EVIDENCIA CLÍNICA EN EDEMA MACULAR DIABÉTICO

CASO CLÍNICO Dra Teresa Diago

Unidad de Mácula. Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario de La Ribera

CONGRESO NACIONAL SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACIA HOSPITALARIA 10 NOVIEMBRE 2018

L.ES.MA.11.2018.5347

DIABETES

Diabetes: una enfermedad compleja y crónica • Caracterizada por hiperglucemia crónica, con alteraciones del metabolismo de los hidratos de

carbono, grasas y proteínas como consecuencia de una alteración de la secreción o función de la insulina1

• Los pacientes que han padecido diabetes durante muchos años o con un mal control de la enfermedad tienen un riesgo especial de desarrollar complicaciones graves que aumentan la carga de enfermedad1:

– Enfermedad cardiovascular

– Retinopatía

– Nefropatía

– Neuropatía

3 1. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(Suppl 1):S62–S69. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 1):S11–66.

Complicaciones mayores de la diabetes

4

1. Ciulla TA, et al. Diabetes Care. 2003;26(9):2653–2664; 2. CDC. National Diabetes Fact Sheet, 2011. www.cdc.gov/diabetes/pubs/ pdf/ndfs_2011.pdf. Consulta: 19 de junio de 2014. 3. Gregg EW, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007;77(3):485‒488.

Enfermedad

vascular periférica Se produce en ~ 8 % de los pacientes con

diabetes diagnosticada3 .Principal causa de

amputaciones no traumáticas

de extremidades inferiores2

Complicaciones macrovasculares

Complicaciones microvasculares

Retinopatía

Una causa importante

de ceguera en

poblaciones en edad

de trabajar1

Nefropatía

Responsable de

>40 % de casos nuevos

de insuficiencia renal2

Enfermedad

cerebrovascular Citada en el 16 % de

certificados de muerte

relacionados con

diabetes (pacientes

≥65 años)*2

Cardiopatía Citada en el 68 % de

certificados de muerte

relacionados con diabetes

(pacientes ≥65 años)*2

Presencia de daño

leve-moderado del

sistema nervioso

en el 60 %-70 % de

los pacientes2

Neuropatía

*Valores de 2004

Enfoque multidisciplinar para el tratamiento eficaz de la enfermedad

En el cuidado de la diabetes puede intervenir un equipo de profesionales1,2

5

1. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (NCCCC). Type 2 diabetes – National clinical guideline for management in

primary and secondary care (NICE update). 2008; 2. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Type 1 diabetes: Diagnosis and

management of type 1 diabetes in children, young people and adults. 2004.

Médicos de atención primaria

Podólogos

Enfermeras especialistas

Diabetólogos/endocrinólogos especialistas

Nefrólogos

Cardiólogos

Profesionales especialistas en educación de la diabetes

Oftalmólogos

Dietistas

Neurólogos

La pérdida de visión plantea numerosos desafíos

Impacto en el autocuidado de la diabetes1:

• Leer prospectos de la medicación y etiquetas de alimentos

• Medir la glucemia

• Examinarse los pies en busca de heridas o llagas

• Conducir para acudir a las visitas del médico

Repercusión económica:2

• Conseguir y mantener un empleo

• Tiempo y costes asociados a los controles y el tratamiento

6

Pérdida de visión asociada al EMD 1. Peters CM, et al. ARVO 2012. Póster A645; 2. Chen E, et al. Curr Med Res Opin. 2010;26(7):1587-1597.

Fundamental: Examen ocular en pacientes diabéticos • Es fundamental realizar un examen ocular frecuente y de rutina en

pacientes diabéticos1.

– Los pacientes con retinopatía diabética y EMD aún pueden conservar la visión, pero pueden tener un alto riesgo de perderla.

– Una vez identificados, la retinopatía diabética y el EMD a menudo pueden tratarse para reducir el riesgo de pérdida de la función visual.

• La mayoría de guías, incluidas las de la AAO y el NEI, recomiendan realizar un examen ocular completo al menos una vez al año en pacientes diabéticos1,2.

7

AAO = American Academy of Ophthalmology; NEI = National Eye Institute; RDNP = retinopatía diabética no proliferativa.

1. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 1):S11–66; 2. American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. 2012.

RETINOPATÍA DIABÉTICA

Por qué es importante la retinopatía diabética

• Una causa importante de ceguera en poblaciones en edad laboral en países desarrollados1.

• Una de las complicaciones microvasculares más frecuentes de la diabetes2.

− La pérdida de la función visual puede ser el síntoma de presentación de la DMT2.

• La mayoría de diabéticos acabarán desarrollando retinopatía3.

