Conferencia Clínico - Farmacológica

Intoxicación por PsicofármacosUn nuevo enfoque terapéutico

DR. GERMAN NARANJO CASCANTE *DR. GERMAN VaLlO HE-RNANDEZ u

Introducción:

En los últimos años la incidencia de in­toxicaciones por psicofármacos ha aumenta­do considerablemente. De estos, hay un grannúmero que poseen actividad anticvolinérgi­ca (tabla 1). También han aumentado enforma importante las intoxicaciones con ben­zodiazepinas, sean intencionales o acciden­tales. También se han presntado intoxicacio­nes por plantas que poseen actividad antico­linérgica.

Por muchos años el tratamiento fue sin­tomático, limitándose las acciones terapéu­ticas a mantener los signos vitales y oca­sionalmente con diálisis peritoneal paraaquellas drogas dializables (tabla 3). (18).

Las drogas que poseen propiedades anti­colinérgicas actúan como antagonistas com­petitivas a nivel receptor coIinérg~co. Losefectos clínicos más evidentes son bpo atro­pínico, tales como: taquicardia, hipotensiónmidriasis, retención urinaria. Además, sín­tomas centrales cuales: como, delirio, agita­ción, movimientos coreoatetósicos, cioclo­nos, etc.

Consideraciones fal'mocológicas:

Las drogas que poseen propieda.des a,:ti­colinérgicas (también llamads antIparaslm­páticas, colinolíticas, parasimpaticocolíticas,

• Departamento de Farmacología Sección de Me­dicina. Hospital México, c.C.S.S.

u Departamento de Calificaciones Terapéuticas,CC.S.S.

antiespasmódicas o espasmolíticas) actúanbásicamente compitiendo la acción de la ace­tiIcolina en los efectores autonómicos de fi­bras postgangliónicas (receptores muscarí­!licos). Los derivados cuaternarios de la atro­pina poseen también actividad contra los re­eptores n:cotínicos. En el sistema nerviosocentral, la transmisión sináptica parece sernicotínica en la médula espinal y muscarí­11 ica en los nivesl centrales y subcorticales:por lo tanto las acciones anticolinérgicas deestas drogas han de atribuirse a las accio­nes antimuscarínicas. Ya que los derivadoscuaternarios penetran pobrement la barrerahemato-encefálica, estos tienen efectos cen­trales muy escasos.

Los receptores parasimpáticos muestransensibilidad diferente a las drogas antico­J.il1érgicas, y en general, hay poca variaciónen su respuesta a las distintas drogas. A da­sis biljas se inhiben la secreción bronquial,salival y sudorípara. Con dosis mayores losefectos del vago sobre el corazón son inhi­bidos, resultando en taquicardia; la pupilase dilata y la acomodación del ojo se inhi·be; con dosis aún mayores se bloquea lamotiíidad del aparato urinario y la motili­dad intestinal; sólo con dosis muy grandesse inhibe la secreción gástrica.

Como se mencionó anteriormente, lasdrogas anticolinérgicas son antagonistascompetitivos de la acetiIeolina y otras dro­gas muscarínicas, es decir que su efecto pue­de ser anulado, aumentado la concentraciónde acetiIcolina a nivel del receptor, por ejem­plo usando una droga anticolinesterasa. Albloquear la enzima que degrada la acetiIcoli·na (en colina y ácido acético), habrá mayor

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cantidad de esta a nivel del receptor, con­trarrestando el efecto de la droga anticoli­nérgica.

Mientras que el efecto anticolinérgicode las drogas tipo atropínico es bastante fá­cil de demostrar experimental y clínica­mente, la acción anticolinérgica de los anti­depresivos tricídicos es más difícil de de­mostrar.

