COMPLICANZE INFETTIVECOMPLICANZE INFETTIVEnellanella

LEUCEMIA LINFATICALEUCEMIA LINFATICACRONICACRONICA

A.A.CANDONICANDONI

Ematologia-UdineEmatologia-Udine

AGENDAAGENDA•• Infezioni e Fattori di RischioInfezioni e Fattori di Rischio

•• Anticorpi monoclonali e InfezioniAnticorpi monoclonali e Infezioni

•• Pneumocistis JiroveciPneumocistis Jiroveci

•• MicosiMicosi

•• Vaccinazioni/Profilassi con IgVaccinazioni/Profilassi con Ig

INFEZIONI in LLCINFEZIONI in LLC

BATTERICHE BATTERICHE (Stafilococchi, Streptococchi, (Stafilococchi, Streptococchi,

HaemofilusHaemofilus, , KlebsielleKlebsielle,,NOCARDIA, LISTERIA)NOCARDIA, LISTERIA)

VIRALIVIRALI(HSV, HZV, CMV)(HSV, HZV, CMV)

MICOTICHEMICOTICHE (Aspergillosi, (Aspergillosi, CandidiasisCandidiasis))

PneumocistisPneumocistis J J

DATI EPIDEMIOLOGICI SCARSI/ASSENTI DATI EPIDEMIOLOGICI SCARSI/ASSENTI

INFEZIONI in LLC -Fattori di RischioINFEZIONI in LLC -Fattori di Rischio

•• Ipogammaglobulinemia (infezioni batteriche-batteriIpogammaglobulinemia (infezioni batteriche-battericapsulati).capsulati).

•• Linfopenia (CD4 < 200/micronL) (infezioni virali).Linfopenia (CD4 < 200/micronL) (infezioni virali).

•• Neutropenia.Neutropenia.

•• Terapia: Fludarabina e analoghi purine; corticosteroidi,Terapia: Fludarabina e analoghi purine; corticosteroidi,anticorpi monoclonali (da soli o in associazione).anticorpi monoclonali (da soli o in associazione).

•• Stato Malattia: Refrattaria/Ricaduta (pretrattati).Stato Malattia: Refrattaria/Ricaduta (pretrattati).

ANTICORPIANTICORPIMONOCLONALIMONOCLONALI

RISCHIO INFETTIVO ERISCHIO INFETTIVO EALEMTUZUMABALEMTUZUMAB

ALEMTUZUMABALEMTUZUMAB• ALEMTUZUMAB (CAMPATH 1H) is a humanized

monoclonal antibody targeting CD 52 antigen.

• Alemtuzumab is an immunosuppressive antibodythat depletes normal T cells and B cells.

• The incidence of symptomatic CMV infection withalemtuzumab therapy ranges from 10% to 25%, witha peak onset 4–6 weeks after initiation of therapy.

Management of infections in patients with chronicManagement of infections in patients with chroniclymphocytic leukemia treated with alemtuzumablymphocytic leukemia treated with alemtuzumab

Ann Hematol (2009) 88:121Ann Hematol (2009) 88:121––132132

……prophylactic antibiotics are routinely givenprophylactic antibiotics are routinely givento prevent to prevent Pneumocystis carinii Pneumocystis carinii pneumoniapneumoniaas well as reactivation of herpes viruses.as well as reactivation of herpes viruses.Thus, most patients receive trimethoprim-Thus, most patients receive trimethoprim-sulfa twice daily 3 times a week and dailysulfa twice daily 3 times a week and dailyanti-herpes virus treatment with acyclovir,anti-herpes virus treatment with acyclovir,famciclovir, or valaciclovir.famciclovir, or valaciclovir.

