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Complicaciones meacutedicas precoces tras el trasplanterenalDescargar PdfLOURDES PEacuteREZ TAMAJOacuteN Servicio de Nefrologiacutea Hospital Universitario de Canarias Santa Cruz de Tenerife Enlaces de Intereacutes
Monitorizacioacuten del Trasplante Renal Grupo Prometeo 2016Funcioacuten Renal Prostrasplante Grupo Prometeo 2015Ecografiacutea del Trasplante Renal Rosa H Sosa Nefrologiacutea al Doacutea
Fecha actualizacioacuten 20200215Informacioacuten del artiacuteculo
TEXTO COMPLETO
INTRODUCCIOacuteNLa supervivencia del injerto al antildeo del trasplante renal ha mejorado notablemente en la uacuteltimadeacutecada a pesar del aumento en el porcentaje de donantes con criterios expandidos y receptores demayor edad y comorbilidad [1] [2] Los nuevos faacutermacos inmunosupresores han disminuido laincidencia de rechazo agudo mejorando la funcioacuten del injerto al alta y a los 6 meses del trasplante yobteniendo unos resultados excelentes a corto plazo [1] [2] [3] [4] El pronoacutestico del injerto a largoplazo va a depender de un diagnoacutestico y tratamiento precoz de las complicaciones tantoinmunoloacutegicas como no inmunoloacutegicas que van a tener lugar incluso antes de la cirugiacutea deltrasplante durante el mantenimiento del donante y la preservacioacuten del oacutergano [5] [6] [7] La funcioacutendel injerto seguiraacute un patroacuten evolutivo que va a verse alterado por las caracteriacutesticas del donante yotros factores cuya importancia se modifica con el tiempo [5] [6] [7] La aproximacioacuten a lascomplicaciones que pueden tener lugar tras el trasplante renal resulta maacutes faacutecil si se consideran enfuncioacuten de la cronologiacutea postrasplante
El periodo precoz postrasplante renal hace referencia a las primeras 12 semanas tras la cirugiacutea enel que las complicaciones van a tener una relacioacuten directa con la anestesia la cirugiacutea y la funcioacuteninmediata o no del injerto renal Tras este periodo aquellos pacientes que hayan evolucionadofavorablemente tienen un buen pronoacutestico dependiendo de la edad y comorbilidad del receptor asiacutecomo de la calidad del injerto El periodo precoz puede dividirse a su vez en dos primera semanapostrasplante o postrasplante inmediato en el que predominan las complicaciones relacionadas conla cirugiacutea y semana 2ordf al tercer mes en el que prevalecen complicaciones inmunoloacutegicas y meacutedicasEl desarrollo de complicaciones asiacute como su diagnoacutestico y tratamiento precoz va a influir en lasupervivencia del injerto y del paciente tanto a corto como a medio y largo plazo En este capiacutetulonos referiremos solamente a las complicaciones meacutedicas
MANEJO POSOPERATORIO (PRIMER DIacuteA DEL
TRASPLANTE)La elevada prevalencia de enfermedad cardiovascular en el enfermo ureacutemico y tras el trasplanterenal obliga a una adecuada monitorizacioacuten durante la cirugiacutea del trasplante renal para aseguraruna funcioacuten cardiovascular oacuteptima evitar la isquemia miocaacuterdica y obtener una adecuada perfusioacutendel injerto
El primer diacutea del posoperatorio debe vigilarse estado hemodinaacutemico y respiratorio diuresis(considerando la diuresis residual del receptor) inmunosupresioacuten (IS) administrada ya iniciadaantes y durante la cirugiacutea asiacute como iniciar profilaxis antibioacutetica de herida quiruacutergica detectarproblemas quiruacutergicos y cardio-pulmonares y valorar necesidad de hemodiaacutelisis (HD) Se han demantener unas cifras de tensioacuten arterial (TA) y presioacuten venosa central adecuadas para una buenaperfusioacuten del injerto controlando la saturacioacuten de oxiacutegeno que puede alertarnos sobre trastornoscardiopulmonares La hipertensioacuten arterial (HTA) severa debe ser tratada para evitar sangradosquiruacutergicos edema de pulmoacuten o cataacutestrofes cerebrales La hipervolemia excesiva debe evitarseespecialmente en pacientes longevos (gt60 antildeos) o con disfuncioacuten diastoacutelica o coronariopatiacutea
La oligoanuria o anuria especialmente en pacientes en los que se espera una diuresis inmediata(donante vivo receptor y donante joven con isquemia friacutea corta etc) es una urgencia diagnoacutesticarequiriendo pruebas de imagen (ecodoppler o isoacutetopos) para comprobar la vascularizacioacuten delinjerto o la presencia de colecciones que compriman la viacutea urinaria En los diacuteas siguientes elpaciente comenzaraacute a sentarse y deambular iniciando tolerancia oral siendo importantes ademaacutesde la evaluacioacuten diaria de la diuresis y el peso la situacioacuten hemodinaacutemica y respiratoria ladeteccioacuten de infecciones precoces (fiebre) y la dosificacioacuten de IS e inicio de profilaxis de infeccionesoportunistas Los estudios a realizar seraacuten hemograma y bioquiacutemica c24 horas niveles de IS c48horas una radiografiacutea de toacuterax y EKG en las primeras 24-48 horas y cuando haya indicacioacuten cliacutenicaUna ecodoppler de control en los primeros diacuteas (si no hay urgencia diagnoacutestica previa) y repetir sihay indicacioacuten cliacutenica En la (Tabla 1) se muestran las oacuterdenes meacutedicas y las posibles complicacionesen el postrasplante inmediato
En el paciente con diuresis inmediata y descenso de creatinina plasmaacutetica el seguimiento es sencillopor lo que salvo complicaciones puede retirarse la sonda vesical a los 7 diacuteas y ser dado de alta Elpaciente con diuresis y descenso lento de creatinina plasmaacutetica o con necesidad de diaacutelisis requiereestudios maacutes amplios (ver maacutes adelante) y estancia hospitalaria maacutes prolongada
DISFUNCIOacuteN PRECOZ DEL INJERTOEs la complicacioacuten maacutes frecuente tras el trasplante renal y tiene implicaciones pronoacutesticas sobre lasupervivencia del mismo Su etiologiacutea y diagnoacutestico diferencial variacutean en funcioacuten del momento depresentacioacuten (Tabla 2)
Postrasplante inmediato (0-7 diacuteas)en este periodo el injerto puede presentar evolucionesdiferentes (a) funcioacuten renal inmediata (FRI) con buena diuresis y descenso raacutepido de los productosnitrogenados (b) funcioacuten renal retrasada (FRR) definida como la necesidad de diaacutelisis oligoanuria oretraso en el descenso de la creatinina plasmaacutetica en la primera semana postrasplante [8] [9] [10] y(c) raramente (lt5) no funcioacuten primaria del trasplante que son injertos que nunca llegan afuncionar
El teacutermino iquestfuncioacuten renal retrasadaiquest define un tipo de insuficiencia renal aguda caracteriacutestico deltrasplante renal tras la cirugiacutea Si bien la principal causa es intriacutenseca relacionada con la agresioacutenrenal por la isquemia y posterior reperfusioacuten asociada a factores inmunoloacutegicos en algunos casos
puede existir un componente prerrenal o posrrenal [8] Aunque la definicioacuten maacutes frecuente de FRRes la de necesidad de diaacutelisis en la primera semana postrasplante se han propuesto otras muchas[9] Recientemente se ha considerado el teacutermino de FRR de tipo iquestfuncionaliquest basaacutendose en la tasa dereduccioacuten de la creatinina plasmaacutetica postrasplante que presenta una mejor correlacioacuten con lasupervivencia a largo plazo del injerto que la necesidad de diaacutelisis [10] [11] [12] [13] De cualquierforma a pesar de la mejoriacutea en el manejo del donante y del receptor la incidencia de FRR y larepercusioacuten a largo plazo no se han modificado en los uacuteltimos antildeos en parte debido al aumento delnuacutemero de donantes con criterios expandidos (DCE) o en asistolia en cuyos receptores el riesgo deFRR es mucho mayor que si el oacutergano proviene de un donante estandar (aquellos cuyo Kidney DonorProfile Index (KDPI) es lt 85) [14] o de un donante vivo
Postrasplante temprano (1-12 semanas) Son pacientes que tras presentar funcioacuten inmediatadesarrollan deterioro de la funcioacuten renal
Tras el trasplante entre un 10-50 de los pacientes requieren diaacutelisis o presentan un descenso lentode la creatinina plasmaacutetica (FRR) La FRR implica de forma global una peor supervivencia delinjerto debido a una mayor frecuencia de rechazo agudo peor funcioacuten renal a corto y medio plazo ymayor riesgo de disfuncioacuten croacutenica del injerto [8] [10] [15] En estos pacientes es obligadocomprobar que existe una adecuada perfusioacuten del injerto descartar una obstruccioacuten de la viacuteaurinaria y la existencia de rechazo agudo realizaacutendose si es necesario biopsia
ETIOLOGIacuteA DE LA DISFUNCIOacuteN PRECOZ DEL INJERTONecrosis tubular aguda (NTA)Es la causa maacutes frecuente de FRR (5-50 si donante fallecido 4-10 con donante vivo) [9] Suincidencia aumenta en presencia de determinados factores de riesgo relacionados concaracteriacutesticas del donante del receptor la preservacioacuten del injerto y el manejo peri operatorio [8][10] [15] (Tabla 3) Actualmente para predecir la NTA se estudia la validez de nomogramas omodelos matemaacuteticos realizados a partir de la combinacioacuten de factores demograacuteficos y cliacutenicosrelacionados con el donante y el receptor [16] o estudios analiacuteticos mediante la determinacioacuten ensuero y orina de biomarcadores indicativos de dantildeo renal (u-NGAL Il-18) [17] Recientemente se hapropuesto la determinacioacuten de C5a en orina del donante como predictor del riesgo de FRR en elreceptor en ausencia de AKI en el donante [18] Conociendo el riesgo pretrasplante se puedenadoptar estrategias dirigidas a favorecer su raacutepida recuperacioacuten como minimizar inicialmente ladosis de anticalcineuriacutenicos o retrasar su introduccioacuten evitar m-tor acortar los tiempos de isquemiaseleccioacuten adecuada del receptor etc
Se trata de un dantildeo por isquemia-reperfusioacuten en el que la restitucioacuten de flujo al injerto tras horasde isquemia incrementa el dantildeo celular En una primera fase de hipoxia en las ceacutelulas endotelialesrenales del donante se va a producir un aumento del tono microvascular y expresioacuten de lasmoleacuteculas de clase I lesioacuten de la membrana celular y depoacutesitos de fibrina En las ceacutelulas epitelialeshay aumento de superoacutexidos alteracioacuten metaboacutelica y fallo en la bomba NaK ATPasa Tras eldesclampaje la revascularizacioacuten va a producir una activacioacuten del complemento atraccioacuten delinfocitos liberacioacuten de interleukinas y moleacuteculas de adhesioacuten presentacioacuten de los antiacutegenosexoacutegenos a los oacuterganos linfoides del receptor y mayor produccioacuten de superoacutexidos La consecuenciava a ser el desarrollo de necrosis y apoptosis y estimulacioacuten de la respuesta inmune por lo queestos injertos tienen mayor incidencia de rechazo agudo [8] [10] [12] Por otro lado los factoresinmunoloacutegicos hacen que el injerto sea maacutes susceptible a la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten (mayorincidencia de NTA en retrasplantes e hipersensibilizados) Si no se antildeaden otros insultos (rechazonefrotoxicidad por faacutermacos reduccioacuten del flujo por bajo gasto cardiaco o estenosis arterial etc) elcuadro suele resolverse en los primeros 7-14 diacuteas La coexistencia con rechazo agudo empeora el
pronoacutestico del injerto por lo que es fundamental diagnosticarlo y tratarlo precozmente
La NTA puede aparecer en los primeros 3 meses en injertos con buena funcioacuten previa siendo laetiopatogenia la misma que la de los rintildeones nativos agravada por el uso de anticalcineuriacutenicos
Rechazo hiperagudoEs una causa infrecuente de FRR se debe a la existencia de anticuerpos preformados donante-especiacuteficos o incompatibilidad de grupos sanguiacuteneos ABO que se evita con la realizacioacuten de laprueba cruzada pretrasplante Otra causa es la presencia de anticuerpos antiendotelio monociacuteticodelreceptor frente al donante Suele diagnosticarse en el quiroacutefano en el momento del desclampaje alobservar un injerto cianoacutetico y blando o a tensioacuten La biopsia muestra coagulopatiacutea intrarrenal contrombos glomerulares y en pequentildeas arterias y necrosis cortical A veces se manifiesta maacutes tarderequiriendo diagnoacutestico diferencial con otras causas de FRR [19] [20]