1. Ciulla TA, et al. Diabetes Care. 2003;26(9):2653–2664; 2. Fowler MJ. Clinical Diabetes. 2008;26(2):77-82; 3. American Academy

Ophthalmology. Preferred Practice Pattern: Diabetic Retinopathy. 2012. 9

Vasos sanguíneos

retinianos

Retina

Hemorragia Mácula Fóvea

Vasos

sanguíneos

recién formados

Microaneurismas

Epidemiología de la retinopatía diabética

• Dado que se prevé que la cifra de diabéticos aumente en un 55 % de 2013 a 2035 (hasta 592 millones), también se prevé que aumente la prevalencia de RD1.

• Aproximadamente un tercio de los pacientes diabéticos presenta retinopatía diabética (RD)1

– Los cálculos globales de 2010 indicaban que ~ 93 millones de diabéticos presentaban alguna forma de RD y casi un tercio de los casos se consideraron amenazantes para la visión2.

– Hacia 2030, se prevé que el número de personas con RD aumente más del 50 %, hasta 155 millones3.

10

1. International Diabetes Federation. IDF Atlas 6.ª edición. 2013; 2. Yau JWY, et al. Diabetes Care. 2012;35(3):556–564; 3. Wong TY, et al. ARVO 2011. Póster 4818;4. Shaya FT, Aljawadi M. Clin Ophthalmol. 2007;1(3):259-265.

2013

Caso

s m

un

dia

les d

e d

iab

ete

s (

mill

on

es)

2035

382 millones

592 millones

Aumento previsto de diabetes

entre 2013 y 2035*

Escala internacional de gravedad de la retinopatía diabética (ICDRDSS)

11

1. Wilkinson CP, et al. Ophthalmology. 2003;110(9):1677-1682; 2. American Academy of Ophthalmology. International clinical diabetic

retinopathy disease severity scale detailed table. 2002. 3. Wiley HE, Ferris FL, Ryan S, et al, eds. Retina. Philadelphia, PA: Elsevier; 2013;

4. AAO Summary (2002). http://one.aao.org/clinical-statement/international-clinical-classification-system-diabe. Consulta: 6 de junio de 2014.

Nivel de gravedad de la

enfermedad Resultados observables por oftalmoscopia dilatada

Derivación de los niveles del ETDRS

Sin retinopatía aparente Sin anomalías Nivel 10

RDNP leve Solo microaneurismas Nivel 20

RDNP moderada Más que solo microaneurismas, pero menos que la retinopatía diabética no proliferativa grave Niveles 35, 43, 47

RDNP grave Cualquiera de los siguientes:

• Más de 20 hemorragias intrarretinianas en cada uno de los

4 cuadrantes

• Rosario venoso evidente definido en + 2 cuadrantes

• Anomalías microvasculares intrarretinianas prominentes en

≥1 cuadrante

Y sin signos de retinopatía proliferativa

Nivel 53

RD PROLIFERATIVA Uno o más de los siguientes:

• Neovascularización

• Hemorragia vítrea/prerretiniana

Niveles 61, 65, 71,

75, 81, 85

Minimizar el riesgo de retinopatía diabética: control glucémico, de la presión arterial y lipídico

• Los factores de riesgo más importantes identificados en el desarrollo y progresión de la retinopatía diabética son hiperglucemia, hipertensión y dislipidemia1,2.

• Por tanto, la optimización de la glucemia, presión arterial y lípidos sanguíneos son fundamentales en el control de la enfermedad.

12

1. Antonetti D, et al. N Engl J Med. 2012;366(13):1227-1239; 2. Klein R, Klein BEK, Ryan S, et al, eds. Retina. Elsevier; 2013.

EDEMA MACULAR DIABÉTICO

¿Qué es el EMD? • Una complicación microvascular de la diabetes

que se asocia a la retinopatía diabética1.

– La retinopatía diabética es una complicación frecuente de la diabetes2.

• Es la principal causa de pérdida de visión de moderada a grave en pacientes diabéticos3.

• Una causa importante de ceguera en poblaciones en edad laboral en la mayoría de países desarrollados4.

14

Edema macular diabético Imagen cortesía de la Dra. Anne-Katrin Sjølie.

1. Lobo C, et al. Optical Coherence Tomography. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2012; 2. Fowler MJ. Clinical Diabetes. 2008;26(2): 77–82; 3. International Diabetes Federation. Diabetes & blindness due to DME Q&A. www.idf.org/sites/default/files/Toolkit%2520Q%2526A_ FINAL.pdf. Consulta: 19 de junio de 2014. Consulta: 4 de junio de 2014; 4. Ciulla TA, et al. Diabetes Care. 2003;26(9):2653-2664.

Edema

retiniano Exudado

duro

Edema macular

EMD: aspectos generales • El EMD es la principal causa de pérdida de visión

de moderada a grave en pacientes diabéticos1,2.

• La patogenia del EMD es compleja3,4.