2005 2005

RISCHIO INFETTIVORISCHIO INFETTIVOEE

RITUXIMABRITUXIMAB

IgG1, κ

RITUXIMAB (Anticorpo Monoclonale)

CD20

RituximabRituximab

CD20

ComplementKillerleukocyte

MalignantB cell

AGENTE TERAPEUTICO FONDAMENTALENEI LINFOMI B

Fatal CMV pneumonitis in a lymphoma Fatal CMV pneumonitis in a lymphoma patient treated with rituximabpatient treated with rituximab

(AJH 2009)(AJH 2009)

Pneumocistis pneumonia in a lymphoma Pneumocistis pneumonia in a lymphoma patient treated with rituximabpatient treated with rituximab

Prognostic factors associated with NNIPrognostic factors associated with NNI

Annals of Oncology 2006

Cumulative proportion of non-neutropenicCumulative proportion of non-neutropenicinfections according to typeinfections according to typeof chemotherapy received.of chemotherapy received.

Annals of Oncology 2006

Immunoglobulin levelImmunoglobulin level• generally unchanged after one course of rituximab• decrease level after repeated courses of rituximab

Risk of infections (Morrison et al, 2010)Risk of infections (Morrison et al, 2010)• CLL (rituximab + Fluda) gr III-IV 20% (40% if CLL refractory)• CLL (rituximab + Pentost) gr III-IV 30%

Risk of infections after rituximab

Progressive multifocal leucoencephalopathyProgressive multifocal leucoencephalopathy• Carson et al 2009: 2 patients with SLE, 1 with RA, 1 with immune pancytopenia, 1 with ITP

Hepatitis B reactivationHepatitis B reactivation• screening for HBV; prophylaxis with lamivudine

PNEUMOCISTIS

Pneumocystis jiroveci(in precedenza noto come P. carinii)

Pneumocystis jiroveci è stato consideratoper anni un protozoo per sua morfologia esua suscettibilità a farmaci antiprotozoari(pentamidina o trimethoprim sulfametoxa-zolo).

• Recentemente analogie nei ribosomi(16S-rRNA simile ad ascomiceti ebasidiomiceti), nella struttura del cell wall (β-1,3-glucano, si colora con metenamina-nitrato d’argento) e la presenza diElongation Factor 3 (è presente solo neifunghi e per il è 57% identico a quello diSaccharomyces) hanno indicato che P.jiroveci deve essere incluso tra i FUNGHI.

Polmonite da Pneumocystis

La diagnosi di polmonite da Pneumocystis è basata sulladimostrazione del microrganismo nel polmone o neicampioni prelevati mediante broncoscopia o nei liquidi dilavaggio broncoalveolare).

Tra i metodi più efficaci l’immunofluorescenza diretta(DFA), altamente sensibile e specifica

cisti

•• CD4 < 200.CD4 < 200.•• Congenital and acquired defects inCongenital and acquired defects in

cellular immunity.cellular immunity.•• Organ transplantation recipients.Organ transplantation recipients.•• Chemotherapy.Chemotherapy.•• Corticosteroids.Corticosteroids.•• Malnutrition.Malnutrition.•• Premature birth.Premature birth.

PCP Patients at RiskPCP Patients at Risk

• Kamel S, et al. High incidence ofPneumocystis jirovecii pneumonia in patientsreceiving biweekly rituximab andcyclophosphamide, adriamycin, vincristine,and prednisone. Leuk Lymphoma2010;51:797–801.

• Venhuizen, et al. Three cases of Pneumocystisjirovecii pneumonia (PCP) during first-linetreatment with rituximab in combination withCHOP-14 for aggressive B-cell non-Hodgkin’slymphoma. Eur J Haematol 2008;80:275–276.

• Kolstad A, et al. Pneumocystis jiroveciipneumonia in B-cell lymphoma patientstreated with rituximab CHOEP-14 regimen.Haematologica 2007;92:139–140.