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T (RAMCT)Se produce por la accioacuten del sistema inmunoloacutegico del receptor frente a los antiacutegenos extrantildeos delinjerto influyendo la inmunidad innata y la adquirida La inmunidad innata actuacutea de formainespeciacutefica ante la lesioacuten de isquemiareperfusioacuten y favorece el reconocimiento de aloantiacutegenos porceacutelulas T del receptor (sentildeal 1) y su activacioacuten Esta presentacioacuten del antiacutegeno puede ser de formadirecta (linfocito T reconoce peacuteptidos de HLA en ceacutelulas presentadoras del antiacutegeno -APC- deldonante) o indirecta (linfocito T reconoce peacuteptidos de HLA del donante procesados por APCs delreceptor) La presentacioacuten directa es responsable de los RAMCT tempranos mientras queposteriormente al haber en el injerto un nuacutemero limitado de APCs del donante la principal causa dealoreconocimiento y rechazo agudo es la presentacioacuten tardiacutea que se mantiene a lo largo del tiempoque el injerto esteacute in situ El linfocito T requiere otro estiacutemulo para su activacioacuten la coestimulacioacuten(sentildeal 2) tras lo que se produciraacute la expansioacuten clonal de linfocitos T (sentildeal 3) [19] [20]
Este rechazo se caracteriza por deterioro de la funcioacuten del injerto (siendo ya poco frecuentes conlos regiacutemenes inmunosupresores actuales otros siacutentomas como fiebre o dolor en el injerto) o lapresencia de FRR con cambios histopatoloacutegicos especiacuteficos (infiltracioacuten del injerto por linfocitos yotras ceacutelulas inflamatorias) Es maacutes frecuente en los primeros meses aunque puede aparecer encualquier momento tras reducir o modificar la IS En los uacuteltimos antildeos con los nuevos protocolosinmunosupresores su incidencia ha disminuido llegando a alcanzar cifras en torno a un 10-15 enel primer antildeo Es maacutes comuacuten en el trasplante de cadaacutever que en el de vivo Son factores de riesgopara su aparicioacuten niveles bajos de IS pacientes hiperinmunizados retrasplantes receptores joacutevenesyo de raza negra e incompatibilidad HLA Tambieacuten existe mayor incidencia en presencia de NTA yde infeccioacuten por CMV (aumento en la inmunogenicidad del injerto debido a una mayor expresioacuten delos antiacutegenos HLA) [20]
Se manifiesta precozmente en el paciente sensibilizado (3-5 diacuteas) y maacutes tardiacuteamente en el resto (gt 7diacuteas) dependiendo de la IS El rechazo agudo tiene un efecto negativo en la supervivencia delinjerto especialmente si no se recupera la funcioacuten inicial tras el tratamiento o si aparecetardiacuteamente (gt6 meses)
Rechazo agudo mediado por anticuerpos (RAMAc)Conocido tambieacuten como rechazo agudo humoral es en la actualidad una de las principales causas dedisfuncioacuten aguda y croacutenica del trasplante renal [21] [22] Aunque la relacioacuten entre anticuerposantiHLA y rechazo hiperagudo es conocida desde los antildeos 60 desde hace pocos antildeos la mayor
posibilidad de detectar dichos anticuerpos mediante teacutecnicas de fase soacutelida y el hallazgo en lasbiopsias de depoacutesitos de C4d (un producto de degradacioacuten del complemento) han permitido un mejorconocimiento de la teoriacutea humoral en el rechazo agudo y croacutenico del trasplante [23] El RAMAc seproduce por sensibilizacioacuten previa a los antiacutegenos HLA del donante tras transfusiones embarazos otrasplantes previos aunque otros antigenos como MICA endotelio receptor de AT2 y antiacutegenosmenores pueden igualmente producirlo Es maacutes frecuente en pacientes retrasplantes ohipersensibilizados En la etiopatogenia juega un papel fundamental aunque no uacutenico elcomplemento mediante la unioacuten antiacutegeno-anticuerpo y la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana (CAM) que produce lesioacuten celular El rol de las ceacutelulas NK y la lesioacuten endotelial conformacioacuten de microtrombos son igualmente importantes en su desarrollo Al expresarse losantiacutegenos HLA en el endotelio vascular la lesioacuten principal va a ser una inflamacioacuten de lamicrocirculacioacuten capilaritis en capilares peritubulares (cpt) yo glomerulitis en glomeacuterulos aunqueesta puede estar ausente Se manifiesta a los pocos diacuteas o semanas dependiendo de la IS utilizada osi ha habido desensibilizacioacuten previa [19] [20] [21] [22] [23] Para su diagnoacutestico se requiereevidencia morfoloacutegica de dantildeo tisular evidencia de interaccioacuten anticuerpo-endotelio vascular ypresencia de anticuerpos circulantes donante-especiacuteficos (HLA u otros)
Si bien la revisioacuten de la clasificacioacuten de Banff 2013 establece tambieacuten que el RAMAc puede serdiagnosticado en ausencia de c4d [24] en la clasificacioacuten de Banff 2017 se establece que enausencia de anticuerpos detectables donante-especiacuteficos (ADEs) frente a antiacutegenos HLA u otrosbien porque no es posible determinarlos bien porque son falsos (-) la deteccioacuten de positividad parac4d seriacutea equivalente a la deteccioacuten de ADEs y por tanto puede hacerse el diagnoacutestico de RAMAcaunque insiste en que debe investigarse la presencia de otros ADEs no anti HLA (MICA anti-AT2retc) [25] (Tabla 4)
Existen una serie de factores que pueden empeorar el pronoacutestico del RAMAc
Coexistencia de rechazo agudo celular (RAMCT)
La presencia de glomerulopatiacutea del trasplante y alguacuten grado de dantildeo croacutenico tisular(FIATcvcg)
Tambieacuten hay caracteriacutesticas de los ADEs que se asocian a peor pronoacutestico
La presencia de Ac anti HLA donante especiacuteficos (ADE) preformados en suero histoacuterico seasocia a peor supervivencia del injerto comparado con la existencia de Ac anti HLA nodonante especiacuteficos o sin Ac anti HLA ademaacutes el MFI (del ingleacutes Mean Fluorescence Intensity)de los ADEs maacuteximos histoacutericos tambieacuten se asocia a riesgo de RAMAc y peacuterdida del injerto deforma que el riesgo de desarrollar RAMAc es 100 veces mayor en pacientes con ADE histoacutericomaacuteximo con MFIgt 6000 U comparado con pacientes con ADE histoacuterico maacuteximo con MFI lt465 U [26]Subclase ADE el subtipo IgG3 se asocia con rechazo maacutes precoz mayor dantildeo microvasculardepoacutesito de c4d y fallo del injerto [27]Los ADE con capacidad de fijar el complemento (c1q) tienen peor pronoacutesticoADE preformados tienen mejor pronoacutestico que los que aparecen de novo ya que la aparicioacutende estos uacuteltimos parece deberse a infrainmunosupresioacuten o inadherencia terapeacuteutica
OBSTRUCCIOacuteN DEL TRACTO URINARIO Y FUGAURINARIA Veacutease Complicaciones Quiruacutergicas
Oclusiones vascularesDiversas entidades pueden comprometer la perfusioacuten del injerto renal destacando trombosisarterial y venosa estenosis de la arteria del injerto y fiacutestula arteriovenosa intrainjerto (capiacutetulo decomplicaciones quiruacutergicas) y el ateroembolismo En eacuteste uacuteltimo la fuente de eacutembolos puede ser elaacuterbol vascular del receptor o del donante Este uacuteltimo caso se asocia a mayor carga de eacutembolos ypeor pronoacutestico [28]
En cuanto a las trombosis eacutestas pueden deberse a problemas teacutecnicos quiruacutergicos o puede existirun estado de hipercoagulabilidad que lo favorezca como es el caso del siacutendrome antifosfoliacutepido otrombofilias hereditarias como el deacuteficit de Factor V Leiden [29]
HipovolemiaPuede ser de cualquier etiologiacutea habieacutendose relacionado con la diaacutelisis pretrasplante y unareposicioacuten inadecuada de volumen en la cirugiacutea y el posoperatorio inmediato (Tabla 1) Otras causasson hemorragias y vasoconstriccioacuten de origen farmacoloacutegico La vasodilatacioacuten inducida poranesteacutesicos o por la liberacioacuten de citoquinas cuando se usan anticuerpos del tipo OKT3 ATG yalemtuzumab es frecuente Pasado este periodo se debe considerar la hipovolemia (real o efectiva)como posible causa de disfuncioacuten aguda del injerto que se presenta como una insuficiencia renalaguda prerrenal
Toxicidad por anticalcineuriacutenicosLos anticalcineuriacutenicos tacroacutelimus (Tac) y ciclosporina A (CsA) son la base del tratamientoinmunosupresor en maacutes del 90 de los receptores de trasplante renal sobre todo el primero en laactualidad
La nefrotoxicidad por CsA o Tac es un efecto adverso claramente establecido en el trasplante renalpudiendo presentarse de forma aguda o croacutenica La nefrotoxicidad aguda aparece en elpostrasplante precoz siendo de caraacutecter hemodinaacutemico funcional dosis dependiente y reversibleAfecta fundamentalmente a los vasos y los tuacutebulos ocasionando disfuncioacuten endotelial disminucioacuten enla produccioacuten de sustancias vasodilatadoras (prostaglandinas oacutexido niacutetrico) y aumento devasoconstrictoras (endotelina tromboxanos hiperactividad simpaacutetica) con vasoconstriccioacutenarteriolar disminucioacuten del flujo y del filtrado glomerular Las lesiones croacutenicas son debidas almantenimiento de la vasoconstriccioacuten isquemia sobreexpresioacuten de TGF-szlig apoptosis y mecanismosreparativos que ocasionan lesiones estructurales [30] (Tabla 5) La CsA tiene mayor efectonefrotoacutexico que el Tac y un perfil toacutexico extra-renal diferente La asociacioacuten entre polimorfismosgeneacuteticos asociados a nefrotoxicidad aguda con CsA y no con Tac puede ser una de las causas deestas diferencias [30] [31] Otros factores que influyen en su desarrollo son edad del donante usode AINEs deplecioacuten de Na y uso de diureacuteticos diferentes polimorfismos geneacuteticos (TGF-szlig ACEetc) y sobreexposicioacuten sisteacutemica y local al faacutermaco [30]
Se manifiesta cliacutenicamente como FRR o retraso en su recuperacioacuten especialmente con donantesmarginales o como disfuncioacuten aguda e hipertensioacuten arterial en pacientes con buena funcioacuten renalprevia Puede aparecer hiperpotasemia hiperuricemia acidosis metaboacutelica hipofosfatemiahipomagnesemia e hipercalciuria por efecto toacutexico tubular En ocasiones puede inducir un cuadro deanemia hemoliacutetica microangiopaacutetica [30]
Aunque considerada durante antildeos como causa de peacuterdida precoz del injerto y especialmente depeacuterdida tardiacutea [32] [33] actualmente sin descartar su efecto nefrotoacutexico su papel en la peacuterdida
tardiacutea del trasplante renal ha sido cuestionado proponieacutendose una etiologiacutea inmunoloacutegicaparticularmente debida a anticuerpos antiHLA clase II [23] [34] [35]
Toxicidad por otras drogasEl injerto renal es especialmente susceptible al efecto nefrotoacutexico de contrastes y faacutermacos (AINEsaminoglucoacutesidos anfotericina B etc) Las dosis de los antimicrobianos usados como profilaxis otratamiento deben ajustarse al grado de funcioacuten renal (cotrimoxazol cefalosporinas ganciclovirvalganciclovir) asiacute como considerar anticipadamente su posible influencia en los niveles deanticalcineuriacutenicos (fluconazol macroacutelidos)
Cualquier faacutermaco puede producir una nefritis intersticial aguda inmunoaleacutergica similar a la queaparece sobre rintildeones nativos Se ha descrito el desarrollo de iquestenfermedad del sueroiquest por faacutermacosdebido a hipersensibilidad tipo III mediada por inmunocomplejos
Rintildeoacuten no viableA pesar del mayor uso de donantes marginales si se excluyen los casos con trombosis vascular orechazo menos del 05 de los injertos no son viables [8] [34] Habitualmente se trata de rintildeonesprocedentes de donantes antildeosos con afectacioacuten cardiovascular yo isquemias friacuteas prolongadasagravadas por la exposicioacuten a anticalcineuriacutenicos Aunque la recuperacioacuten parcial de la funcioacuten renales posible el pronoacutestico del injerto a corto-medio plazo es pobre
InfeccionesTanto las pielonefritis agudas como la infeccioacuten por CMV y BK virus pueden cursar con disfuncioacutenaguda precoz del injerto
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL DE LA DISFUNCIOacuteNAGUDA PRECOZDe las expuestas en la (Tabla 2) la NTA el rechazo agudo mediado por anticuerpos o ceacutelulas T y lanefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos son importantes por las consideraciones terapeacuteuticas yo suinfluencia en la supervivencia del injerto