Los efectos neuro-farmacológicos de losantideprescivos tricíclicos son complejos, yconsisten básicamente en la inhibición de lareabsorción de las aminas biógenas a nivel dela sinapsis (dopamina, norepinefrina y sero­tonina) el resultado final es el acúmulo deesta a nivel del receptor post-sináptico; losefectos tóxicos de los antidepresivos tricícli­cos son claramente anticolinérgicos e inclu:yen: sequedad de mucosas, taquicardia, mi­driasis' retención urinaria, agitación psico­motora, alucinaciones, delirio, coma. Entrelos más severos efectos tóxico de los anti­depresivos tricíclicos son claramente anti­colinérgicos e incluyen: sequedad de muco­sas, taquicardia, midriasis, retención urina­ria, agitación psicomotora, alucinaciones, de­lirio, coma. Entre los más severos efectostóxicos de este tipo de intoxicación están lacorea y los mioclonos. La evidencia de larelación entre la corea y un estado antico­linérgico ha sido obtenido por el modeloneuro-farmacoclínico ofrecido por la coreade Huntington. Los autores Klawans y Ru­bovits (1) (17), Aquilonius y Sj6str6n, R.(2) encontraron que la droga mesilato debenzotropina (congentin), un anticolinér­gico muy activo, aumentaba la corea, mien­tras que la fisostigmina o eserina era capazde reducir los movimientos coreicos de estacursor de la dopamina, se demostró serenfermedad. Por otro lado, levodopa, un pre­capaz de empeorar la corea en algunos pa­cientes con enfermedad de Huntington. Co­mo recordamos anteriormente, los antide­presivos tricíclicos, poseen ambas acciones(anticolinérgicas y prodopaminérgicas) quenos ayudan a entender sus efectos clínicosy tóxicos.

Los mioclonos observados en pacientesintoxicados con antidepresivos tricíclicostambién ameritan comentario. Klawans (16)encontró que grandes dosis de hidroxitrip­tofana aumentaron los niveles de serotoninacerebral y produjeron movimientos miocló­nieos, estos fueron abolidos por Metiser­gide, un antiserotonínico.

Las fenotiazinas tienen también una ac­ción muy marcada sobre el sistema neuro­lógico: posee acción anticolinérgica, acciónbloqueo alfa adrenérgico y actividad adre­nérgica (secundaria al bloqueo de reabsor­ción de aminas biógenas en las sinapsis).Estas manifestaciones son esperables ya quela estructura química de las fenotiazinas esmuy parecida a las de los antidepresivos tri­cíclicos. Desde el punto de vista clínico laclorpromazina produce visión borrosa, de­bido a bloqueo de acomodación, pero pro­duce miosis que puede ser debido al bloqueoalfa. Otras fenotiazinas como perfenazina ytrifluoperazina pueden producir midriasis.Se ha observado disminución de la secre­ción gástrica y de la motilidad intestinal, queresulta en estreñimiento. También se mani­fiesta disminución de la sudoración y saliva­ción, mientras que la retención urinaria hasido raramente vista.

La intoxicación por benzodiazepinas, ac­cidental o intencional ha aumentado en for­ma importante en los últimos tiempos; lossignos y síntomas más frecuentes en dichaintoxicación consisten principalmente en de­presión del S.N.C., hiporreflexia, hipoten­sión, d<;presión respiratoria, etc., puedetambién presentar ataxia e incoordinación yprogresar hasta un estado de coma profun­do. Se ha reportado ocasionalmente aumen­to de la salivación y de la secreción bron­quial en niños. Desde el punto de vista far­macológico este cuadro de intoxicación hasido revertido con el uso de la fisostigmina(3, 4) habría que admitir en este caso, quelas acciones depresivas centrales de las ben­zodiazepinas son en parte anticolinérgicas aeste nivel.

De lo mencionado anteriormente, se des­prende pue la acción principal de este grangrupo de psicofármacos consiste principal­mente en una acción anticolinérgica (anti­acetilcolina). Una manera de contrarrestarlos efectos de esas drogas sería la de admi­nistrar drogas mascarínicas, o de inhibir laenzima acetilcolinesterasa, que destruye laacetilcolina. Este grupo de drogas es cono­cido como drogas anticolinesterasas.