– Incluye diversos procesos de vías interrelacionadas que se inician por una hiperglucemia mantenida.

– Estos procesos culminan en un aumento de la permeabilidad vascular y la rotura de la barrera hematorretiniana.

– Se produce una extravasación de líquido y proteínas en la mácula, provocando su tumefacción que, a su vez, afecta la función visual.

15

1. Ciulla TA, et al. Diabetes Care 2003;26(9):2653–2664; 2. 2. International Diabetes Federation. Diabetes and Blindness due to DME. 2011. http://www.idf.org/site 3. 3. Lotery AJ. European Ophthalmic Rev. 2012;6(4):236–241 4. 4. Kleinman ME, et al. Ophthalmologica. 2010;224(Suppl 1):16–24.

Capilar

dañado

Microaneurisma

Capilar

normal

Epitelio

pigmentario

de la retina

Retina

normal

Retina

tumefacta

Exudado

Retinopatía diabética y EMD: complicaciones importantes que pueden provocar una pérdida de visión

Diabetes

52,6 millones

Retinopatía diabética

17,5 millones

EMD

5,8 millones

EMCS

0,5-1,6 millon

16

Tasas de prevalencia en Europa en 2011 (millones; cálculos

extrapolados)1-3

Regla de un tercio: • Aproximadamente 1/3 de los pacientes

diabéticos presenta retinopatía diabética • Alrededor de 1/3 de los pacientes con

retinopatía diabética presenta EMD, 1/3 de los cuales presenta EMCS

EMCS = edema macular clínicamente significativo; EMD = edema macular diabético.

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas: 5th Edition. 2011; 2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas: 6th Edition. 2013; 3. IDF Europe. www.idf.org/sites/default/files/idf-europe/IDF%20Toolkit_Backgrounder_FINAL.pdf. Consulta: 4 de junio de 2014.

Desafíos y soluciones en el tratamiento del EMD

17 1. Ockrim Z, Yorston D. BMJ. 2010;341:c5400; 2. Bressler, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;132(2):168-173.

El EMD puede producirse incluso con una diabetes bien controlada

El EMD inicial suele ser asintomático1

Monitorización clínica frecuente

Programas de detección sistemática de RD y EMD

• Mejorar la vigilancia en busca de microaneurismas, hemorragia, exudados duros y engrosamiento retiniano –todos marcadores de RD o EMD

Los pacientes pueden no ser

muy diligentes para acudir a

las visitas clínicas1

Reconocer las razones de no asistir a la detección sistemática/exploraciones

• Comunicación efectiva sobre la importancia de las exploraciones oculares frecuentes

Muchos pacientes no saben que la diabetes puede afectarles la visión2

Mejor transmisión de los riesgos de la pérdida de visión

• Los pacientes reciben mucha información sobre la diabetes cuando acuden al médico y los mensajes sobre los riesgos en la visión pueden

perderse.

Progresos en los objetivos del tratamiento del EMD

Objetivos actuales del tratamiento del EMD:

• Mejoría o estabilización de la función visual

• Mejoría o estabilización de la calidad de vida relacionada con la visión

• Coordinación del control asistencial para conseguir un control óptimo de la glucemia

18

Reducir la tasa de progresión de la

enfermedad/ pérdida de visión

Estabilizar la enfermedad/pérdida

de visión

Mejorar la función visual y revertir

potencialmente la progresión de la

enfermedad

Desarrollo de nuevos tratamientos

Jain A, Varshney N, Smith C. The evolving treatment options for diabetic macular edema. Int J Inflammation. 2013; Article ID 689276; American Academy of Ophthalmology Retina Panel. Preferred Practice Pattern: Diabetic Retinopathy. 2012. 18

AFLIBERCEPT

Resultados a 148 semanas de los estudios VISTA y VIVIDV

Aflibercept intravítreo en el edema macular diabético

20 Heier et al.Ophthalmology 2016;123:2376-2385

Posología: aflibercept en EMD

Bayer plc; EYLEA: Resumen de las características del producto; agosto de 2018.

Segundo año

EMD

Bayer plc; EYLEA: Resumen de las características del producto; agosto de 2018.

Diabetic Retinopathy Clinical Research Network

Aflibercept, bevacizumab o ranibizumab en el tratamiento del EMD: Resultados de dos años

• Financiado mediante un acuerdo de colaboración entre

National Eye Institute; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; National Institutes of Health, Department of Health and Human Services EY14231, EY14229, EY018817

L.ES

.MA

.03

.20

16

.09

51

Agudeza visual basal de 20/32 a 20/40

Cambio medio en la agudeza visual a lo largo de 2 años

26

0

5

10

15

20

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104Cam

bio

med

io d

e la

pu

ntu

ació

n d

e le

tras

de

agu

dez

a vi

sual

Semanas Aflibercept Bevacizumab Ranibizumab

*Se han ajustado los valores de p para la agudeza visual inicial y comparaciones múltiples Wells JA et al.Ophthalmology. 2016 Jun;123(6):1351-9.