Aspectos cliacutenicosGeneralmente la FRR no se asocia sintomatologiacutea especiacutefica La diuresis y las cifras de creatininaplasmaacutetica sirven para valorar la presencia de esta complicacioacuten Es importante conocer la diuresisresidual del paciente en el momento del trasplante ya que si la diuresis residual era escasa y noaumenta tras el implante estaremos ante una situacioacuten de FRR y tambieacuten en el caso de pacientescon diuresis residual iquestaltaiquest pretrasplante si el volumen de diuresis no aumenta o no baja lacreatinina tambieacuten se trataraacute de FRR del injerto La fiebre el dolor y el aumento de tamantildeo delinjerto en el rechazo agudo son infrecuentes con los inmunosupresores actuales La ausencia depulso femoral en el lado del injerto puede indicar trombosis o vasoespasmo arterial tras la cirugiacuteaLa existencia de edema en la pierna ipsilateral al injerto trombosis venosa iliofemoral o unacompresioacuten venosa extriacutenseca La eliminacioacuten por el drenaje de liacutequido sobre todo si es abundanteorienta a hemorragia si es sangre a fuga urinaria si es claro y su anaacutelisis muestra una composicioacutensimilar a la orina o a linfocele Una vez hechas estas observaciones es preciso recurrir a otros
meacutetodos para un diagnoacutestico adecuado (Figura 1)
Pruebas complementariasEn primer lugar siempre se valoraraacute la posibilidad de obstruccioacuten de la sonda urinaria ohipovolemia En un segundo paso hay que recurrir a pruebas que demuestren la existencia de flujosanguiacuteneo en el injerto ya que las trombosis vasculares en el postrasplante inmediato suponen unaemergencia dado el alto riesgo de peacuterdida del injerto La ausencia de deteccioacuten de flujo con pruebasno invasivas (ecodoppler gammagrafiacutea) obliga a una arteriografiacutea o revisioacuten quiruacutergica deurgencias En los casos con disfuncioacuten tras buena funcioacuten del injerto ademaacutes de una ecografiacutea paradescartar problema vascular u obstructivo la realizacioacuten de una biopsia es imprescindible
Ecografiacutea con doppler
Es una teacutecnica de gran ayuda Una buena diferenciacioacuten senopareacutenquima unos iacutendices deresistencia inferiores al 70 e iacutendices pulsaacutetiles en torno a 126 se han considerado de ayuda en eldiagnoacutestico diferencial de la FRR Sin embargo la sensibilidad y especificidad de estos paraacutemetrospara el diagnoacutestico de rechazo son bajas Su utilidad principal reside en valorar si el injerto estaacutevascularizado o no y detectar colecciones perirrenales yo hidronefrosis En el diagnoacutestico dehidronefrosis pueden darse errores en casos de reflujo diuresis forzada y obstruccioacuten agudaasociada a NTA
Estudios isotoacutepicos
Son complementarios de la ecografiacutea siendo importante el estudio secuencial Los patronesgammagraacuteficos maacutes caracteriacutesticos son (a) secuencia normal (b) buena vascularizacioacuten con retrasoo ausencia de eliminacioacuten del radiofaacutermaco (c) disminucioacuten de vascularizacioacuten y excrecioacuten y (d)ausencia de vascularizacioacuten (trombosis vasculares rechazo hiperagudo o agudo severo) Lasensibilidad y especificidad diagnoacutesticas son bajas
Pielografiacutea anteroacutegrada
Estaacute indicada ante la sospecha tras los estudios previos de obstruccioacuten de la viacutea o fuga urinariaCon ella podemos localizar la fuga o la obstruccioacuten urinaria
Arteriografiacutea o flebografiacutea del injerto
Se realiza en la FRR si los estudios ecograacuteficos o isotoacutepicos son compatibles con ausencia devascularizacioacuten Algunos autores prefieren realizar exploracioacuten quiruacutergica Puede ayudar adiagnosticar un problema teacutecnico no tromboacutetico
Angioresonancia Magneacutetica Nuclear sin gadolinio
Permite el diagnoacutestico de estenosis de arteria renal con una sensibilidad y especificidad auacuten noconocida
Biopsia renal percutaacutenea
Es la teacutecnica de eleccioacuten para el diagnoacutestico diferencial de la disfuncioacuten aguda de causaparenquimatosa consideraacutendose el patroacuten oro aunque tiene sus limitaciones (material insuficientepatologiacutea del donante lesiones incipientes o inespeciacuteficas etc) ) Para considerar la muestraadecuada debe contener al menos 10 glomeacuterulos y 2 arterias El estudio molecular de las muestrastomadas con biopsia mediante microarrays podriacutea ser en un futuro la teacutecnica de eleccioacuten [38] [39]
La clasificacioacuten de Banff ha ido introduciendo cambios en su nomenclatura desde que fue publicadapor primera vez en 1993 como consecuencia de la aparicioacuten de nuevos faacutermacos (Tac MMF)nuevas entidades patoloacutegicas (RAMAc Virus BKiquest) y un mejor conocimiento de la relacioacuten entre elcuadro cliacutenico el pronoacutestico y la histologiacutea [36] [37] [38] [39] [40]
En la primera publicacioacuten se definioacute una puntuacioacuten numeacuterica de 0 a 3 para las lesiones agudas delos diferentes compartimentos (iquesttiquest iquestiiquest iquestviquest iquestahiquest y iquestgiquest) (Tabla 6) y la necesidad de la presencia detubulitis yo arteritis intimal para el diagnoacutestico de rechazo agudo La hialinizacioacuten arteriolar iquestahiquestfue considerada sugestiva de toxicidad por CsA si no hubiera existido en una biopsia previa [54]Posteriormente se antildeadioacute la inflamacioacuten en capilares peritubulares iquestptc 0-3iquest y se describieron laslesiones del rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenicatardiacutea del trasplante renal) diferenciaacutendolo del RAMCT Varias actualizaciones de la clasificacioacuten deBanff [24] [36] [37] [38] [39] [40] han antildeadido nuevos hallazgos quedando en la actualidad laclasificacioacuten de las lesiones como figura en la (Tabla 4)
En la reunioacuten Banff de 2011 hubo numerosas propuestas ademaacutes de la definicioacuten de 2 fenotiposdistintos en el RAMAc y la observacioacuten de que la llamada microcirculation inflammation (MI=glomerulitis yo capilaritis) es el hallazgo que mejor presagia el desarrollo de rechazo croacutenicomediado por anticuerpos LINK (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenica del trasplante renal) De ellas cabedestacar 1) el teacutermino iquestcroacutenicoiquest no hace referencia a un tiempo determinado postrasplante sino alos cambios morfoloacutegicos de remodelado tras la agresioacuten por RAMAc pudiendo aparecerprecozmente 2) la glomerulitis puede aparecer en el RAMCT y responder a esteroides 3) lapresencia de dobles contornos puede deberse a causas diferentes al RAMAc como son lamicroangiopatiacutea tromboacutetica y la infeccioacuten por virus hepatitis C 4) la arteritis intimal (v1-v2)achacada habitualmente al RAMCT puede observarse en el RAMAc [39]
En la revisioacuten de Banff de 2013 se actualizaron de los criterios diagnoacutesticos del RAMAc [24]incluyendo el RAMAc c4d (-) en el que se sustituye la evidencia inmunopatoloacutegica (depoacutesito de c4den capilares peritubulares -cpt-) por la evidencia de interaccioacuten recienteactual entre anticuerpos yendotelio lo que incluye pero no se limita al depoacutesito de c4d en cpt (el otro criterio seriacuteainflamacioacuten moderada de la microvasculatura renal (MI g+ptc iquest 2) Ademaacutes se incluye comocriterio histoloacutegico de RAMAc la arteritis intimal aislada aunque es maacutes frecuente en el RAMCT omixto y la categoriacutea de glomerulopatiacutea croacutenica precoz (cg1a) evidente al ME pero no al MO [44](Tabla 4)
Banff 2015 puso de manifiesto la importancia de la inflamacioacuten en aacutereas de fibrosis iquesti-IFTAiquest [41]Estudios posteriores determinaron que i-IFTA era predictora de riesgo de peacuterdida de injerto estabarelacionada con infrainmunosupresioacuten y generalmente apareciacutea tras RAMCT por lo tantorepresentariacutean un rechazo croacutenico activo mediado por ceacutelulas T [45] [46] En la reunioacuten de Banff2017 se establecioacute la no obligatoriedad de deteccioacuten de ADEs (frente a HLA u otros antiacutegenos) parahacer el diagnoacutestico de rechazo mediado por anticuerpos estableciendo en la nueva clasificacioacutenque todas las biopsias que muestran al menos depoacutesito focal de c4d se encuadran en 1 de 3categoriacuteas diagnoacutesticas
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por ceacutelulas TLlamado previamente rechazo celular agudoactivo se graduoacute de I a III en funcioacuten de la severidad ypronoacutestico de las lesiones El grado I o rechazo tubulointersticial se caracteriza por la presencia detubulitis (tgt1) e infiltrado intersticial superior al 25 (gti1) siendo dividido a su vez en IA si esmoderado y IIB si es severo Igualmente el grado II y III o rechazo vascular se caracteriza por laseveridad de la arteritis intimal (vgt0) grados IIA (leve) y IIB (moderado) o la presencia de arteritis
transmural o necrosis fibrinoide de la media (v3) (Tabla 4)
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por anticuerposLlamado tambieacuten rechazo humoral requiere para su diagnoacutestico 1) evidencia de dantildeo agudo tisularcon lesioacuten similar a NTA-inflamacioacuten miacutenima inflamacioacuten microvascular (ggt0 yo ptcgt0) y0 microangiopatiacutea tromboacutetica o arteritis (vgt0) 2) evidencia de interaccioacuten recienteactual entreanticuerpos y endotelio vascular incluyendo uno de los siguientes depoacutesito de c4d en cpt yo MI(g+cpt iquest2) yo evidencia molecular de dicha interaccioacuten (aunque esta teacutecnica soacutelo estaacute validada enalgunos centros) y 3) deteccioacuten de anticuerpos circulantes frente al donante antiHLA antiMICA oantiendotelio
Biopsia en la toxicidad por CsATacUno de los grandes problemas de esta entidad es la ausencia de datos especiacuteficos histoloacutegicos Latubulopatiacutea toacutexica con vacuolizacioacuten isomeacutetrica y cuerpos de inclusioacuten en el citoplasma de ceacutelulastubulares pueden verse en un gran nuacutemero de procesos [30] al igual que la microangiopatiacuteatromboacutetica se asocia a otras entidades que lesionan el endotelio entre ellas el RAMAc [30] [44] Porotra parte la afectacioacuten croacutenica caracterizada por fibrosis en banda y glomeruloesclerosis es unhallazgo encontrado tras agresiones renales persistentes [30] Las lesiones consideradas en sumomento como claves para el diagnoacutestico de nefrotoxicidad como la hialinizacioacuten arteriolar y losdepoacutesitos hialinos en la muscular de las arteriolas se han observado en pacientes trasplantadosrenales en tratamiento sin anticalcineuriacutenicos [47] Debe ser diferenciada de la hialinosis arteriolarcaracteriacutestica del envejecimiento la hipertensioacuten y la diabetes En estas tres condiciones eldepoacutesito hialino es principalmente subendotelial rara vez se extiende hasta la adventicia y no seobserva la necrosis de las ceacutelulas musculares lisas de la capa media Tambieacuten conocer las lesionesvasculares preexistentes en la biopsia del donante es de ayuda para evitar errores de interpretacioacutende la biopsia postrasplante [48]
Por lo tanto aunque el efecto nocivo de estos faacutermacos sobre el rintildeoacuten es un hecho constatado entrasplantados de otros oacuterganos soacutelidos o pacientes con psoriasis etc [44] en la actualidad no existeun marcador histoloacutegico especiacutefico El estudio geneacutetico de polimorfismos de un solo nucleoacutetido(SNPs) puede en un futuro servir de ayuda para el diagnoacutestico de esta entidad [47]
Biopsias de protocolo y rechazo subcliacutenicoDe forma rutinaria se monitoriza la funcioacuten del injerto renal con la creatinina plasmaacutetica no siendoun marcador sensible de disfuncioacuten agudaLa realizacioacuten de biopsias de protocolo en determinadostiempos preestablecidos ha demostrado que un pequentildeo porcentaje de casos presentan histologiacuteacompatible con rechazo agudo tanto mediado por ceacutelulas T como por Anticuerpos sin deterioro defuncioacuten renal Estos rechazos subcliacutenicos de no tratarse implican un peor pronoacutestico [49] [52]aunque el grupo de Pariacutes ha encontrado diferencias en la supervivencia del injerto seguacuten el tipohistoloacutegico de rechazo subcliacutenico en una cohorte de 1001 pacientes a los que se realizoacute biopsia deprotocolo al antildeo del trasplante los que presentaban rechazo humoral subcliacutenico eran los que teniacuteanpeor pronoacutestico con una supervivencia del injerto a 8 antildeos del 56 frente a 88 en los quepresentaban rechazo celular subcliacutenico al antildeo o no presentaban rechazo (90 supervivencia delinjerto a 8 antildeos) En el anaacutelisis multivariado el rechazo humoral subcliacutenico se asociaba a 35 vecesmaacutes riesgo de peacuterdida del injerto (plt 0001) y estaba en relacioacuten con mayor progresioacuten aglomerulopatiacutea del trasplante [50]
