármaco PrepPrep. . FarmFarm. Características Particulares. Características Particulares
IMPORTANTEIMPORTANTE
Programa Garantia QualidadePrograma Garantia Qualidade
Controlo de qualidade ⇒ Testes validados e bem definidos
Good Laboratory Practice (lab. Credenciados):
• Padrões
• Equipamento calibrado por rotina
• Instalações adequadas
Rotina Clínica ⇒ Testes rápidos e discriminativos
Testes necessários mas insuficientes para garantir a qualidade
Programa Garantia QualidadePrograma Garantia Qualidade
Conceito relativo a tudo o que se relaciona com a qualidade do radiofármaco
Garantia de Produção e Qualidade deve seguir:
1) GRP (Boas práticas Farmacêuticas + Protecção Radiações)
2) Documentação
3) Protocolos Individuais de Lote
Garantia de Produção e Qualidade conforme sistema
1) Bem definido;
2) Documentado;
3) Em vigor por rotina por pessoal competente;
4) Controlado periodicamente com RELATÓRIO
Programa de Garantia QualidadePrograma de Garantia Qualidade
Normas Normas ““GGoodood RadiopharmacyRadiopharmacy PPracticeractice””
Não são específicas de um fármaco
Sistema de qualidade para um grupo de fármacos (avalia eficiênciarelativamente à qualidade e quantidade)
Controlo de qualidade da produção + Preparação hospitalar
Directivas para RF só diferem devido à protecção contra radiação
Directivas Europeias: EU guidelines e Pharmaceutical InspectionConvention guidelines, PIC ( Idênticas; Portugal aderiu a ambas)
Inspecções hospitalares
Programa de Garantia QualidadePrograma de Garantia Qualidade
FarmacopeiasFarmacopeias
Específicas de um fármaco;
Definem métodos analíticos, embalagem, composição,monografia;
Lei nos países aderentes Convenção Europeia da Farmacopeia;
Radiofármacos têm de obedecer às monografias.
RadiofármacosRadiofármacos
Especificações dependem de Especificações dependem de radiofármacoradiofármaco para para radiofármacoradiofármaco::
Concentração radioactiva
(radioactividade/ unidade volume)
Radionuclido
Pureza radionuclídica
Pureza radioquímica
Impurezas químicas
Tamanho de partículas
Esterilidade
Pirogenia
Biodistribuição
Programa Programa de de Garantia QualidadeGarantia Qualidade
DocumentaçãoDocumentação contendocontendo ProcedimentosProcedimentos GeraisGerais
Descrição detalhada:
Métodos de preparação;
Composição qualitativa e quantitativa;
Controlo de matérias primas;
Controlo da preparação final;
Testes de Estabilidade;
Procedimento standardizado
(manual detalhado da produção, formulação, análise, armazenamentoe documentação)
Protocolos Individuais de Lote de Produção
Programa de Garantia QualidadePrograma de Garantia Qualidade
Controlo de Qualidade das Matérias PrimasControlo de Qualidade das Matérias Primas
Matéria Prima – Todos os constituintes dos radiofármacos incluindofrascos, rolhas
Lotes identificados, analisados e documentados
Protocolos analíticos documentados (Farmacopeia ou ensaios validadose de qualidade comprovada)
Descrição típicaDescrição típica: nome, método de identificação e pureza, estabilidade,validade e características físico -químicas
Autorização de ComercializaçãoAutorização de Comercialização
Produção GMPProdução GMP
Ingredientes e material de embalagem (testes validados)Ingredientes e material de embalagem (testes validados)
Validade e análise de produto final (testes validados)Validade e análise de produto final (testes validados)
Estudo do processo de preparação a nível hospitalarEstudo do processo de preparação a nível hospitalar
De acordo com especificações da farmacopeiaDe acordo com especificações da farmacopeia
Programa de Garantia QualidadePrograma de Garantia Qualidade- RADIOFARMÁCIA -- RADIOFARMÁCIA -
Filosofia idêntica aos outros locais de produção (centros deFilosofia idêntica aos outros locais de produção (centros dePET e indústria)PET e indústria)
RF RF ““ready ready for usefor use””-- responsável produtorresponsável produtorDocumentação, registo, observação de eventuais danos e radioactividadeDocumentação, registo, observação de eventuais danos e radioactividade
RF semi-preparadosRF semi-preparados –– responsável produtor + hospitalresponsável produtor + hospitalDocumentação e registoDocumentação e registo
Protocolos de marcação; Controle de qualidade; instalações; câmaras de fluxoProtocolos de marcação; Controle de qualidade; instalações; câmaras de fluxolaminar (laminar (condcond. . ambamb.).)