Drogas anticolinesterasas:

El papel de la acetilcolina como neuro­transmisor en las terminales colinérgicas enlos órganos efectores y las terminales post­sinápticas ha sido revisado en forma exhaus·

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tiva y la aceticolina es la responsable finalde las acciones del sistema colinérgico. Laenzima acetilcolinesterasa es la responsablede la degradación o destrucción de la ace­tilcolina en la sinápsis. Hay un gran núme­ro de drogas capaces de inhibir o destruirla enzima, estos agentes son conocidos comodrogas anticolinesterasas.

El resultado final es el acúmulo de ace­tilcolina en mayores cantidades en la termi­nal colinérgica sea a nivel centra! o perifé­rico. Estas drogas anticolinesterasas se cla­sifican a su vez en "resersibles" e "irrever­sibles". Entre las drogas "reversibles" en­contramos principalmente la Fisostigminao Eserina, la Neostigmina, el Edrofonium,la Piridostigmina, el Demecadium y el Am·benonium. De las drogas "irreversibles" lasmás conocidas y más usadas son los organo­fosforados. De estas drogas las que másnos interesan son las reversibles y de estasla Fisostigmina o Eserina. La Fisostigmina oEserina es una droga conocida en la tera­péutica médica desde 1840, y su uso en elGlaucoma fue en el año 1877. Es una ami­na terciaria que tiene la capacidad de pene­trar al sistema nervioso central, esta carac­terística es única en esta sustancia, ya que lasotras sustancias mencionadas son derivadoslllaternarios de amonio, por 10 tanto noson capaces de penetrar al sistema nerviosocentral en cantidades significativas.

Uso terapéutico de la fisostigmilla:

Por muchos años el tratamiento de lospacientes intoxicados por psicofármacos conacción anticolinérgica fue sintomático.

Los autores Forrer y Miller (5) descri­bieron en 1958 el tratamiento de un casode coma por atropina tratada con Fisostig­mina. Desde entonces se han publicado va·rios reportes sobre casos de intoxicación porpsieofármacos y su posibilidad de revertirestos con el uso de fisostigmina.

Es muy importante por ejemplo la pu·blicación por parte de Di Liberti (4) deUn caso de intoxicación accidental con dia­zepán de una niña de 23 meses. El cuadroclínico·tóxico fue progresivo hasta el estadode coma, la aplicación de fisostigmina UvLfue capaz de regresar a la paciente a un es­tado, casi normal de conciencia en 20 mi­nutos. Cabe aquí hacer notar que la víausada fue intramuscular, lo que puede ex-

plicar el largo período (lue se necesitó parael inicio de la acción de la droga y su m:lSprolongado tiempo de acción, pero no sepuede negar que su efecto fue dramático.

En un caso anterior Bernads (6) descri­be un caso de una intoxicación mixta por tío­r¡daúna y diazepán, en un tentativo de sui­cidio. En este caso el paciente fue encon­trado varias horas después en estado coma­toso, respondiendo sólo levemente a estí­mulos dolorosos. Al paciente le fue admi­nisttrada Fisostigmina LV.; e ncuatro mi­nutos el paciente estaba consciente admi­tiendo la ingesta de 1670 mgs. de tiorida­zina y 100 mgs. de diazepán. Cuatro horasdespués el pacienet cayó de nuevo en coma.Una nueva aplicación de Fisostigmina LV.fue efectiva en recuperar el estado de con­ciencia. Este episodio se repitió por cincoveces más en un lapso de 24 horas.

Otros reportes sobre los efectos en la in­toxicación por antidepresivos tricícIicos hansido también publicados. Una extensa revi­sión de este tipo de intoxicaciones fue he­cha por varios autores (7,8,3,12,13).