Muy recientemente se ha descrito una teacutecnica diagnoacutestica no invasiva que podriacutea ayudar al
diagnoacutestico de rechazo subcliacutenico evitando la biopsia renal y sus posibles complicaciones setratariacutea de realizar un PET-TAC inyectando 18F-FDG y medir la ratio del valor de captacioacuten medioestaacutendar (mSUVR) entre la corteza renal y el psoas ese valor fue significativamente superior enpacientes con rechazo subcliacutenico frente a los que tuvieron una biopsia normal (interpretada concriterios de Banff 2017) de forma que el valor predictivo negativo de la prueba para descartarrechazo subcliacutenico resultoacute del 98 aunque los propios autores consideran que auacuten debe validarsepor otros grupos esta teacutecnica [51]
TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIOacuteN AGUDA PRECOZNecrosis tubular aguda (NTA)Es importante prevenir e identificar factores de riesgo modificaacutendolos en lo posible (adecuadahidratacioacuten y mantenimiento del donante acortar los tiempos de isquemia etc) Se han utilizadoagentes vasodilatadores (antagonistas del calcio prostaciclina peacuteptido natriureacutetico atrial etc)antioxidantes (N-acetilcisteina etc) antiinflamatorios (anticuerpos monoclonales contra ICAM oTNFiquest etc) y factores de crecimiento sin que ninguno de ellos haya tenido un efecto claro en lareduccioacuten de la FRR [8] [10] [12] Tener en cuenta que el receptor puede precisarintraoperatoriamente voluacutemenes de resucitacioacuten de hasta el 5-10 del peso corporal paracontrarrestar la vasodilatacioacuten ocasionada por la anestesia previniendo asiacute la FRR
Es necesario minimizar la nefrotoxicidad y evitar el rechazo agudo mediante regiacutemenesinmunosupresores adaptados Soporte con diaacutelisis asegurando estado de hidratacioacuten (filtrosbiocompatibles evitar hipotensioacuten y UF excesivas)
Realizar pruebas de imagen seriadas (ecodoppler renograma isotoacutepico) con el fin de descartarprecozmente otras complicaciones y biopsia precoz del injerto si se retrasa su recuperacioacuten maacutes allaacutede 5-7 diacuteas en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico
Rechazo hiperagudoNo responde a ninguacuten tratamiento (excepcional en la actualidad) estaacute mediado por anticuerpospreformados contra determinados antiacutegenos del donante en cantidad suficiente para producir unapeacuterdida inmediata del injerto Este tipo de rechazo es diagnosticado en general por el cirujano enquiroacutefano al realizar la anastomosis vascular del rintildeoacuten ya que el injerto se vuelve tumefacto yhemorraacutegico y requieren trasplantectomiacutea
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T En el tratamiento del rechazo agudo mediado por ceacutelulas T se han utilizado principalmente tresmodalidades terapeacuteuticas (1) pulsos de esteroides (2) anticuerpos policlonales anticeacutelulas T(globulinas antitimocito ATG) y (3) anticuerpos monoclonales OKT3 (Tabla 7)
Pulsos de esteroides
Es la primera opcioacuten terapeacuteutica en el rechazo agudo mediado por ceacutelulas T con una tasa derespuesta entre el 60-70 Se considera resistencia a los esteroides cuando no ha habido respuestaa los 5-7 diacuteas
Anticuerpos policlonales anticeacutelulas T (ATG)
Se recomienda su uso en el rechazo mediado por ceacutelulas T corticorresistente yo rechazos
recurrentes Algunos equipos los usan en el rechazo grado IIB - III Su efectividad variacutea en funcioacutende la procedencia del anticuerpo utilizado con una mejor respuesta de la globulina de conejo(Timoglobulinareg) Tambieacuten se utilizan en el rechazo agudo mediado por anticuerpos
Anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)
Hoy diacutea ya no se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) no encontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamientodel rechazo celular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos [53]
Otras terapias
Se aconseja asociar a la inmunosupresioacuten de mantenimiento esteroides si no los recibiacuteanpreviamente y conversioacuten a Tacrolimus si el paciente recibiacutea Ciclosporina previamente yoasociacioacuten de Micofenolato
Rechazo agudo mediado por anticuerposAl igual que el tratamiento del RAMCT debe ser precoz para evitar dantildeo en las ceacutelulas endotelialesSu finalidad de basa en varios conceptos baacutesicos 1) reducir los anticuerpos circulantes(plasmafeacuteresis o inmunoadsorcioacuten) y neutralizar los residuales (inmunoglobulinas endovenosas) 2)evitar la sobreproduccioacuten de nuevos anticuerpos mediante la supresioacutenreduccioacuten de ceacutelulas B(Rituximab esplenectomiacutea aunque hoy en diacutea es muy rara MMF y anticalcineurinicos) yo ceacutelulasplasmaacuteticas (Bortezomib) 3) disminucioacuten de la proliferacioacuten y diferenciacioacuten de las ceacutelulas Bdependiente de los linfocitos T (anticuerpo policlonales antilinfocitarios anticalcineuriacutenicos) y 4)inhibicioacuten de la viacutea final del complemento (Eculizumab) (Tabla 7) [22] [23] [54]
Plasmafeacuteresis (PE) para reducir los anticuerpos circulantes El nuacutemero de sesiones es variablepudieacutendose aplicar dos sucesivas y de dos a cinco alternas(15 voluacutemenes plasmaacuteticos repuestos conalbuacutemina y uso de plasma fresco congelado cuaacutendo esteacute indicado) o hasta que la creatininadisminuya un 30 Un tratamiento alternativo a la plasmafeacuteresis en espera de estudios prospectivosque lo confirmen podriacutea ser la inmunoadsorcioacuten con proteiacutena A maacutes selectiva y costosa [22] [23][54]
Inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) para limitar la produccioacuten de anticuerpos Tienen efectoinmunomodulador modificando la accioacuten de diversas ceacutelulas inmunes (modifica actividad APCsinduce ceacutelulas T reg y apoptosis ceacutelulas B activadas reduce proliferacioacuten ceacutelulas T etc) Se hanutilizado en dosis bajas (100-250 mgkg post-plasmafeacuteresis) o altas (2000 mgKg con o sinplasmafeacuteresis) La pauta de dosis bajas y plasmafeacuteresis parece tener mejores resultados [22] [23][54] [55]
Rituximab (anticuerpo monoclonal antiCD20) raramente utilizado como terapia uacutenica Hoy diacutea yano se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) noencontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamiento del rechazocelular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos Se suele utilizar tras una tanda derecambios plasmaacuteticos e IGEV Reduce la produccioacuten de anticuerpos contra el donante inhibeaccioacuten APC de ceacutelulas B disminuye produccioacuten de linfoquinas por ceacutelulas B etc Se ha utilizado enel tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en dosis variables y con buenos resultados Sesuelen administrar de dos a cuatro dosis de 375 mgm2semanal Su efecto secundario maacutes grave esel desarrollo de Leucoencefalopatiacutea multifocal progresiva [22] [23] [54] [55] Se requiere serologiacuteareciente frente al VHB
Bortezomib (inhibidor de proteosoma) aprobado para el tratamiento del mieloma muacuteltiple produceapoptosis de ceacutelulas plasmaacuteticas Utilizado con otros tratamientos en el RAMAc a pesar deresultados controvertidos parece un faacutermaco prometedor Se utiliza a dosis de 13 mgm2 intravenoso los diacuteas 1 4 8 y 11 en un solo ciclo El efecto adverso maacutes grave es la neuropatiacuteaperifeacuterica que puede ser invalidante y suele aparecer tras varios ciclos [22] [23] [54] [55] Unestudio halloacute que su eficacia en el tratamiento del RAMAc parece mayor si se administra antes deque se produzca disfuncioacuten renal severa (creatinina 1gr [56]
Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
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TRASPLANTE)La elevada prevalencia de enfermedad cardiovascular en el enfermo ureacutemico y tras el trasplanterenal obliga a una adecuada monitorizacioacuten durante la cirugiacutea del trasplante renal para aseguraruna funcioacuten cardiovascular oacuteptima evitar la isquemia miocaacuterdica y obtener una adecuada perfusioacutendel injerto
El primer diacutea del posoperatorio debe vigilarse estado hemodinaacutemico y respiratorio diuresis(considerando la diuresis residual del receptor) inmunosupresioacuten (IS) administrada ya iniciadaantes y durante la cirugiacutea asiacute como iniciar profilaxis antibioacutetica de herida quiruacutergica detectarproblemas quiruacutergicos y cardio-pulmonares y valorar necesidad de hemodiaacutelisis (HD) Se han demantener unas cifras de tensioacuten arterial (TA) y presioacuten venosa central adecuadas para una buenaperfusioacuten del injerto controlando la saturacioacuten de oxiacutegeno que puede alertarnos sobre trastornoscardiopulmonares La hipertensioacuten arterial (HTA) severa debe ser tratada para evitar sangradosquiruacutergicos edema de pulmoacuten o cataacutestrofes cerebrales La hipervolemia excesiva debe evitarseespecialmente en pacientes longevos (gt60 antildeos) o con disfuncioacuten diastoacutelica o coronariopatiacutea
La oligoanuria o anuria especialmente en pacientes en los que se espera una diuresis inmediata(donante vivo receptor y donante joven con isquemia friacutea corta etc) es una urgencia diagnoacutesticarequiriendo pruebas de imagen (ecodoppler o isoacutetopos) para comprobar la vascularizacioacuten delinjerto o la presencia de colecciones que compriman la viacutea urinaria En los diacuteas siguientes elpaciente comenzaraacute a sentarse y deambular iniciando tolerancia oral siendo importantes ademaacutesde la evaluacioacuten diaria de la diuresis y el peso la situacioacuten hemodinaacutemica y respiratoria ladeteccioacuten de infecciones precoces (fiebre) y la dosificacioacuten de IS e inicio de profilaxis de infeccionesoportunistas Los estudios a realizar seraacuten hemograma y bioquiacutemica c24 horas niveles de IS c48horas una radiografiacutea de toacuterax y EKG en las primeras 24-48 horas y cuando haya indicacioacuten cliacutenicaUna ecodoppler de control en los primeros diacuteas (si no hay urgencia diagnoacutestica previa) y repetir sihay indicacioacuten cliacutenica En la (Tabla 1) se muestran las oacuterdenes meacutedicas y las posibles complicacionesen el postrasplante inmediato
En el paciente con diuresis inmediata y descenso de creatinina plasmaacutetica el seguimiento es sencillopor lo que salvo complicaciones puede retirarse la sonda vesical a los 7 diacuteas y ser dado de alta Elpaciente con diuresis y descenso lento de creatinina plasmaacutetica o con necesidad de diaacutelisis requiereestudios maacutes amplios (ver maacutes adelante) y estancia hospitalaria maacutes prolongada
DISFUNCIOacuteN PRECOZ DEL INJERTOEs la complicacioacuten maacutes frecuente tras el trasplante renal y tiene implicaciones pronoacutesticas sobre lasupervivencia del mismo Su etiologiacutea y diagnoacutestico diferencial variacutean en funcioacuten del momento depresentacioacuten (Tabla 2)
Postrasplante inmediato (0-7 diacuteas)en este periodo el injerto puede presentar evolucionesdiferentes (a) funcioacuten renal inmediata (FRI) con buena diuresis y descenso raacutepido de los productosnitrogenados (b) funcioacuten renal retrasada (FRR) definida como la necesidad de diaacutelisis oligoanuria oretraso en el descenso de la creatinina plasmaacutetica en la primera semana postrasplante [8] [9] [10] y(c) raramente (lt5) no funcioacuten primaria del trasplante que son injertos que nunca llegan afuncionar
El teacutermino iquestfuncioacuten renal retrasadaiquest define un tipo de insuficiencia renal aguda caracteriacutestico deltrasplante renal tras la cirugiacutea Si bien la principal causa es intriacutenseca relacionada con la agresioacutenrenal por la isquemia y posterior reperfusioacuten asociada a factores inmunoloacutegicos en algunos casos