RF RF ““in-housein-house””-- responsável hospitalresponsável hospitalMesmas regras dos outros produtoresMesmas regras dos outros produtores
Testes de radioactividadeTestes de radioactividade
Equipamentos calibradosEquipamentos calibrados
Fontes de ErroFontes de Erro::
••Geometria da fonteGeometria da fonte
••BackgroundBackground
••Eficiência da câmara de Eficiência da câmara de ionizaçãoionização ((dependente da energia)dependente da energia)
••Actividade da fonteActividade da fonte
••Impurezas do Impurezas do radionuclidoradionuclido
((Testes diáriosTestes diários –– background, Auto-zero, Voltagem background, Auto-zero, Voltagem))
((Testes periódicosTestes periódicos –– Linearidade por decaimento e proporcional, FactorLinearidade por decaimento e proporcional, Factorgeométrico, Exactidão - Fontes padrão)geométrico, Exactidão - Fontes padrão)
Determinação radioactividade referida aoDeterminação radioactividade referida ao tempotempo
Exprimir emExprimir em concentração radioactivaconcentração radioactiva
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos Associado à Radioactividade Associado à Radioactividade
Identificação do Identificação do RadionuclidoRadionuclido
DeterminaDetermina::
Dose de radiaçãoDose de radiação
BiodistribuiçãoBiodistribuição
Qualidade de imagemQualidade de imagem
Eficácia terapêuticaEficácia terapêutica
-- Determinação da Semi-vida Determinação da Semi-vida ((mais moroso mas menos exigente emmais moroso mas menos exigente emequipamento)equipamento)
-- Medição da energia de radiação - Medição da energia de radiação - EspetrometriaEspetrometria gamagama utilizando detectorutilizando detectorsemicondutor semicondutor Ge/Li Ge/Li (espectro gama e de raios x de (espectro gama e de raios x de radionuclideo radionuclideo é único para cadaé único para cadanuclideo nuclideo e caracterizado pela E e nº de fotões emitidos por transformação) ou dee caracterizado pela E e nº de fotões emitidos por transformação) ou deNaINaI((TlTl))
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos Associado à Radioactividade Associado à Radioactividade
λ= decliveT1/2= ln2/ λ
Pureza Pureza Radionuclídica Radionuclídica –– proporção de radioactividade devida ao proporção de radioactividade devida ao radionuclidoradionuclidorelativamente à radioactividade total da fonte. Expressa-se geralmente em %.relativamente à radioactividade total da fonte. Expressa-se geralmente em %.
--EspetrometriaEspetrometria gamagama utilizando detector semicondutor utilizando detector semicondutor Ge/LiGe/Li
--Truques como atenuação Truques como atenuação γγ 9999Mo/ Mo/ 99m99mTcTc –– Deve manter-se no período de validade.Deve manter-se no período de validade.9999Mo (739 Mo (739 keVkeV)/ )/ 99m99mTc (141 Tc (141 keVkeV))
Detectar Impurezas TDetectar Impurezas T1/21/2 longo longo
Importante Processo de Produção nas impurezas Importante Processo de Produção nas impurezas radionuclídicasradionuclídicas
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos Associado à Radioactividade Associado à Radioactividade
137137CsCs
Pureza RadioquímicaPureza Radioquímica - - fracção de radioactividade relativa ao fracção de radioactividade relativa ao radionuclido radionuclido na formana formaquímica desejada relativamente à radioactividade total. Expressa-se geralmente em %.química desejada relativamente à radioactividade total. Expressa-se geralmente em %.Afecta Afecta biodistribuição biodistribuição do do radiofármaco radiofármaco e qualidade de imageme qualidade de imagem ((backgroundbackground))
Determinação requer SEPARAÇÃO analítica/ detecção Radioactiva (Determinação requer SEPARAÇÃO analítica/ detecção Radioactiva (radiocromatógraforadiocromatógrafo,,contador contador γγ, calibrador doses), calibrador doses)
ORIGEM DAS IMPUREZAS ORIGEM DAS IMPUREZAS RADIOQUíMICASRADIOQUíMICAS::
Produção do Produção do radionuclidoradionuclidoAlterações químicas na armazenagem e transporte (luz, pH, Alterações químicas na armazenagem e transporte (luz, pH, ΦΦ))Presença de agentes oxidantes ou redutoresPresença de agentes oxidantes ou redutoresMarcação deficienteMarcação deficientePurificação incompletaPurificação incompletaRadióliseRadiólise