Polmonite da pneumocystis jiroveciPolmonite da pneumocystis jiroveci

•• Profilassi primariaProfilassi primaria::

•• CD4 < 200CD4 < 200•• Febbre ad eziologia non determinata > 2 settFebbre ad eziologia non determinata > 2 sett•• Chemioterapia antiblasticaChemioterapia antiblastica•• SteroidiSteroidi•• Trapiantati dTrapiantati d’’organoorgano

Cotrimossazolo 800 + 160/ die o 3 volte alla settimanaCotrimossazolo 800 + 160/ die o 3 volte alla settimana o odapsone 100 mg/die oppure dapsone 50 mg /die +dapsone 100 mg/die oppure dapsone 50 mg /die +pirimetamina 50 mg 1 volta /settpirimetamina 50 mg 1 volta /sett

•• Profilassi secondariaProfilassi secondaria: dopo il primo episodio di polmonite.dopo il primo episodio di polmonite.

INFEZIONI MICOTICHEINFEZIONI MICOTICHE

Alcune considerazioniAlcune considerazioni

•• Scarsi Dati Epidemiologici su MicosiScarsi Dati Epidemiologici su MicosiInvasive nella LLC !Invasive nella LLC !

•• Problema probabilmente sottostimatoProblema probabilmente sottostimato(poche autopsie, minore work up(poche autopsie, minore work updiagnostico rispetto a LA, minorediagnostico rispetto a LA, minorecontinuità di cura e monitoraggio clinicocontinuità di cura e monitoraggio clinicodel paziente) !del paziente) !

IFI Risk FactorsIFI Risk Factors

RUOLO STEROIDIRUOLO STEROIDI

Aspergilloma (micetoma)

formazione di ife all’interno di unacisti polmonare o di una cavitàpreesistente (tubercolosi,sarcoidosi), di solito nel lobosuperiore.

-febbre,-tosse cronica,-Dolore toracico- emottisi

Estrema Eterogenicitàdei Pazienti con Linfoma/LLC

(status malattia, terapia, comorbidità, etc)

•• NEUTROPENIA, severa e prolungataNEUTROPENIA, severa e prolungata•• LINFOPENIA (CD4 < 200/mL)LINFOPENIA (CD4 < 200/mL)

HR per MICOSI

BMT 2009BMT 2009

8 % IFI

LINEE GUIDA PROFILASSILINEE GUIDA PROFILASSISINTESISINTESI (no BMT)

ECIL 2009ECIL 2009(Acute Leukemia)(Acute Leukemia)

IDSA 2008IDSA 2008(Aspergillosis)(Aspergillosis)

GDHO 2009GDHO 2009(Pts with PMN(Pts with PMN

<500/<500/µµL > 7 ggL > 7 gg

FLUCONAZOLOFLUCONAZOLO400 mg/die400 mg/die C1C1 C1C1

POSACONAZOLO 600POSACONAZOLO 600mgmg A1A1 A1A1 A1A1

ITRACONAZOLO (OralITRACONAZOLO (OralSolution)Solution) C1C1 B1B1 C1C1POLIENIPOLIENI C1C1 B2*/C2B2*/C2

(lip inal / lip iv)(lip inal / lip iv)MICAFUNGINAMICAFUNGINA DatiDati

InsufficientiInsufficienti C1C1

QUAL È L’EFFICACIA DEL VACCINO ?

Autore Popolazione Valutazioneefficacia

Suscettibilità Risposta alvaccino

Rispostacontrollo

Ortbals1977

Tumori solidi 21Leuc./linfomi 21

↑ Titolo ≥ 4 volte 38% 76%67%

94%

Ganz1978

Tumori solidi 15Linfomi 2

↑ Titolo ≥ 4 volte / 41-47% a 1o 2 virus

67%

Shildt1979

Tumori solidi 53Linfomi 29

↑ Titolo ≥ 4 volte ≥ 1:40

/ 83-88%30-40%

96%

Schifer1979

Leuc./linfomi 52 ↑ Titolo ≥ 4 volte / 41% 84%

Lo 1993 Linfomi 41 ↑ Titolo ≥ 4 volte / 42% 1 virus50% 2 virus

Nordov2002

Tumori solidiLinfomi 35

81%38%

87%

Suboptimal Immunisation responses

Response to immunisation might be better with protein and conjugated vaccines Response to immunisation might be better with protein and conjugated vaccines and vaccine adjuvants than with polysaccharide vaccinesand vaccine adjuvants than with polysaccharide vaccines