puede existir un componente prerrenal o posrrenal [8] Aunque la definicioacuten maacutes frecuente de FRRes la de necesidad de diaacutelisis en la primera semana postrasplante se han propuesto otras muchas[9] Recientemente se ha considerado el teacutermino de FRR de tipo iquestfuncionaliquest basaacutendose en la tasa dereduccioacuten de la creatinina plasmaacutetica postrasplante que presenta una mejor correlacioacuten con lasupervivencia a largo plazo del injerto que la necesidad de diaacutelisis [10] [11] [12] [13] De cualquierforma a pesar de la mejoriacutea en el manejo del donante y del receptor la incidencia de FRR y larepercusioacuten a largo plazo no se han modificado en los uacuteltimos antildeos en parte debido al aumento delnuacutemero de donantes con criterios expandidos (DCE) o en asistolia en cuyos receptores el riesgo deFRR es mucho mayor que si el oacutergano proviene de un donante estandar (aquellos cuyo Kidney DonorProfile Index (KDPI) es lt 85) [14] o de un donante vivo
Postrasplante temprano (1-12 semanas) Son pacientes que tras presentar funcioacuten inmediatadesarrollan deterioro de la funcioacuten renal
Tras el trasplante entre un 10-50 de los pacientes requieren diaacutelisis o presentan un descenso lentode la creatinina plasmaacutetica (FRR) La FRR implica de forma global una peor supervivencia delinjerto debido a una mayor frecuencia de rechazo agudo peor funcioacuten renal a corto y medio plazo ymayor riesgo de disfuncioacuten croacutenica del injerto [8] [10] [15] En estos pacientes es obligadocomprobar que existe una adecuada perfusioacuten del injerto descartar una obstruccioacuten de la viacuteaurinaria y la existencia de rechazo agudo realizaacutendose si es necesario biopsia
ETIOLOGIacuteA DE LA DISFUNCIOacuteN PRECOZ DEL INJERTONecrosis tubular aguda (NTA)Es la causa maacutes frecuente de FRR (5-50 si donante fallecido 4-10 con donante vivo) [9] Suincidencia aumenta en presencia de determinados factores de riesgo relacionados concaracteriacutesticas del donante del receptor la preservacioacuten del injerto y el manejo peri operatorio [8][10] [15] (Tabla 3) Actualmente para predecir la NTA se estudia la validez de nomogramas omodelos matemaacuteticos realizados a partir de la combinacioacuten de factores demograacuteficos y cliacutenicosrelacionados con el donante y el receptor [16] o estudios analiacuteticos mediante la determinacioacuten ensuero y orina de biomarcadores indicativos de dantildeo renal (u-NGAL Il-18) [17] Recientemente se hapropuesto la determinacioacuten de C5a en orina del donante como predictor del riesgo de FRR en elreceptor en ausencia de AKI en el donante [18] Conociendo el riesgo pretrasplante se puedenadoptar estrategias dirigidas a favorecer su raacutepida recuperacioacuten como minimizar inicialmente ladosis de anticalcineuriacutenicos o retrasar su introduccioacuten evitar m-tor acortar los tiempos de isquemiaseleccioacuten adecuada del receptor etc
Se trata de un dantildeo por isquemia-reperfusioacuten en el que la restitucioacuten de flujo al injerto tras horasde isquemia incrementa el dantildeo celular En una primera fase de hipoxia en las ceacutelulas endotelialesrenales del donante se va a producir un aumento del tono microvascular y expresioacuten de lasmoleacuteculas de clase I lesioacuten de la membrana celular y depoacutesitos de fibrina En las ceacutelulas epitelialeshay aumento de superoacutexidos alteracioacuten metaboacutelica y fallo en la bomba NaK ATPasa Tras eldesclampaje la revascularizacioacuten va a producir una activacioacuten del complemento atraccioacuten delinfocitos liberacioacuten de interleukinas y moleacuteculas de adhesioacuten presentacioacuten de los antiacutegenosexoacutegenos a los oacuterganos linfoides del receptor y mayor produccioacuten de superoacutexidos La consecuenciava a ser el desarrollo de necrosis y apoptosis y estimulacioacuten de la respuesta inmune por lo queestos injertos tienen mayor incidencia de rechazo agudo [8] [10] [12] Por otro lado los factoresinmunoloacutegicos hacen que el injerto sea maacutes susceptible a la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten (mayorincidencia de NTA en retrasplantes e hipersensibilizados) Si no se antildeaden otros insultos (rechazonefrotoxicidad por faacutermacos reduccioacuten del flujo por bajo gasto cardiaco o estenosis arterial etc) elcuadro suele resolverse en los primeros 7-14 diacuteas La coexistencia con rechazo agudo empeora el
pronoacutestico del injerto por lo que es fundamental diagnosticarlo y tratarlo precozmente
La NTA puede aparecer en los primeros 3 meses en injertos con buena funcioacuten previa siendo laetiopatogenia la misma que la de los rintildeones nativos agravada por el uso de anticalcineuriacutenicos
Rechazo hiperagudoEs una causa infrecuente de FRR se debe a la existencia de anticuerpos preformados donante-especiacuteficos o incompatibilidad de grupos sanguiacuteneos ABO que se evita con la realizacioacuten de laprueba cruzada pretrasplante Otra causa es la presencia de anticuerpos antiendotelio monociacuteticodelreceptor frente al donante Suele diagnosticarse en el quiroacutefano en el momento del desclampaje alobservar un injerto cianoacutetico y blando o a tensioacuten La biopsia muestra coagulopatiacutea intrarrenal contrombos glomerulares y en pequentildeas arterias y necrosis cortical A veces se manifiesta maacutes tarderequiriendo diagnoacutestico diferencial con otras causas de FRR [19] [20]
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T (RAMCT)Se produce por la accioacuten del sistema inmunoloacutegico del receptor frente a los antiacutegenos extrantildeos delinjerto influyendo la inmunidad innata y la adquirida La inmunidad innata actuacutea de formainespeciacutefica ante la lesioacuten de isquemiareperfusioacuten y favorece el reconocimiento de aloantiacutegenos porceacutelulas T del receptor (sentildeal 1) y su activacioacuten Esta presentacioacuten del antiacutegeno puede ser de formadirecta (linfocito T reconoce peacuteptidos de HLA en ceacutelulas presentadoras del antiacutegeno -APC- deldonante) o indirecta (linfocito T reconoce peacuteptidos de HLA del donante procesados por APCs delreceptor) La presentacioacuten directa es responsable de los RAMCT tempranos mientras queposteriormente al haber en el injerto un nuacutemero limitado de APCs del donante la principal causa dealoreconocimiento y rechazo agudo es la presentacioacuten tardiacutea que se mantiene a lo largo del tiempoque el injerto esteacute in situ El linfocito T requiere otro estiacutemulo para su activacioacuten la coestimulacioacuten(sentildeal 2) tras lo que se produciraacute la expansioacuten clonal de linfocitos T (sentildeal 3) [19] [20]
Este rechazo se caracteriza por deterioro de la funcioacuten del injerto (siendo ya poco frecuentes conlos regiacutemenes inmunosupresores actuales otros siacutentomas como fiebre o dolor en el injerto) o lapresencia de FRR con cambios histopatoloacutegicos especiacuteficos (infiltracioacuten del injerto por linfocitos yotras ceacutelulas inflamatorias) Es maacutes frecuente en los primeros meses aunque puede aparecer encualquier momento tras reducir o modificar la IS En los uacuteltimos antildeos con los nuevos protocolosinmunosupresores su incidencia ha disminuido llegando a alcanzar cifras en torno a un 10-15 enel primer antildeo Es maacutes comuacuten en el trasplante de cadaacutever que en el de vivo Son factores de riesgopara su aparicioacuten niveles bajos de IS pacientes hiperinmunizados retrasplantes receptores joacutevenesyo de raza negra e incompatibilidad HLA Tambieacuten existe mayor incidencia en presencia de NTA yde infeccioacuten por CMV (aumento en la inmunogenicidad del injerto debido a una mayor expresioacuten delos antiacutegenos HLA) [20]
Se manifiesta precozmente en el paciente sensibilizado (3-5 diacuteas) y maacutes tardiacuteamente en el resto (gt 7diacuteas) dependiendo de la IS El rechazo agudo tiene un efecto negativo en la supervivencia delinjerto especialmente si no se recupera la funcioacuten inicial tras el tratamiento o si aparecetardiacuteamente (gt6 meses)
Rechazo agudo mediado por anticuerpos (RAMAc)Conocido tambieacuten como rechazo agudo humoral es en la actualidad una de las principales causas dedisfuncioacuten aguda y croacutenica del trasplante renal [21] [22] Aunque la relacioacuten entre anticuerposantiHLA y rechazo hiperagudo es conocida desde los antildeos 60 desde hace pocos antildeos la mayor
posibilidad de detectar dichos anticuerpos mediante teacutecnicas de fase soacutelida y el hallazgo en lasbiopsias de depoacutesitos de C4d (un producto de degradacioacuten del complemento) han permitido un mejorconocimiento de la teoriacutea humoral en el rechazo agudo y croacutenico del trasplante [23] El RAMAc seproduce por sensibilizacioacuten previa a los antiacutegenos HLA del donante tras transfusiones embarazos otrasplantes previos aunque otros antigenos como MICA endotelio receptor de AT2 y antiacutegenosmenores pueden igualmente producirlo Es maacutes frecuente en pacientes retrasplantes ohipersensibilizados En la etiopatogenia juega un papel fundamental aunque no uacutenico elcomplemento mediante la unioacuten antiacutegeno-anticuerpo y la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana (CAM) que produce lesioacuten celular El rol de las ceacutelulas NK y la lesioacuten endotelial conformacioacuten de microtrombos son igualmente importantes en su desarrollo Al expresarse losantiacutegenos HLA en el endotelio vascular la lesioacuten principal va a ser una inflamacioacuten de lamicrocirculacioacuten capilaritis en capilares peritubulares (cpt) yo glomerulitis en glomeacuterulos aunqueesta puede estar ausente Se manifiesta a los pocos diacuteas o semanas dependiendo de la IS utilizada osi ha habido desensibilizacioacuten previa [19] [20] [21] [22] [23] Para su diagnoacutestico se requiereevidencia morfoloacutegica de dantildeo tisular evidencia de interaccioacuten anticuerpo-endotelio vascular ypresencia de anticuerpos circulantes donante-especiacuteficos (HLA u otros)
Si bien la revisioacuten de la clasificacioacuten de Banff 2013 establece tambieacuten que el RAMAc puede serdiagnosticado en ausencia de c4d [24] en la clasificacioacuten de Banff 2017 se establece que enausencia de anticuerpos detectables donante-especiacuteficos (ADEs) frente a antiacutegenos HLA u otrosbien porque no es posible determinarlos bien porque son falsos (-) la deteccioacuten de positividad parac4d seriacutea equivalente a la deteccioacuten de ADEs y por tanto puede hacerse el diagnoacutestico de RAMAcaunque insiste en que debe investigarse la presencia de otros ADEs no anti HLA (MICA anti-AT2retc) [25] (Tabla 4)
Existen una serie de factores que pueden empeorar el pronoacutestico del RAMAc
Coexistencia de rechazo agudo celular (RAMCT)
La presencia de glomerulopatiacutea del trasplante y alguacuten grado de dantildeo croacutenico tisular(FIATcvcg)
Tambieacuten hay caracteriacutesticas de los ADEs que se asocian a peor pronoacutestico
La presencia de Ac anti HLA donante especiacuteficos (ADE) preformados en suero histoacuterico seasocia a peor supervivencia del injerto comparado con la existencia de Ac anti HLA nodonante especiacuteficos o sin Ac anti HLA ademaacutes el MFI (del ingleacutes Mean Fluorescence Intensity)de los ADEs maacuteximos histoacutericos tambieacuten se asocia a riesgo de RAMAc y peacuterdida del injerto deforma que el riesgo de desarrollar RAMAc es 100 veces mayor en pacientes con ADE histoacutericomaacuteximo con MFIgt 6000 U comparado con pacientes con ADE histoacuterico maacuteximo con MFI lt465 U [26]Subclase ADE el subtipo IgG3 se asocia con rechazo maacutes precoz mayor dantildeo microvasculardepoacutesito de c4d y fallo del injerto [27]Los ADE con capacidad de fijar el complemento (c1q) tienen peor pronoacutesticoADE preformados tienen mejor pronoacutestico que los que aparecen de novo ya que la aparicioacutende estos uacuteltimos parece deberse a infrainmunosupresioacuten o inadherencia terapeacuteutica
OBSTRUCCIOacuteN DEL TRACTO URINARIO Y FUGAURINARIA Veacutease Complicaciones Quiruacutergicas
Oclusiones vascularesDiversas entidades pueden comprometer la perfusioacuten del injerto renal destacando trombosisarterial y venosa estenosis de la arteria del injerto y fiacutestula arteriovenosa intrainjerto (capiacutetulo decomplicaciones quiruacutergicas) y el ateroembolismo En eacuteste uacuteltimo la fuente de eacutembolos puede ser elaacuterbol vascular del receptor o del donante Este uacuteltimo caso se asocia a mayor carga de eacutembolos ypeor pronoacutestico [28]