Determinação por métodos analíticos de separaçãoDeterminação por métodos analíticos de separação Cromatografia em Cromatografia em papel papel ou ou camada finacamada fina (TLC e ITLC) (TLC e ITLC) Cromatografia em coluna (Troca iónica, exclusão molecular, Cromatografia em coluna (Troca iónica, exclusão molecular,
HPLC, SEP)HPLC, SEP) EletroforeseEletroforese
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos Associados à Radioactividade Associados à Radioactividade
Determinação da Pureza Radioquímica
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de Radiofármacos Radiofármacos Associados à RadioactividadeAssociados à Radioactividade
Impurezas RadioquímicasImpurezas Radioquímicas::
1) 1) RadionuclidoRadionuclido livre: livre:
II- - ((Rf-Rf- 123/131123/131I)I)IOIO33
- - ((Rf-Rf- 123/131123/131I)I)InIn3+3+ (Rf-(Rf-111111In)In)
Cr3+ (cromato de sódio-51Cr)TcO4
- (Rf-99mTc)Sm3+ /Lu3+(Radiolantanideos)
2) Formas coloidais: 99mTc hidrolisado: 99mTcO2; 99mTc-Sn(OH)2
3) Complexos secundários (HMPAO, ECD)
4) Espécies radioquímicas resultantes de decomposição4) Espécies radioquímicas resultantes de decomposição
Determinação da Pureza Radioquímica
Cromatografia em Cromatografia em papel papel ou ou camada finacamada fina (TLC e ITLC) (TLC e ITLC)Separação dos constituintes da mistura por interacção com a fase estacionária eSeparação dos constituintes da mistura por interacção com a fase estacionária ediferente solubilidade na fase móvel.diferente solubilidade na fase móvel.
Caracterização porCaracterização por RfRf –– razão entre a distância percorrida pela espécie razão entre a distância percorrida pela espécieradioquímica e a frente de solvente.radioquímica e a frente de solvente.
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos Associados à Radioactividade Associados à Radioactividade
Determinação da Pureza Radioquímica
Artefactos da cromatografia em papel e ITLCArtefactos da cromatografia em papel e ITLC Interacção com fase sólida (aquecimento da gota);Interacção com fase sólida (aquecimento da gota);
Contaminação da fase estacionária; Contaminação da fase estacionária;
Contacto com as paredes húmidas da tina; Contacto com as paredes húmidas da tina;
Fase móvel pouco adequada; Fase móvel pouco adequada;
Fase móvel contaminada; Fase móvel contaminada;
Contaminação na manipulação (pinça ou tina); Contaminação na manipulação (pinça ou tina);
Aplicação da amostra incorrecta; Aplicação da amostra incorrecta;
Volume excessivo de fase móvel; Volume excessivo de fase móvel;
Alteração da composição da fase móvel por evaporação Alteração da composição da fase móvel por evaporação
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de Radiofármacos Radiofármacos Associados à RadioactividadeAssociados à Radioactividade
Determinação da Pureza Radioquímica
ElectroforeseElectroforese
Separação baseada na Separação baseada na migração de espécies carregadas em soluçãomigração de espécies carregadas em solução num suporte num suportesaturado com um electrólito quando submetidas a um campo eléctrico.saturado com um electrólito quando submetidas a um campo eléctrico.Espécies Espécies catiónicas catiónicas migram para o pólo negativo (cátodo) e migram para o pólo negativo (cátodo) e aniónicas aniónicas para o pólopara o pólopositivo (ânodo)positivo (ânodo)
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos Associados à Radioactividade Associados à Radioactividade
Determinação da Pureza Radioquímica
Cromatografia de Filtração por GelCromatografia de Filtração por GelSeparação de acordo comSeparação de acordo com peso molecular.peso molecular. Cada composto possui um volume deCada composto possui um volume deeluição eluição bem definido para determinada fase estacionária e determinado bem definido para determinada fase estacionária e determinado eluenteeluente..