Beneficios se han reportado en el trata­miento de sobresedación con Hydroxizimy Droperidol.

Aspectos prácticos de la intoxicación porpsicofarmacos:

En 1977 la Caja Costaricense de SeguroSocial importó la cantidad de 47.000.000(cuarenta y siete millones) de unidades dePsicofármacos de los cuales 27.000.000(veintisiete millones) fueron Benzodiaze­pinas, el resto se dived entre antidepresivosy tranquilizantes mayores.

Como es obvio estas cantidades de Psi­cafármacos rer se, nos indican la potencia­lidad de las intoxicaciones de los mismos.En efecto, en ese mismo lapso se registra­ron 102 hospitalizaciones en los Hospitalesque pertenecen a la Caja, de los cuales el52% fue en niños, gran parte de estas in­toxicaciones fue accidental (tabla 2). Enuna sociedad consumidora de psicofármacoscomo la nuestra es de esperarse un aumentoprogresivo de las intoxicaciones por estosagentes.

De un estudio presentado por la Univ(:f­sidad de Costa Rica y la Caja Costarricense:de Seguro Social (9) se desprende que sóloun 43% de los pacientes toman más del

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75% de los fármacos. Esto nos lleva a con­cluir que probablemente se esté desperdi­ciando gran cantidad de los mismos.

El pronto reconocimiento de la intoxi­cación por estas drogas es de primordial im­portancia, como lo demuestra el segundo casoreportado por Burks (7). En este caso l.apaciente que había ingerido 10 g. d~ aml­triptilina, además del cuadro de letargl~ quetenía presentó también contracturas mlOcló­nicas y movimientos coreoatetósicos que fue·ron interpretados equivocadamente comoconvulsiones. Además presentaba arrefle·xia pupilar y corneal, y ausencia de reflejosaculo-vestibulares, además no respondió alas pruebas vestibulares con agua fría. ElBabinsky era positivo bilateralmente. Estecuadro es compatible con lesión orgánica delSistema Nervioso Central. En este caso tam­bién se corrió el riesgo de tratar las "con­vulsiones" con diazepán o barbitúricos quepodían además empeorar el estado de con­ciencia. La presencia de movimientos coreoa­tetósicos y mioclonos sugirió la posibilidadde intoxicación por drogas. El tratamientocon Fisostigmina también evitó a la pacien­te el riesgo de intubación endotraqueal y laposibilidad de neumonía por aspiración.(Se han presentado también arritmias queponen en peligro la vida de los enfermos yque responden a la administración de fisos­tigmina).

Presentación, dosis y administración:

La Fisostigmina o Eserina (Salicilato deFisostigmina-Antilirium, 1 mg/ml), parauso parenteral. Las dosis usadas son:

Dosis pediátricas de la Fisostigmina:

Prueba terapéutica:

0.5 mg LV. lentamente. Si los efectosde la intoxicación persisten y no se notansignos y síntomas colinérgicos, la droga secontinúa administrando hasta alcanzar 2mgs.

Dosis terapéutica:

En la dosis mínima efectiva de la prue.ba terapéutica. Debe repetirse cuando lossíntomas de intoxicación reaparezcan.

Dosis para adolescentes y adultos:

Prueba Terapéutica:

2 mg LV. lentamente. Una segunda do­sis de 1 o 2 mgs. se puede repertir en 20minutos, si no hay efecto.

Dosis terapéutica:

De 1 a 4 mg. LV. lentamente al rea·parecer síntomas de la intoxicación.

Nota:

El uso intravenoso de Salicilato de Fi·sostigmina ha sido aprobado sólo reciente·mente por F.D.A. Como ~a experiencia enniños es limitada se recomIenda que su usosea reservado sólo para situaciones que pon­gan en peligro su vida.