En cuanto a las trombosis eacutestas pueden deberse a problemas teacutecnicos quiruacutergicos o puede existirun estado de hipercoagulabilidad que lo favorezca como es el caso del siacutendrome antifosfoliacutepido otrombofilias hereditarias como el deacuteficit de Factor V Leiden [29]
HipovolemiaPuede ser de cualquier etiologiacutea habieacutendose relacionado con la diaacutelisis pretrasplante y unareposicioacuten inadecuada de volumen en la cirugiacutea y el posoperatorio inmediato (Tabla 1) Otras causasson hemorragias y vasoconstriccioacuten de origen farmacoloacutegico La vasodilatacioacuten inducida poranesteacutesicos o por la liberacioacuten de citoquinas cuando se usan anticuerpos del tipo OKT3 ATG yalemtuzumab es frecuente Pasado este periodo se debe considerar la hipovolemia (real o efectiva)como posible causa de disfuncioacuten aguda del injerto que se presenta como una insuficiencia renalaguda prerrenal
Toxicidad por anticalcineuriacutenicosLos anticalcineuriacutenicos tacroacutelimus (Tac) y ciclosporina A (CsA) son la base del tratamientoinmunosupresor en maacutes del 90 de los receptores de trasplante renal sobre todo el primero en laactualidad
La nefrotoxicidad por CsA o Tac es un efecto adverso claramente establecido en el trasplante renalpudiendo presentarse de forma aguda o croacutenica La nefrotoxicidad aguda aparece en elpostrasplante precoz siendo de caraacutecter hemodinaacutemico funcional dosis dependiente y reversibleAfecta fundamentalmente a los vasos y los tuacutebulos ocasionando disfuncioacuten endotelial disminucioacuten enla produccioacuten de sustancias vasodilatadoras (prostaglandinas oacutexido niacutetrico) y aumento devasoconstrictoras (endotelina tromboxanos hiperactividad simpaacutetica) con vasoconstriccioacutenarteriolar disminucioacuten del flujo y del filtrado glomerular Las lesiones croacutenicas son debidas almantenimiento de la vasoconstriccioacuten isquemia sobreexpresioacuten de TGF-szlig apoptosis y mecanismosreparativos que ocasionan lesiones estructurales [30] (Tabla 5) La CsA tiene mayor efectonefrotoacutexico que el Tac y un perfil toacutexico extra-renal diferente La asociacioacuten entre polimorfismosgeneacuteticos asociados a nefrotoxicidad aguda con CsA y no con Tac puede ser una de las causas deestas diferencias [30] [31] Otros factores que influyen en su desarrollo son edad del donante usode AINEs deplecioacuten de Na y uso de diureacuteticos diferentes polimorfismos geneacuteticos (TGF-szlig ACEetc) y sobreexposicioacuten sisteacutemica y local al faacutermaco [30]
Se manifiesta cliacutenicamente como FRR o retraso en su recuperacioacuten especialmente con donantesmarginales o como disfuncioacuten aguda e hipertensioacuten arterial en pacientes con buena funcioacuten renalprevia Puede aparecer hiperpotasemia hiperuricemia acidosis metaboacutelica hipofosfatemiahipomagnesemia e hipercalciuria por efecto toacutexico tubular En ocasiones puede inducir un cuadro deanemia hemoliacutetica microangiopaacutetica [30]
Aunque considerada durante antildeos como causa de peacuterdida precoz del injerto y especialmente depeacuterdida tardiacutea [32] [33] actualmente sin descartar su efecto nefrotoacutexico su papel en la peacuterdida
tardiacutea del trasplante renal ha sido cuestionado proponieacutendose una etiologiacutea inmunoloacutegicaparticularmente debida a anticuerpos antiHLA clase II [23] [34] [35]
Toxicidad por otras drogasEl injerto renal es especialmente susceptible al efecto nefrotoacutexico de contrastes y faacutermacos (AINEsaminoglucoacutesidos anfotericina B etc) Las dosis de los antimicrobianos usados como profilaxis otratamiento deben ajustarse al grado de funcioacuten renal (cotrimoxazol cefalosporinas ganciclovirvalganciclovir) asiacute como considerar anticipadamente su posible influencia en los niveles deanticalcineuriacutenicos (fluconazol macroacutelidos)
Cualquier faacutermaco puede producir una nefritis intersticial aguda inmunoaleacutergica similar a la queaparece sobre rintildeones nativos Se ha descrito el desarrollo de iquestenfermedad del sueroiquest por faacutermacosdebido a hipersensibilidad tipo III mediada por inmunocomplejos
Rintildeoacuten no viableA pesar del mayor uso de donantes marginales si se excluyen los casos con trombosis vascular orechazo menos del 05 de los injertos no son viables [8] [34] Habitualmente se trata de rintildeonesprocedentes de donantes antildeosos con afectacioacuten cardiovascular yo isquemias friacuteas prolongadasagravadas por la exposicioacuten a anticalcineuriacutenicos Aunque la recuperacioacuten parcial de la funcioacuten renales posible el pronoacutestico del injerto a corto-medio plazo es pobre
InfeccionesTanto las pielonefritis agudas como la infeccioacuten por CMV y BK virus pueden cursar con disfuncioacutenaguda precoz del injerto
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL DE LA DISFUNCIOacuteNAGUDA PRECOZDe las expuestas en la (Tabla 2) la NTA el rechazo agudo mediado por anticuerpos o ceacutelulas T y lanefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos son importantes por las consideraciones terapeacuteuticas yo suinfluencia en la supervivencia del injerto
Aspectos cliacutenicosGeneralmente la FRR no se asocia sintomatologiacutea especiacutefica La diuresis y las cifras de creatininaplasmaacutetica sirven para valorar la presencia de esta complicacioacuten Es importante conocer la diuresisresidual del paciente en el momento del trasplante ya que si la diuresis residual era escasa y noaumenta tras el implante estaremos ante una situacioacuten de FRR y tambieacuten en el caso de pacientescon diuresis residual iquestaltaiquest pretrasplante si el volumen de diuresis no aumenta o no baja lacreatinina tambieacuten se trataraacute de FRR del injerto La fiebre el dolor y el aumento de tamantildeo delinjerto en el rechazo agudo son infrecuentes con los inmunosupresores actuales La ausencia depulso femoral en el lado del injerto puede indicar trombosis o vasoespasmo arterial tras la cirugiacuteaLa existencia de edema en la pierna ipsilateral al injerto trombosis venosa iliofemoral o unacompresioacuten venosa extriacutenseca La eliminacioacuten por el drenaje de liacutequido sobre todo si es abundanteorienta a hemorragia si es sangre a fuga urinaria si es claro y su anaacutelisis muestra una composicioacutensimilar a la orina o a linfocele Una vez hechas estas observaciones es preciso recurrir a otros
meacutetodos para un diagnoacutestico adecuado (Figura 1)
Pruebas complementariasEn primer lugar siempre se valoraraacute la posibilidad de obstruccioacuten de la sonda urinaria ohipovolemia En un segundo paso hay que recurrir a pruebas que demuestren la existencia de flujosanguiacuteneo en el injerto ya que las trombosis vasculares en el postrasplante inmediato suponen unaemergencia dado el alto riesgo de peacuterdida del injerto La ausencia de deteccioacuten de flujo con pruebasno invasivas (ecodoppler gammagrafiacutea) obliga a una arteriografiacutea o revisioacuten quiruacutergica deurgencias En los casos con disfuncioacuten tras buena funcioacuten del injerto ademaacutes de una ecografiacutea paradescartar problema vascular u obstructivo la realizacioacuten de una biopsia es imprescindible
Ecografiacutea con doppler
Es una teacutecnica de gran ayuda Una buena diferenciacioacuten senopareacutenquima unos iacutendices deresistencia inferiores al 70 e iacutendices pulsaacutetiles en torno a 126 se han considerado de ayuda en eldiagnoacutestico diferencial de la FRR Sin embargo la sensibilidad y especificidad de estos paraacutemetrospara el diagnoacutestico de rechazo son bajas Su utilidad principal reside en valorar si el injerto estaacutevascularizado o no y detectar colecciones perirrenales yo hidronefrosis En el diagnoacutestico dehidronefrosis pueden darse errores en casos de reflujo diuresis forzada y obstruccioacuten agudaasociada a NTA
Estudios isotoacutepicos
Son complementarios de la ecografiacutea siendo importante el estudio secuencial Los patronesgammagraacuteficos maacutes caracteriacutesticos son (a) secuencia normal (b) buena vascularizacioacuten con retrasoo ausencia de eliminacioacuten del radiofaacutermaco (c) disminucioacuten de vascularizacioacuten y excrecioacuten y (d)ausencia de vascularizacioacuten (trombosis vasculares rechazo hiperagudo o agudo severo) Lasensibilidad y especificidad diagnoacutesticas son bajas
Pielografiacutea anteroacutegrada
Estaacute indicada ante la sospecha tras los estudios previos de obstruccioacuten de la viacutea o fuga urinariaCon ella podemos localizar la fuga o la obstruccioacuten urinaria
Arteriografiacutea o flebografiacutea del injerto
Se realiza en la FRR si los estudios ecograacuteficos o isotoacutepicos son compatibles con ausencia devascularizacioacuten Algunos autores prefieren realizar exploracioacuten quiruacutergica Puede ayudar adiagnosticar un problema teacutecnico no tromboacutetico
Angioresonancia Magneacutetica Nuclear sin gadolinio
Permite el diagnoacutestico de estenosis de arteria renal con una sensibilidad y especificidad auacuten noconocida
Biopsia renal percutaacutenea
Es la teacutecnica de eleccioacuten para el diagnoacutestico diferencial de la disfuncioacuten aguda de causaparenquimatosa consideraacutendose el patroacuten oro aunque tiene sus limitaciones (material insuficientepatologiacutea del donante lesiones incipientes o inespeciacuteficas etc) ) Para considerar la muestraadecuada debe contener al menos 10 glomeacuterulos y 2 arterias El estudio molecular de las muestrastomadas con biopsia mediante microarrays podriacutea ser en un futuro la teacutecnica de eleccioacuten [38] [39]
La clasificacioacuten de Banff ha ido introduciendo cambios en su nomenclatura desde que fue publicadapor primera vez en 1993 como consecuencia de la aparicioacuten de nuevos faacutermacos (Tac MMF)nuevas entidades patoloacutegicas (RAMAc Virus BKiquest) y un mejor conocimiento de la relacioacuten entre elcuadro cliacutenico el pronoacutestico y la histologiacutea [36] [37] [38] [39] [40]
En la primera publicacioacuten se definioacute una puntuacioacuten numeacuterica de 0 a 3 para las lesiones agudas delos diferentes compartimentos (iquesttiquest iquestiiquest iquestviquest iquestahiquest y iquestgiquest) (Tabla 6) y la necesidad de la presencia detubulitis yo arteritis intimal para el diagnoacutestico de rechazo agudo La hialinizacioacuten arteriolar iquestahiquestfue considerada sugestiva de toxicidad por CsA si no hubiera existido en una biopsia previa [54]Posteriormente se antildeadioacute la inflamacioacuten en capilares peritubulares iquestptc 0-3iquest y se describieron laslesiones del rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenicatardiacutea del trasplante renal) diferenciaacutendolo del RAMCT Varias actualizaciones de la clasificacioacuten deBanff [24] [36] [37] [38] [39] [40] han antildeadido nuevos hallazgos quedando en la actualidad laclasificacioacuten de las lesiones como figura en la (Tabla 4)
En la reunioacuten Banff de 2011 hubo numerosas propuestas ademaacutes de la definicioacuten de 2 fenotiposdistintos en el RAMAc y la observacioacuten de que la llamada microcirculation inflammation (MI=glomerulitis yo capilaritis) es el hallazgo que mejor presagia el desarrollo de rechazo croacutenicomediado por anticuerpos LINK (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenica del trasplante renal) De ellas cabedestacar 1) el teacutermino iquestcroacutenicoiquest no hace referencia a un tiempo determinado postrasplante sino alos cambios morfoloacutegicos de remodelado tras la agresioacuten por RAMAc pudiendo aparecerprecozmente 2) la glomerulitis puede aparecer en el RAMCT y responder a esteroides 3) lapresencia de dobles contornos puede deberse a causas diferentes al RAMAc como son lamicroangiopatiacutea tromboacutetica y la infeccioacuten por virus hepatitis C 4) la arteritis intimal (v1-v2)achacada habitualmente al RAMCT puede observarse en el RAMAc [39]