Cromatografia por Troca iónicaCromatografia por Troca iónicaSeparação com base naSeparação com base na trocatroca entreentre iões da soluçãoiões da solução e de umae de uma resina iónicaresina iónica
Purificar impurezas carregadasPurificar impurezas carregadas
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos Associados à Radioactividade Associados à Radioactividade
Determinação da Pureza Radioquímica
HPLCHPLC
Princípios da cromatografia líquida com maior resolução (dimensões dasPrincípios da cromatografia líquida com maior resolução (dimensões daspartículas muito reduzidas partículas muito reduzidas ⇒⇒ Maior área superficial Maior área superficial) <> Separação mais) <> Separação maiseficienteeficiente
Colunas de Fase Normal, Colunas de Fase Normal, Fase ReversaFase Reversa, , Permeação Permeação por gel e Troca iónicapor gel e Troca iónica
Muito utilizada no Muito utilizada no desenvolvimento de novos desenvolvimento de novos radiofármacosradiofármacos
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos Associados à Radioactividade Associados à Radioactividade
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de Radiofármacos Radiofármacos Associados à RadioactividadeAssociados à Radioactividade
Determinação da Pureza Radioquímica
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de Radiofármacos Radiofármacos Associados à RadioactividadeAssociados à Radioactividade
Determinação da Pureza Radioquímica
Coluna Hypersil ODS C18;CH3CN/TFA 0.1%; 1 ml/min
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de Radiofármacos Radiofármacos Associados à RadioactividadeAssociados à Radioactividade
Determinação da Pureza Radioquímica
SEPSEPDo inglês Do inglês ““solid phase extractionsolid phase extraction””- - boa separação,boa separação,
rápido, baixo custorápido, baixo custo
Procedimento geral:Procedimento geral:
1)1) ““ActivarActivar”” 2-5 ml de etanol ou metanol 2-5 ml de etanol ou metanol2)2) Aplicar 2-10 ml solvente da preparaçãoAplicar 2-10 ml solvente da preparação3)3) Aplicar uma gota do Aplicar uma gota do radiofármacoradiofármaco4)4) Eluir Eluir sequencialmente com 2 a 3 solventes e recolher as fracções sequencialmente com 2 a 3 solventes e recolher as fracções
separadamenteseparadamente5)5) Passar ar na coluna para remover resíduos de solventePassar ar na coluna para remover resíduos de solvente6)6) Medir actividade em cada fracção e na Medir actividade em cada fracção e na ““cartridgecartridge””7)7) Calcular pureza radioquímica Calcular pureza radioquímica
Radioactividade Radioactividade solvsolv. . prepprep./ Radioactividade Total./ Radioactividade Total
Tipos de Radionuclidos /Actividade Específica
Carrier-FreeCarrier-Free (Sem Arrastador): Só está presente o radioisótopo emcausa; ausência de isótopos estáveis do elemento
Non-CarrierNon-Carrier AddedAdded//n.c.an.c.a (Sem Adição de Arrastador): encontram-sepresentes isótopos estáveis do elemento, mas que não foramincluídos intencionalmente durante a produção do radionuclido.
Carrier Added Carrier Added (Com Adição de Arrastador): encontram-se presentesisótopos estáveis do elemento que foram incluídos intencionalmentedurante a produção do radionuclido.
ex: 99mTc, 131I
ex:201Tl, 111In
ex: 186Re, 153Sm
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos
Actividade EspecíficaActividade EspecíficaRadioactividade do Radioactividade do núclidonúclido por unidade de massa da forma química pretendida por unidade de massa da forma química pretendida.
Actividades Específicas Elevadas Radiofármacos Bioespecíficos
Radiólise
Calculada através da concentração radioactiva e da concentração da espéciequímica desejada.
Referir ao tempo (pode mudar)
“Carrier free”- não se altera, a radioactividade só se deve ao compostoradioactivo.
Não “carrier free” – Diminui com o tempo pois a radioactividade está“diluida” em espécies com a mesma forma química.