Rituximab inhibits the in vivo primary and secondaryantibody response to a neoantigen, bacteriophage phiX174

Beardena et al 2005

Normal controls

Patients withrenal failure

Rituximab

Prophylactic immunoglobulinProphylactic immunoglobulin

•• IV immunoglobulin G (IVIG) (300-400 mg/kg) every 4IV immunoglobulin G (IVIG) (300-400 mg/kg) every 4weeks. While moderately severe bacterial infections wereweeks. While moderately severe bacterial infections werereduced by 50% in patients receiving IVIG, there was noreduced by 50% in patients receiving IVIG, there was nosubsequent reduction in the incidence of nonbacterialsubsequent reduction in the incidence of nonbacterialinfections or mortality in these patients.infections or mortality in these patients.

•• The use of IVIG resulted in no decrease in major infectionsThe use of IVIG resulted in no decrease in major infectionsor mortality and was not cost-effective.or mortality and was not cost-effective.

•• There are no guidelines for use of in LLC; this adjunctiveThere are no guidelines for use of in LLC; this adjunctivetherapy is used by some in patients with prior serious ortherapy is used by some in patients with prior serious orrecurrent bacterial infections.recurrent bacterial infections.

Morrison VA et al, 2010Morrison VA et al, 2010

CONCLUSIONI (1)CONCLUSIONI (1)

•• Nei Linfomi/LLC più che la patologia di per se,Nei Linfomi/LLC più che la patologia di per se,vanno considerate le SITUAZIONI ad elevatovanno considerate le SITUAZIONI ad elevatoRISCHIO INFETTIVO.RISCHIO INFETTIVO.

•• Fasi di LINFOPENIA e/o NEUTROPENIAFasi di LINFOPENIA e/o NEUTROPENIAPROLUNGATA, Uso di farmaci anti linfocitariPROLUNGATA, Uso di farmaci anti linfocitariquali CAMPATH, RITUXIMAB + FLUDARABINAquali CAMPATH, RITUXIMAB + FLUDARABINA++ CICLOFOSFAMIDE, STEROIDI AD ALTE CICLOFOSFAMIDE, STEROIDI AD ALTEDOSI), NSCT; STATUS DELLA MALATTIA,DOSI), NSCT; STATUS DELLA MALATTIA,COLONIZZAZIONE, DIABETE.COLONIZZAZIONE, DIABETE.

CONCLUSIONI (2)CONCLUSIONI (2)

•• Attenzione allAttenzione all’’ uso sistematico ed eccessivo di farmaci uso sistematico ed eccessivo di farmaciprofilattici.profilattici.

•• Uso necessario in LINFOPENIA SEVERA (CD4 < 200 micronL)Uso necessario in LINFOPENIA SEVERA (CD4 < 200 micronL)e/o NEUTROPENIA SEVERA (PMN < 500 micronL) ee/o NEUTROPENIA SEVERA (PMN < 500 micronL) ePROLUNGATA ( > 10 gg).PROLUNGATA ( > 10 gg).

•• Profilassi con TMP/SMX (Campath, steroidi ad alte dosi).Profilassi con TMP/SMX (Campath, steroidi ad alte dosi).Post CAMPATH , per 2 anni.Post CAMPATH , per 2 anni.

•• Profilassi Antimicotica con FLUCO o POSACONAZOLO oProfilassi Antimicotica con FLUCO o POSACONAZOLO oITRACONAZOLO (NSCT, Campath, CD4 <200, fasi diITRACONAZOLO (NSCT, Campath, CD4 <200, fasi dineutropenia severa/prolungata).neutropenia severa/prolungata).

•• Profilassi Antivirale (anti HV); profilassi anti CMVProfilassi Antivirale (anti HV); profilassi anti CMV(Valganciclovir) in pz trattati con CAMPATH.(Valganciclovir) in pz trattati con CAMPATH.