Complicanze microangiopatiche del diabete - med.unipg.it Didattico/Endocrinologia e Malattie del Metabolismo... · •Nefropatia: -Prevalenza:20-30% ... MICROANGIOPATIA DIABETICA

DiMI DiMI -- Sez. MISEM Sez. MISEM -- UniPGUniPG

•• Nefropatia:Nefropatia:--Prevalenza:20Prevalenza:20--30% 30% --Contributo alla dialisi/Tx: 30Contributo alla dialisi/Tx: 30--40% 40%

•• Retinopatia:Retinopatia:--Prevalenza:70% T1DM;40% T2DM Prevalenza:70% T1DM;40% T2DM --Contributo alla cecitContributo alla cecitàà: 15% : 15%

•• Neuropatia: Neuropatia: --Prevalenza: 20Prevalenza: 20--40% 40% --Contributo alle amputazioni: 50%Contributo alle amputazioni: 50%

Complicanze microangiopaticheComplicanze microangiopatichedel diabetedel diabete


PATOGENESI DELLA PATOGENESI DELLA MICROANGIOPATIA DIABETICAMICROANGIOPATIA DIABETICA

• Alla base sta il passaggio di glucosio elevato nel plasma all’interno delle cellule endoteliali e delle cellule di sostegno:

Periciti nella retinaMesangio nel glomerulo renaleCellule di Schwann nel nervo


PATOGENESI DELLA PATOGENESI DELLA MICROANGIOPATIA DIABETICAMICROANGIOPATIA DIABETICA

MECCANISMI BIOCHIMICI IMPLICATI:

1. Glicazione non enzimatica delle proteine e formazione di AGEs (Advanced Glycation End-products)

2. Attivazione della via dei polioli3. Attivazione delle isoforme della proteinchinasi C4. Attivazione della via della esosamina

__________________________________________________

Stress ossidativo a livello mitocondriale per eccessiva produzione di superossido

Schiff baseSchiff base

NHNH22

33--DeoxyglucosoneDeoxyglucosone

HCOHHCOH

CHCH 22OHOH

CHCH22

HCOHHCOH

CC OO

HCHC OO

AGEsAGEs

ProteinProtein

OOHCHC

HCOHHCOH

CHCH 22OHOH

GlucoseGlucose

HCOHHCOH

HOCHHOCH

HCOHHCOH

+

CHCH

HCOHHCOH

CHCH 22OHOH

HCOHHCOH

HOCHHOCH

HCOHHCOH

NN

ProteinProtein

AmadoriAmadoriproductproduct

CHCH

HCOHHCOH

CHCH 22OHOH

HCOHHCOH

HOCHHOCH

C OC O

NHNH

ProteinProtein

22

NHNH22

ProteinProtein

+

Glycation processGlycation process(Maillard reaction)(Maillard reaction)

Early stageEarly stage Late stageLate stage

CuCu2+2+ FeFe3+3+

InactiveInactiveMetabolitesMetabolites

EFFETTI TOSSICI DEGLI “AGE” (Advanced Glycation End-Products) A LIVELLO DEI TESSUTI

ViaVia dei poliolidei polioli

Glucose Sorbitol Fructose

NAD+ NADHNADPH NADP+

Aldose reductase

Sorbitoldehydrogenase

AGE

Oxygen freeradicals


PolyolPolyol pathway and Antioxidantspathway and Antioxidants

Glucosio Sorbitol Fructose

NAD+ NADHNADPH NADP+

Aldose reductase Sorbitoldehydrogenase

GSSG GSH

Gluthationeperoxydase

H2O2H2O

Gluthationereductase


ATTIVAZIONE DELLA VIA ATTIVAZIONE DELLA VIA DELLA PROTEINDELLA PROTEIN --CHINASI CCHINASI C

Iperglicemia

↑ Flusso di glucosio

↑ Diacilglicerolo

↑ Attività della proteinchinasi C

↑ Permeabilità ↑ Ormoni Vasoattivi ↑ Membrana basale

Flusso ematico


Via dellVia dell’’ esosaminaesosamina

Glucosio

Fruttosio-6-fosfato

Glucosamina-6-fosfato

UDP-N-acetilglucosamina

Espressione genica di TGF-α, TGF-β e PAI-1

Glutamina-fruttosio-6-amido transferasi

Iperglicemia cronica

Attivazionevia dei polioli

Glicazioneproteine

Ossidonitrico

AGE

Radicaliliberi di O2

Danno del microcircolo

Microangiopatia

Glicazione dell’emoglobina

Glucosio Base di Schiff Prodotto di Amadori+ (aldimina) (chetoamina)Hb

C

(CHOH)4

CH2OH

H O NH

CH

(CHOH)4

CH2OH

R

CH2

C O

(CHOH)3

CH2OH

NHR

Catena βHb – NH2

+


11 22 33 44 55 66 77 88 9900

1010

2020

3030

4040

5050

Per

cent

age

of P

atie

nts

Per

cent

age

of P

atie

nts

Year of StudyYear of Study

6060

ConventionalConventionalConventional

IntensiveIntensiveIntensive

DCCT, NEJM 329:977DCCT, NEJM 329:977--986, 1993 986, 1993

RETINOPATHYRETINOPATHY

Primary PreventionPrimary Prevention

P < 0.001P < 0.001

RISCHIO DI PROGRESSIONE DELLA RETINOPATIA SECONDO I L LIVELLO DELLA HbA1c (DCCT)

0

4

8

12

16

20

24

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

HbA1c % 1110

9

8

7

Tempo (anni)

Inci

denz

a pe

r 10

0 so

gget

ti-an

no

Patogenesi e stadi della retinopatia diabetica (1)

Patogenesi e stadi della retinopatia diabetica (2)

Retinal ischemia


Urinary Albumin ExcretionUrinary Albumin Excretion

Umbria Diabetic Nephropathy & Hypertension Study Group

Silent Incipient

RIA-INA Albustix-positive

DIABETIC NEPHROPATHY

Overt

2 20 200Total Urine Protein

≈500 mg/24h

3 30 300

mg/24h

µg/min6.5

MICROALBUMINURIANORMOALBUMINURIA MACROALBUMINURIA



Course of Nephropathy in Course of Nephropathy in IDDMIDDM

5 10 15 20

Years of Diabetes

0

2

4

6

8

10

12

25

Urinary P

rotein (g/24h)

0

25

50

75

100

125

150

175

0

Cre

atin

ine

Cle

aran

ce (

ml/m

in)

Mogensen, 1984

14Silent Phase Clinical Disease

CreatinineClearance

Proteinuria



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