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos Associados à Radioactividade Associados à Radioactividade
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacosTestes Testes Físico- Físico- QuímicosQuímicos
Aspecto físicoAspecto físico
(cor, turvação, partículas em suspensão)(cor, turvação, partículas em suspensão)
Agregados e Agregados e colóidescolóides
pH (2 pH (2 –– 9) 9)
Pureza QuímicaPureza Química
Quantificação do ligando, estanho total e estanosoQuantificação do ligando, estanho total e estanoso
Impurezas (alumínio)Impurezas (alumínio)
Presença de percursoresPresença de percursores
Resíduos de solventesResíduos de solventes
IsotonicidadeIsotonicidade
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos- - Tamanho de partículas Tamanho de partículas ––
Radiofármacos Radiofármacos para estudos de perfusãopara estudos de perfusãopulmonarpulmonar
Medição do tamanho e número das partículas em hemocitómetro/microscópio óptico
200 000 – 500 000 partículas/injecção
20-80µm > 100µm/ retenção arteriolar< 10µm/ RES
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos- - Tamanho de partículasTamanho de partículas ––
Radiofármacos Radiofármacos coloidais para visualizaçãocoloidais para visualizaçãoRESRES
30nm - 3µm
RES Partículas grandes Nódulo sentinela (20-30 nm)
Controlo de Qualidade de RadiofármacosTestes biológicos
- Distribuição Biológica -
Teste da qualidade final do Teste da qualidade final do RadiofármacoRadiofármaco
Desenvolvimento de Novos Desenvolvimento de Novos RadiofármacoRadiofármaco
Caracterização de determinadas preparações
Controlo de um lote
Relação Estrutura Química/ Biodistribuição mal conhecida(colóides, difosfonatos)
Estrutura conhecida do complexo – análise fisico-química
Controlo de Qualidade de RadiofármacosTestes biológicos
- Distribuição Biológica -
Mínimo 3 animais (2 devem satisfazer especificações)
Animais c/ fenótipo normal
Animais transgénicos
SPECT; PET; Autoradiografia
Medição radioactividade nos tecidos
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacosTestes biológicosTestes biológicos
- - Ensaio de EsterilidadeEnsaio de Esterilidade - - Preparação em condições que garantam ausência de contaminaçãoPreparação em condições que garantam ausência de contaminaçãomicrobianamicrobiana (trabalhar com técnicas assépticas em ambiente limpo);(trabalhar com técnicas assépticas em ambiente limpo);
Dificuldade dos ensaiosDificuldade dos ensaios (morosos, exposição a radiação, lotes(morosos, exposição a radiação, lotespequenos);pequenos);
Garantia de esterilidadeGarantia de esterilidade (ensaios retrospectivos do (ensaios retrospectivos do radiofármacoradiofármacoou ou elueluíídodo))
Técnica de inoculação directa em meio líquido ou filtração porTécnica de inoculação directa em meio líquido ou filtração pormembrana com controlo positivo e negativomembrana com controlo positivo e negativo
Meio de Meio de tioglicolato tioglicolato (bactérias (bactérias anaeróbias)anaeróbias)
Meio de soja e caseína (Meio de soja e caseína (fungos fungos e bactérias e bactérias aeróbiasaeróbias))
24 h até 7 dias/ 37 ºC24 h até 7 dias/ 37 ºC
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacosTestes biológicosTestes biológicos
- - PirogéniosPirogénios --
PIROGÉNIOS = Endotoxinas bacterianas, lipopolissacáridos dasmembranas celulares das bactérias Gram -
São solúveis em água Provocam Febre
Resistentes ao calor Leucopenia
Filtráveis Dores nas articulações e cabeça
Limite admissível – 5 EU/ kg/ h
Única hipótese segura – Garantir a ausência de Pirogénios durante apreparação do radiofármaco
Material de vidro e Equipamento possível (200º C/ h)
Água para injectáveis tipo 2
Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacosTestes biológicosTestes biológicos
- - Pirogénios Pirogénios --
Técnica “in vivo” – Teste dos coelhos (método standard)
Técnica “ in vitro” – Lisado de limulus amebócito
Endotoxinas ⇒ Formação Gel
Evita utilização de animais
Mais sensível, fácil, barato
Eficaz
Aprovado para testar radiofármacos
Só detecta alguns tipos de pirogénios
Muitos falsos positivos
Condições experimentais, moroso
Controlo de Qualidade de Geradores de Controlo de Qualidade de Geradores de RadionuclidosRadionuclidos Presença de radioactividade associada aoPresença de radioactividade associada ao radionúclido-pairadionúclido-pai
Equilíbrio SecularEquilíbrio Secular Equilíbrio TransitórioEquilíbrio Transitório
Medição radioactividade após Medição radioactividade após eluição eluição e 10 x Te 10 x T1/21/2 Espectrometria gamaEspectrometria gama
Presença outros Presença outros radionuclidosradionuclidosDepende processo de produçãoDepende processo de produção
Derrame de material da coluna do geradorDerrame de material da coluna do geradorDerrame da colunaDerrame da coluna
⇒⇒Impurezas radioquímicas, acumulação RESImpurezas radioquímicas, acumulação RES
Produtos de RadióliseProdutos de Radiólise ((efeito ionizante da radiação efeito ionizante da radiação ⇒⇒ Processos Processos
OxidativosOxidativos; libertação ; libertação radionuclido-pairadionuclido-pai, material da coluna,...), material da coluna,...)