Comparación de grupos de tratamiento de 104 semanas*: • Aflibercept frente a Bevacizumab p = 0,51 • Aflibercept frente a Ranibizumab p = 0,51 • Ranibizumab frente a Bevacizumab p = 0,31

+8,0

+8,3

+7,5 +6,8

+8,6 +7,8

~50 % de la cohorte

0

5

10

15

20

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104Cam

bio

med

io d

e la

pu

ntu

ació

n d

e le

tras

de

agu

dez

a vi

sual

Semanas Aflibercept Bevacizumab Ranibizumab

Agudeza visual basal de 20/50 o peor

Cambio medio en la agudeza visual a lo largo de 2 años

27 *Se han ajustado los valores de p para la agudeza visual inicial y comparaciones múltiples Wells JA et al.Ophthalmology. 2016 Jun;123(6):1351-9.

Comparación de grupos de tratamiento de 104 semanas*: • Aflibercept frente a Bevacizumab p = 0,020 • Aflibercept frente a Ranibizumab p = 0,18 • Ranibizumab frente a Bevacizumab p = 0,18

+18,9 +14,2

+11,8 +13,3

+16,1

+18,3 ~50 % de la cohorte

[52-Week: A vs. B P< 0.001 / A vs. R P = 0.003 / R vs. B P = 0.21]

Aflibercept es el fármaco de elección para el tratamiento de los ojos con EMD y una puntuación inicial en la MAVC < 69 letras, porque demuestra su superioridad sobre bevacizumab y ranibizumab durante 2 años

Guías de EURETINA para el EMD: Tratamiento con anti-VEGF

104 0 8 40 56 72 88

20

16

12

8

4

0

Criterio principal de valoración

+13,6

AUC media

• Aflibercept frente a bevacizumab p < 0,001

• Aflibercept frente a ranibizumab p = 0,009

• Ranibizumab frente a bevacizumab p = 0,35

+17,1

+12,1

Ca

mb

io m

ed

io d

e

la M

AV

C

(letr

as

ET

DR

S)

24 Semana

AV inicial peor que 20/40

Aflibercept (2,0 mg)

Bevacizumab (1,25 mg)†

Ranibizumab (0,3 mg)‡

Adaptado de Wells et al. 2016

* El bevacizumab no está autorizado para el tratamiento de la retinopatía. † La dosis autorizada de ranibizumab en Europa es 0,5 mg; consulte la ficha técnica local. AUC: área bajo la curva; AV: agudeza visual; EMD: edema macular diabético; DRCR.net: Diabetic Retinopathy Clinical Research Network; ETDRS: Estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética; EURETINA: European Society of Retina Specialists; MAVC: mejor agudeza visual corregida; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular. 1. Wells JA et al. Ophthalmology 2016; 123 (6): 1351–1359. 2. Schmidt-Erfurth U et al. Ophthalmologica 2017; publication electronic antes de la impresión (DOI: 10.1159/000458539).

Cambio en la retinopatía diabética a lo largo de 2 años

Análisis secundario de un ensayo clínico aleatorizado que compara aflibercept, bevacizumab y ranibizumab. Protocolo T

29 JAMA Ophthalmol. 2017;135(6):558-568. doi:10.1001/jamaophthalmol.2017.0821

Publicado online el 27 de abril de 2017.

Conclusiones: subanálisis protocolo T Retinopatía diabética

• Transcurridos 1 y 2 años, los ojos con RDNP que reciben tratamiento anti-VEGF para el EMD pueden haber experimentado una mejoría de la gravedad de la RD.

• Se demostró menos mejoría con bevacizumab transcurrido 1 año que con aflibercept o ranibizumab.

• Aflibercept se asoció con más mejoría transcurridos 1 y 2 años en el subgrupo más pequeño de participantes con RDP al inicio.

• Los 3 tratamientos anti-VEGF se asociaron con tasas menores de empeoramiento de la RD.

• Estos datos proporcionan resultados adicionales que podrían considerarse a la hora de elegir un agente anti-VEGF para tratar el EMD.

CASO CLÍNICO

CASO CLÍNICO

- Mujer - 50 años - HbA1c 6,9 % - Creatinina 2.03 mg/dL

AV CSC OD 0,4

AV CSC OI 0,15

3 inyecciones OD AV CSC OD 0,8

3 INYECCIONES OI AV CSC OI 0,4

5 INYECCIONES OD AV CSC OD 1

5 INYECCIONES OI AV CSC OI 0,5

AV CSC OD 0,4 AV CSC OI 0,15

AV CSC OD 1

AV CSC OI 0,5

DOSIS DE CARGA (5) DOSIS DE CARGA (5)