Los síntomas tóxicos secundarios a laFisostigmina son c?linér~icos. e i~cluren :salivación, emesis, mcontmenCla urmana yanal; la droga deberá ser discontinuada siestos síntomas se presentaren. Sulfato deatropina puede ser administrado para con­trarrestar estos síntomas, en una dosis quees la mitad (en mg.) de la Fisostigmina ad·miinstrada.

Conclusiones:

Las intoxicaicones por psicofármacos hanaumentado considerablemente en los últimosaños. Muchos de estos poseen actividad an­ticolinérgica muy importante que es general­mente responsable de la ~ignologí~ y sinto·matología clínica del paCl.ent:. DIsponemosen la actualidad en la InstItUCión (c.es.s.)de la droga Fisostigmina o Eserina (Anti­lirium) como "antídoto" para esta clasede intoxicaciones. Su so está reservado a loscuadros más graves y debe ser administradobajo estricta vigilancia médica y en un amobiente hospitalario. Se debe iniciar con ladosis más baja posivle. Es imprescindibletambién usar todas las medidas terapéuticashabituales, cuales mantener signos vitales,permebilidad de vías aér;as,. equilibrio ~i­

droelectrolítico, lavado gastnco con carbonactivado cuando la ingestión sea reciente,etc.

La adquisición de l~ Fisostigmi~a es.unpaso más en el tratamIento de la mtoxlCa·ción por estas drogas.

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TABLA 1

DROGAS Y QUIMICOS CAPACES DEPRODUCIR EL SINDROME

ANTICOLINERGICO*

MEDICAMENTOS---------------

Amitriptyline (Triptanol)AtropinaBelladonaClorfeniramina (Ornade, Teldrill, etc.)Cyc1opentolato (Cyclogel)Desipramina (Norpramin, Pertofrane)Dicyc10mina (BentyI)Difenhydramina (BenadryI)Doxepina (Sinequan)HomatropinaImipramina (Tofranil, Presamina)Methanthelina (Banthina)Methapyrilene (Sominex, Compoz,

Cope)Nortriptylina (AvantyI)Pipenzolato (Piptal)Propanthelina (Probanthine)ScopolaminaStramonium (Asthmador)

... Muchos otros antihistall)Ínicos, antiespasmÓdi.cos, hipnóticos, descongestionantes nasales ypulmonares, analgésicos, antiparkisonianos y

plantas pueden producir un síndromes anti·colinér,gico.

TABLA 11

PACIENTES CON DIAGNOSTICO DEINTOXICACION POR PSICOFARMA­

I COS QUE FUERON ADMITIDOS ENHOSPITALES DE LA c.C.S.S.*

1977

Casos según edad TOTAL

Menos de 1 año 1

De 1 a 4 años 28

12

De 10 a 14 años 11

De 15 a 44 años 1 46

De 45 a 59 años1

2

De 60 a 64 años I OI

De 65 a 84 años I 1

85 Ymás

l-O

TOTAL: I 101

'" Aparecen sólo datos posteriores al traspaso delos Hospitales San Juan de Dios y Nacional déNiños en 1977.

TABLA III

EFECTO DE LA DIALISIS EN EL ACLARAMIENTO DE ALGUNAS DROGASCOMUNMENTE ENCONTRADAS EN INTOXICACIONES

AUMENTO IMPORTANTE

Acetaminofén H

Acido acetil salicílico H.P.

Anfetaminas

Barbitúricos (larga vida

media) H.P.

Litio H.P.

H: HEMODIALISIS

P: PERITONEAL

AUMENTA POCO

Barbitúricos (vida media

intermedia) H.P.

Hidrato de cloral

Difenhidramina H

Heroína

Meprobamato H.P.

Metacualona

Difenilhidantoína H

Primidona H.P.

Amitriptilina

CASI NULO

Barbitúricos (corta vidamedia)

Clordiazepóxido

Disipramina

Diazepán

Imipramina

Nortriptilina

Fenotiazinasd.Propoxifeno

Tioridazina

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