Impurezas Radioquímicas Impurezas Radioquímicas
Perfil de Eluição
V
A Aumento do tamanho da coluna
Maior Volume de Eluição
Diminuição daConcentração Radioactiva
5 ml de NaCl 0,9% Eluição completa do 99mTcO4-
Equilíbrio Transitório 99Mo/99mTc(T 1/2 99Mo/ T 1/2 99mTc = 11)
99Mo99mTc87,6%
99Tc
TI
12,4%
!-
6,02 h!-
66 h
!-
2.105 a
99Ru, estável
Em situação de equilíbrio
e- !99Mot
e- 0,0105t
e- 0,0105t
(A99mTc)t =!99mTc
!99mTc !99Mo-
!99mTc= 0,1155 h-1
!99Mo= 0,0105 h-1
Apenas 87,5 % do 99Mo decai para 99mTc
(A99mTc)t = 0,875x1,1x
(A99mTc)t = 1,1 x
(A99Mo)0
(A99Mo)0
(A99Mo)0
Actividade Específica do 99mTc
• 9999Mo e Mo e 99m99mTcTcdecaem para decaem para 9999TcTc
• No No eluidoeluido há sempre há sempre 99m99mTc e Tc e 9999TcTc
•• Teor em Teor em 99 99TcTc
• Tempo entre eluições• Idade do eluído
Teor em 99mTc do eluido
F99mTc = 0.87!99Mo(exp(-!99Mot)-exp(!99mTct))
(!99Mo-!99mTc)(1-exp(-!99Mo))
F99mTc = N99mTc
; F99mTc = Fracção molar de 99mTc
N99mTc + N99Tc
Importância da Actividade EspecíficaImportância da Actividade Específica
Competição doCompetição do 99 99Tc com Tc com 99m99mTcTc Cinética das reacçõesCinética das reacções
Diminuição do Rendimento de MarcaçãoDiminuição do Rendimento de MarcaçãoAlteração do Comportamento BiológicoAlteração do Comportamento Biológico
Problemas na Marcação de Alguns Problemas na Marcação de Alguns KitsKits
Eluição Eluição do do GeradorGerador: : Factores Factores a a ter em contater em conta
Actividade do 99Mo (fornecida pelo fabricante)
Rendimento de eluição (geralmente entre 85-95%)
Volume de eluído
Regime de eluição; intervalo entre eluições:
- Actividade Máxima é atingida ~24 h após eluição prévia
- Eluição diária garante obtenção de 99mTc commaior actividade específica
Controlo de Qualidade de Gerador de Controlo de Qualidade de Gerador de 99m99mTcTcPresença de Mo-99Presença de Mo-99
Presença de quantidade elevada de Tc-99Presença de quantidade elevada de Tc-99 ((crítico em determinados kits)crítico em determinados kits)
Desintegração directa do Mo-99Desintegração directa do Mo-99
Desintegração do Tc-99mDesintegração do Tc-99m
Tempo entre Tempo entre eluiçõeseluições
Produtos de RadióliseProdutos de RadiólisePeróxidos e oxidantes em actividades elevadasPeróxidos e oxidantes em actividades elevadas
Presença de Alumínio e outros Presença de Alumínio e outros colóidescolóidesDerrame da colunaDerrame da coluna
⇒⇒Impurezas radioquímicas, acumulação RESImpurezas radioquímicas, acumulação RES
pH pH