En la revisioacuten de Banff de 2013 se actualizaron de los criterios diagnoacutesticos del RAMAc [24]incluyendo el RAMAc c4d (-) en el que se sustituye la evidencia inmunopatoloacutegica (depoacutesito de c4den capilares peritubulares -cpt-) por la evidencia de interaccioacuten recienteactual entre anticuerpos yendotelio lo que incluye pero no se limita al depoacutesito de c4d en cpt (el otro criterio seriacuteainflamacioacuten moderada de la microvasculatura renal (MI g+ptc iquest 2) Ademaacutes se incluye comocriterio histoloacutegico de RAMAc la arteritis intimal aislada aunque es maacutes frecuente en el RAMCT omixto y la categoriacutea de glomerulopatiacutea croacutenica precoz (cg1a) evidente al ME pero no al MO [44](Tabla 4)
Banff 2015 puso de manifiesto la importancia de la inflamacioacuten en aacutereas de fibrosis iquesti-IFTAiquest [41]Estudios posteriores determinaron que i-IFTA era predictora de riesgo de peacuterdida de injerto estabarelacionada con infrainmunosupresioacuten y generalmente apareciacutea tras RAMCT por lo tantorepresentariacutean un rechazo croacutenico activo mediado por ceacutelulas T [45] [46] En la reunioacuten de Banff2017 se establecioacute la no obligatoriedad de deteccioacuten de ADEs (frente a HLA u otros antiacutegenos) parahacer el diagnoacutestico de rechazo mediado por anticuerpos estableciendo en la nueva clasificacioacutenque todas las biopsias que muestran al menos depoacutesito focal de c4d se encuadran en 1 de 3categoriacuteas diagnoacutesticas
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por ceacutelulas TLlamado previamente rechazo celular agudoactivo se graduoacute de I a III en funcioacuten de la severidad ypronoacutestico de las lesiones El grado I o rechazo tubulointersticial se caracteriza por la presencia detubulitis (tgt1) e infiltrado intersticial superior al 25 (gti1) siendo dividido a su vez en IA si esmoderado y IIB si es severo Igualmente el grado II y III o rechazo vascular se caracteriza por laseveridad de la arteritis intimal (vgt0) grados IIA (leve) y IIB (moderado) o la presencia de arteritis
transmural o necrosis fibrinoide de la media (v3) (Tabla 4)
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por anticuerposLlamado tambieacuten rechazo humoral requiere para su diagnoacutestico 1) evidencia de dantildeo agudo tisularcon lesioacuten similar a NTA-inflamacioacuten miacutenima inflamacioacuten microvascular (ggt0 yo ptcgt0) y0 microangiopatiacutea tromboacutetica o arteritis (vgt0) 2) evidencia de interaccioacuten recienteactual entreanticuerpos y endotelio vascular incluyendo uno de los siguientes depoacutesito de c4d en cpt yo MI(g+cpt iquest2) yo evidencia molecular de dicha interaccioacuten (aunque esta teacutecnica soacutelo estaacute validada enalgunos centros) y 3) deteccioacuten de anticuerpos circulantes frente al donante antiHLA antiMICA oantiendotelio
Biopsia en la toxicidad por CsATacUno de los grandes problemas de esta entidad es la ausencia de datos especiacuteficos histoloacutegicos Latubulopatiacutea toacutexica con vacuolizacioacuten isomeacutetrica y cuerpos de inclusioacuten en el citoplasma de ceacutelulastubulares pueden verse en un gran nuacutemero de procesos [30] al igual que la microangiopatiacuteatromboacutetica se asocia a otras entidades que lesionan el endotelio entre ellas el RAMAc [30] [44] Porotra parte la afectacioacuten croacutenica caracterizada por fibrosis en banda y glomeruloesclerosis es unhallazgo encontrado tras agresiones renales persistentes [30] Las lesiones consideradas en sumomento como claves para el diagnoacutestico de nefrotoxicidad como la hialinizacioacuten arteriolar y losdepoacutesitos hialinos en la muscular de las arteriolas se han observado en pacientes trasplantadosrenales en tratamiento sin anticalcineuriacutenicos [47] Debe ser diferenciada de la hialinosis arteriolarcaracteriacutestica del envejecimiento la hipertensioacuten y la diabetes En estas tres condiciones eldepoacutesito hialino es principalmente subendotelial rara vez se extiende hasta la adventicia y no seobserva la necrosis de las ceacutelulas musculares lisas de la capa media Tambieacuten conocer las lesionesvasculares preexistentes en la biopsia del donante es de ayuda para evitar errores de interpretacioacutende la biopsia postrasplante [48]
Por lo tanto aunque el efecto nocivo de estos faacutermacos sobre el rintildeoacuten es un hecho constatado entrasplantados de otros oacuterganos soacutelidos o pacientes con psoriasis etc [44] en la actualidad no existeun marcador histoloacutegico especiacutefico El estudio geneacutetico de polimorfismos de un solo nucleoacutetido(SNPs) puede en un futuro servir de ayuda para el diagnoacutestico de esta entidad [47]
Biopsias de protocolo y rechazo subcliacutenicoDe forma rutinaria se monitoriza la funcioacuten del injerto renal con la creatinina plasmaacutetica no siendoun marcador sensible de disfuncioacuten agudaLa realizacioacuten de biopsias de protocolo en determinadostiempos preestablecidos ha demostrado que un pequentildeo porcentaje de casos presentan histologiacuteacompatible con rechazo agudo tanto mediado por ceacutelulas T como por Anticuerpos sin deterioro defuncioacuten renal Estos rechazos subcliacutenicos de no tratarse implican un peor pronoacutestico [49] [52]aunque el grupo de Pariacutes ha encontrado diferencias en la supervivencia del injerto seguacuten el tipohistoloacutegico de rechazo subcliacutenico en una cohorte de 1001 pacientes a los que se realizoacute biopsia deprotocolo al antildeo del trasplante los que presentaban rechazo humoral subcliacutenico eran los que teniacuteanpeor pronoacutestico con una supervivencia del injerto a 8 antildeos del 56 frente a 88 en los quepresentaban rechazo celular subcliacutenico al antildeo o no presentaban rechazo (90 supervivencia delinjerto a 8 antildeos) En el anaacutelisis multivariado el rechazo humoral subcliacutenico se asociaba a 35 vecesmaacutes riesgo de peacuterdida del injerto (plt 0001) y estaba en relacioacuten con mayor progresioacuten aglomerulopatiacutea del trasplante [50]
Muy recientemente se ha descrito una teacutecnica diagnoacutestica no invasiva que podriacutea ayudar al
diagnoacutestico de rechazo subcliacutenico evitando la biopsia renal y sus posibles complicaciones setratariacutea de realizar un PET-TAC inyectando 18F-FDG y medir la ratio del valor de captacioacuten medioestaacutendar (mSUVR) entre la corteza renal y el psoas ese valor fue significativamente superior enpacientes con rechazo subcliacutenico frente a los que tuvieron una biopsia normal (interpretada concriterios de Banff 2017) de forma que el valor predictivo negativo de la prueba para descartarrechazo subcliacutenico resultoacute del 98 aunque los propios autores consideran que auacuten debe validarsepor otros grupos esta teacutecnica [51]
TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIOacuteN AGUDA PRECOZNecrosis tubular aguda (NTA)Es importante prevenir e identificar factores de riesgo modificaacutendolos en lo posible (adecuadahidratacioacuten y mantenimiento del donante acortar los tiempos de isquemia etc) Se han utilizadoagentes vasodilatadores (antagonistas del calcio prostaciclina peacuteptido natriureacutetico atrial etc)antioxidantes (N-acetilcisteina etc) antiinflamatorios (anticuerpos monoclonales contra ICAM oTNFiquest etc) y factores de crecimiento sin que ninguno de ellos haya tenido un efecto claro en lareduccioacuten de la FRR [8] [10] [12] Tener en cuenta que el receptor puede precisarintraoperatoriamente voluacutemenes de resucitacioacuten de hasta el 5-10 del peso corporal paracontrarrestar la vasodilatacioacuten ocasionada por la anestesia previniendo asiacute la FRR
Es necesario minimizar la nefrotoxicidad y evitar el rechazo agudo mediante regiacutemenesinmunosupresores adaptados Soporte con diaacutelisis asegurando estado de hidratacioacuten (filtrosbiocompatibles evitar hipotensioacuten y UF excesivas)
Realizar pruebas de imagen seriadas (ecodoppler renograma isotoacutepico) con el fin de descartarprecozmente otras complicaciones y biopsia precoz del injerto si se retrasa su recuperacioacuten maacutes allaacutede 5-7 diacuteas en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico
Rechazo hiperagudoNo responde a ninguacuten tratamiento (excepcional en la actualidad) estaacute mediado por anticuerpospreformados contra determinados antiacutegenos del donante en cantidad suficiente para producir unapeacuterdida inmediata del injerto Este tipo de rechazo es diagnosticado en general por el cirujano enquiroacutefano al realizar la anastomosis vascular del rintildeoacuten ya que el injerto se vuelve tumefacto yhemorraacutegico y requieren trasplantectomiacutea
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T En el tratamiento del rechazo agudo mediado por ceacutelulas T se han utilizado principalmente tresmodalidades terapeacuteuticas (1) pulsos de esteroides (2) anticuerpos policlonales anticeacutelulas T(globulinas antitimocito ATG) y (3) anticuerpos monoclonales OKT3 (Tabla 7)
Pulsos de esteroides
Es la primera opcioacuten terapeacuteutica en el rechazo agudo mediado por ceacutelulas T con una tasa derespuesta entre el 60-70 Se considera resistencia a los esteroides cuando no ha habido respuestaa los 5-7 diacuteas
Anticuerpos policlonales anticeacutelulas T (ATG)
Se recomienda su uso en el rechazo mediado por ceacutelulas T corticorresistente yo rechazos
recurrentes Algunos equipos los usan en el rechazo grado IIB - III Su efectividad variacutea en funcioacutende la procedencia del anticuerpo utilizado con una mejor respuesta de la globulina de conejo(Timoglobulinareg) Tambieacuten se utilizan en el rechazo agudo mediado por anticuerpos
Anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)
Hoy diacutea ya no se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) no encontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamientodel rechazo celular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos [53]
Otras terapias
Se aconseja asociar a la inmunosupresioacuten de mantenimiento esteroides si no los recibiacuteanpreviamente y conversioacuten a Tacrolimus si el paciente recibiacutea Ciclosporina previamente yoasociacioacuten de Micofenolato
Rechazo agudo mediado por anticuerposAl igual que el tratamiento del RAMCT debe ser precoz para evitar dantildeo en las ceacutelulas endotelialesSu finalidad de basa en varios conceptos baacutesicos 1) reducir los anticuerpos circulantes(plasmafeacuteresis o inmunoadsorcioacuten) y neutralizar los residuales (inmunoglobulinas endovenosas) 2)evitar la sobreproduccioacuten de nuevos anticuerpos mediante la supresioacutenreduccioacuten de ceacutelulas B(Rituximab esplenectomiacutea aunque hoy en diacutea es muy rara MMF y anticalcineurinicos) yo ceacutelulasplasmaacuteticas (Bortezomib) 3) disminucioacuten de la proliferacioacuten y diferenciacioacuten de las ceacutelulas Bdependiente de los linfocitos T (anticuerpo policlonales antilinfocitarios anticalcineuriacutenicos) y 4)inhibicioacuten de la viacutea final del complemento (Eculizumab) (Tabla 7) [22] [23] [54]
Plasmafeacuteresis (PE) para reducir los anticuerpos circulantes El nuacutemero de sesiones es variablepudieacutendose aplicar dos sucesivas y de dos a cinco alternas(15 voluacutemenes plasmaacuteticos repuestos conalbuacutemina y uso de plasma fresco congelado cuaacutendo esteacute indicado) o hasta que la creatininadisminuya un 30 Un tratamiento alternativo a la plasmafeacuteresis en espera de estudios prospectivosque lo confirmen podriacutea ser la inmunoadsorcioacuten con proteiacutena A maacutes selectiva y costosa [22] [23][54]
Inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) para limitar la produccioacuten de anticuerpos Tienen efectoinmunomodulador modificando la accioacuten de diversas ceacutelulas inmunes (modifica actividad APCsinduce ceacutelulas T reg y apoptosis ceacutelulas B activadas reduce proliferacioacuten ceacutelulas T etc) Se hanutilizado en dosis bajas (100-250 mgkg post-plasmafeacuteresis) o altas (2000 mgKg con o sinplasmafeacuteresis) La pauta de dosis bajas y plasmafeacuteresis parece tener mejores resultados [22] [23][54] [55]