Impurezas Radioquímicas Impurezas Radioquímicas Tecnécio Tecnécio hidrolisadohidrolisado 99m 99mTcOTcO2 2 ou ou colóide colóide de de 99m99mTc Tc adsorvidos adsorvidos ao alumínio ao alumínio
MeOH MeOH : H: H22O/ O/ Whatman Whatman ou ITLC/ MEKou ITLC/ MEK
Controlo de Qualidade de Gerador de Controlo de Qualidade de Gerador de 99m99mTcTc PurezaPureza Radionuclídica Radionuclídica ⇒⇒ dose de Radiação dose de Radiação
0,0000007%Emissores α
0,000006%90Sr
0,00006%89Sr
0,005%103Ru
0,005%131I
0,1%99Mo
LimiteLimiteRadionuclidoRadionuclido
Controlo de Qualidade de alguns Controlo de Qualidade de alguns RadiofármacosRadiofármacos
ColóidesColóides de Estanho e Enxofre de Estanho e Enxofre ((biodistribuiçãobiodistribuição;; impureza radioquímica:impureza radioquímica:99m99mTcOTcO44
--))
Macroagregados de albuminaMacroagregados de albumina ( (observação ao microscópio e observação ao microscópio e biodistribuiçãobiodistribuição;;impureza radioquímicaimpureza radioquímica: 99m: 99mTcOTcO44
--))
Bisfosfonatos-Bisfosfonatos-99m99mTc Tc (mistura complexa (mistura complexa –– produto final mal caracterizado) produto final mal caracterizado)
MAGMAG33--99m99mTc e Sestamibi-Tc e Sestamibi-99m99mTcTc (eficiência de marcação dependente do(eficiência de marcação dependente doprocedimento)procedimento)
HMPAO-HMPAO-99m99mTcTc (eficiência de marcação < 90 %)(eficiência de marcação < 90 %)
Marcação de células sanguíneasMarcação de células sanguíneas (Programa de GARANTIA de QUALIDADE)(Programa de GARANTIA de QUALIDADE)
IodaçãoIodação de Proteínas de Proteínas (Programa de GARANTIA de QUALIDADE)(Programa de GARANTIA de QUALIDADE)
Pureza Radioquímica de Radiofármacos-Pureza Radioquímica de Radiofármacos-99m99mTcTc
DTPA-DTPA-99m99mTcTc ITLC-SG ou ITLC-SG ou Whatman Whatman 3MM/ acetona 3MM/ acetona → → 99m99mTcOTcO44
-- Rf Rf = 1,0= 1,0
ITLC-SG ou ITLC-SG ou Whatman Whatman 3MM/ 3MM/ NaCl NaCl 0,9% 0,9% →→ 99m99mTcOTcO22 Rf Rf = 0,0= 0,0
HMPAO- HMPAO-99m99mTcTc ITLC-SG/ ITLC-SG/ Metiletilcetona Metiletilcetona → → Complexo- Complexo-99m99mTc; Tc; 99m99mTcOTcO44
-- Rf Rf = 1,0= 1,0
ITLC-SG/ ITLC-SG/ NaCL NaCL 0,9% 0,9% → → 99m99mTcOTcO44-- Rf Rf = 1,0= 1,0
Whatman Whatman Nº 1/ Nº 1/ Acetonitrilo Acetonitrilo 50% 50% → → 99m99mTcOTcO22 Rf Rf = 0,0= 0,0
HPLC HPLC –– coluna PRP; coluna PRP; solvsolv. A tampão fosfato 20 . A tampão fosfato 20 mM mM pH 7.4; pH 7.4; solvsolv. B t. B t
TetrahidrofuranoTetrahidrofurano; gradiente 0 ; gradiente 0 –– 25% B em 6 25% B em 6 minmin. .
Extracção com Extracção com Sep-Pak Sep-Pak –– eluido eluido em etanol em etanol
solvente aquoso solvente aquoso –– NaCl NaCl 0,9%0,9%