Rituximab (anticuerpo monoclonal antiCD20) raramente utilizado como terapia uacutenica Hoy diacutea yano se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) noencontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamiento del rechazocelular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos Se suele utilizar tras una tanda derecambios plasmaacuteticos e IGEV Reduce la produccioacuten de anticuerpos contra el donante inhibeaccioacuten APC de ceacutelulas B disminuye produccioacuten de linfoquinas por ceacutelulas B etc Se ha utilizado enel tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en dosis variables y con buenos resultados Sesuelen administrar de dos a cuatro dosis de 375 mgm2semanal Su efecto secundario maacutes grave esel desarrollo de Leucoencefalopatiacutea multifocal progresiva [22] [23] [54] [55] Se requiere serologiacuteareciente frente al VHB
Bortezomib (inhibidor de proteosoma) aprobado para el tratamiento del mieloma muacuteltiple produceapoptosis de ceacutelulas plasmaacuteticas Utilizado con otros tratamientos en el RAMAc a pesar deresultados controvertidos parece un faacutermaco prometedor Se utiliza a dosis de 13 mgm2 intravenoso los diacuteas 1 4 8 y 11 en un solo ciclo El efecto adverso maacutes grave es la neuropatiacuteaperifeacuterica que puede ser invalidante y suele aparecer tras varios ciclos [22] [23] [54] [55] Unestudio halloacute que su eficacia en el tratamiento del RAMAc parece mayor si se administra antes deque se produzca disfuncioacuten renal severa (creatinina 1gr [56]
Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
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puede existir un componente prerrenal o posrrenal [8] Aunque la definicioacuten maacutes frecuente de FRRes la de necesidad de diaacutelisis en la primera semana postrasplante se han propuesto otras muchas[9] Recientemente se ha considerado el teacutermino de FRR de tipo iquestfuncionaliquest basaacutendose en la tasa dereduccioacuten de la creatinina plasmaacutetica postrasplante que presenta una mejor correlacioacuten con lasupervivencia a largo plazo del injerto que la necesidad de diaacutelisis [10] [11] [12] [13] De cualquierforma a pesar de la mejoriacutea en el manejo del donante y del receptor la incidencia de FRR y larepercusioacuten a largo plazo no se han modificado en los uacuteltimos antildeos en parte debido al aumento delnuacutemero de donantes con criterios expandidos (DCE) o en asistolia en cuyos receptores el riesgo deFRR es mucho mayor que si el oacutergano proviene de un donante estandar (aquellos cuyo Kidney DonorProfile Index (KDPI) es lt 85) [14] o de un donante vivo
Postrasplante temprano (1-12 semanas) Son pacientes que tras presentar funcioacuten inmediatadesarrollan deterioro de la funcioacuten renal
Tras el trasplante entre un 10-50 de los pacientes requieren diaacutelisis o presentan un descenso lentode la creatinina plasmaacutetica (FRR) La FRR implica de forma global una peor supervivencia delinjerto debido a una mayor frecuencia de rechazo agudo peor funcioacuten renal a corto y medio plazo ymayor riesgo de disfuncioacuten croacutenica del injerto [8] [10] [15] En estos pacientes es obligadocomprobar que existe una adecuada perfusioacuten del injerto descartar una obstruccioacuten de la viacuteaurinaria y la existencia de rechazo agudo realizaacutendose si es necesario biopsia
ETIOLOGIacuteA DE LA DISFUNCIOacuteN PRECOZ DEL INJERTONecrosis tubular aguda (NTA)Es la causa maacutes frecuente de FRR (5-50 si donante fallecido 4-10 con donante vivo) [9] Suincidencia aumenta en presencia de determinados factores de riesgo relacionados concaracteriacutesticas del donante del receptor la preservacioacuten del injerto y el manejo peri operatorio [8][10] [15] (Tabla 3) Actualmente para predecir la NTA se estudia la validez de nomogramas omodelos matemaacuteticos realizados a partir de la combinacioacuten de factores demograacuteficos y cliacutenicosrelacionados con el donante y el receptor [16] o estudios analiacuteticos mediante la determinacioacuten ensuero y orina de biomarcadores indicativos de dantildeo renal (u-NGAL Il-18) [17] Recientemente se hapropuesto la determinacioacuten de C5a en orina del donante como predictor del riesgo de FRR en elreceptor en ausencia de AKI en el donante [18] Conociendo el riesgo pretrasplante se puedenadoptar estrategias dirigidas a favorecer su raacutepida recuperacioacuten como minimizar inicialmente ladosis de anticalcineuriacutenicos o retrasar su introduccioacuten evitar m-tor acortar los tiempos de isquemiaseleccioacuten adecuada del receptor etc
Se trata de un dantildeo por isquemia-reperfusioacuten en el que la restitucioacuten de flujo al injerto tras horasde isquemia incrementa el dantildeo celular En una primera fase de hipoxia en las ceacutelulas endotelialesrenales del donante se va a producir un aumento del tono microvascular y expresioacuten de lasmoleacuteculas de clase I lesioacuten de la membrana celular y depoacutesitos de fibrina En las ceacutelulas epitelialeshay aumento de superoacutexidos alteracioacuten metaboacutelica y fallo en la bomba NaK ATPasa Tras eldesclampaje la revascularizacioacuten va a producir una activacioacuten del complemento atraccioacuten delinfocitos liberacioacuten de interleukinas y moleacuteculas de adhesioacuten presentacioacuten de los antiacutegenosexoacutegenos a los oacuterganos linfoides del receptor y mayor produccioacuten de superoacutexidos La consecuenciava a ser el desarrollo de necrosis y apoptosis y estimulacioacuten de la respuesta inmune por lo queestos injertos tienen mayor incidencia de rechazo agudo [8] [10] [12] Por otro lado los factoresinmunoloacutegicos hacen que el injerto sea maacutes susceptible a la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten (mayorincidencia de NTA en retrasplantes e hipersensibilizados) Si no se antildeaden otros insultos (rechazonefrotoxicidad por faacutermacos reduccioacuten del flujo por bajo gasto cardiaco o estenosis arterial etc) elcuadro suele resolverse en los primeros 7-14 diacuteas La coexistencia con rechazo agudo empeora el
pronoacutestico del injerto por lo que es fundamental diagnosticarlo y tratarlo precozmente
La NTA puede aparecer en los primeros 3 meses en injertos con buena funcioacuten previa siendo laetiopatogenia la misma que la de los rintildeones nativos agravada por el uso de anticalcineuriacutenicos
Rechazo hiperagudoEs una causa infrecuente de FRR se debe a la existencia de anticuerpos preformados donante-especiacuteficos o incompatibilidad de grupos sanguiacuteneos ABO que se evita con la realizacioacuten de laprueba cruzada pretrasplante Otra causa es la presencia de anticuerpos antiendotelio monociacuteticodelreceptor frente al donante Suele diagnosticarse en el quiroacutefano en el momento del desclampaje alobservar un injerto cianoacutetico y blando o a tensioacuten La biopsia muestra coagulopatiacutea intrarrenal contrombos glomerulares y en pequentildeas arterias y necrosis cortical A veces se manifiesta maacutes tarderequiriendo diagnoacutestico diferencial con otras causas de FRR [19] [20]
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T (RAMCT)Se produce por la accioacuten del sistema inmunoloacutegico del receptor frente a los antiacutegenos extrantildeos delinjerto influyendo la inmunidad innata y la adquirida La inmunidad innata actuacutea de formainespeciacutefica ante la lesioacuten de isquemiareperfusioacuten y favorece el reconocimiento de aloantiacutegenos porceacutelulas T del receptor (sentildeal 1) y su activacioacuten Esta presentacioacuten del antiacutegeno puede ser de formadirecta (linfocito T reconoce peacuteptidos de HLA en ceacutelulas presentadoras del antiacutegeno -APC- deldonante) o indirecta (linfocito T reconoce peacuteptidos de HLA del donante procesados por APCs delreceptor) La presentacioacuten directa es responsable de los RAMCT tempranos mientras queposteriormente al haber en el injerto un nuacutemero limitado de APCs del donante la principal causa dealoreconocimiento y rechazo agudo es la presentacioacuten tardiacutea que se mantiene a lo largo del tiempoque el injerto esteacute in situ El linfocito T requiere otro estiacutemulo para su activacioacuten la coestimulacioacuten(sentildeal 2) tras lo que se produciraacute la expansioacuten clonal de linfocitos T (sentildeal 3) [19] [20]
Este rechazo se caracteriza por deterioro de la funcioacuten del injerto (siendo ya poco frecuentes conlos regiacutemenes inmunosupresores actuales otros siacutentomas como fiebre o dolor en el injerto) o lapresencia de FRR con cambios histopatoloacutegicos especiacuteficos (infiltracioacuten del injerto por linfocitos yotras ceacutelulas inflamatorias) Es maacutes frecuente en los primeros meses aunque puede aparecer encualquier momento tras reducir o modificar la IS En los uacuteltimos antildeos con los nuevos protocolosinmunosupresores su incidencia ha disminuido llegando a alcanzar cifras en torno a un 10-15 enel primer antildeo Es maacutes comuacuten en el trasplante de cadaacutever que en el de vivo Son factores de riesgopara su aparicioacuten niveles bajos de IS pacientes hiperinmunizados retrasplantes receptores joacutevenesyo de raza negra e incompatibilidad HLA Tambieacuten existe mayor incidencia en presencia de NTA yde infeccioacuten por CMV (aumento en la inmunogenicidad del injerto debido a una mayor expresioacuten delos antiacutegenos HLA) [20]
Se manifiesta precozmente en el paciente sensibilizado (3-5 diacuteas) y maacutes tardiacuteamente en el resto (gt 7diacuteas) dependiendo de la IS El rechazo agudo tiene un efecto negativo en la supervivencia delinjerto especialmente si no se recupera la funcioacuten inicial tras el tratamiento o si aparecetardiacuteamente (gt6 meses)
Rechazo agudo mediado por anticuerpos (RAMAc)Conocido tambieacuten como rechazo agudo humoral es en la actualidad una de las principales causas dedisfuncioacuten aguda y croacutenica del trasplante renal [21] [22] Aunque la relacioacuten entre anticuerposantiHLA y rechazo hiperagudo es conocida desde los antildeos 60 desde hace pocos antildeos la mayor
posibilidad de detectar dichos anticuerpos mediante teacutecnicas de fase soacutelida y el hallazgo en lasbiopsias de depoacutesitos de C4d (un producto de degradacioacuten del complemento) han permitido un mejorconocimiento de la teoriacutea humoral en el rechazo agudo y croacutenico del trasplante [23] El RAMAc seproduce por sensibilizacioacuten previa a los antiacutegenos HLA del donante tras transfusiones embarazos otrasplantes previos aunque otros antigenos como MICA endotelio receptor de AT2 y antiacutegenosmenores pueden igualmente producirlo Es maacutes frecuente en pacientes retrasplantes ohipersensibilizados En la etiopatogenia juega un papel fundamental aunque no uacutenico elcomplemento mediante la unioacuten antiacutegeno-anticuerpo y la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana (CAM) que produce lesioacuten celular El rol de las ceacutelulas NK y la lesioacuten endotelial conformacioacuten de microtrombos son igualmente importantes en su desarrollo Al expresarse losantiacutegenos HLA en el endotelio vascular la lesioacuten principal va a ser una inflamacioacuten de lamicrocirculacioacuten capilaritis en capilares peritubulares (cpt) yo glomerulitis en glomeacuterulos aunqueesta puede estar ausente Se manifiesta a los pocos diacuteas o semanas dependiendo de la IS utilizada osi ha habido desensibilizacioacuten previa [19] [20] [21] [22] [23] Para su diagnoacutestico se requiereevidencia morfoloacutegica de dantildeo tisular evidencia de interaccioacuten anticuerpo-endotelio vascular ypresencia de anticuerpos circulantes donante-especiacuteficos (HLA u otros)
Si bien la revisioacuten de la clasificacioacuten de Banff 2013 establece tambieacuten que el RAMAc puede serdiagnosticado en ausencia de c4d [24] en la clasificacioacuten de Banff 2017 se establece que enausencia de anticuerpos detectables donante-especiacuteficos (ADEs) frente a antiacutegenos HLA u otrosbien porque no es posible determinarlos bien porque son falsos (-) la deteccioacuten de positividad parac4d seriacutea equivalente a la deteccioacuten de ADEs y por tanto puede hacerse el diagnoacutestico de RAMAcaunque insiste en que debe investigarse la presencia de otros ADEs no anti HLA (MICA anti-AT2retc) [25] (Tabla 4)
Existen una serie de factores que pueden empeorar el pronoacutestico del RAMAc
Coexistencia de rechazo agudo celular (RAMCT)
La presencia de glomerulopatiacutea del trasplante y alguacuten grado de dantildeo croacutenico tisular(FIATcvcg)
Tambieacuten hay caracteriacutesticas de los ADEs que se asocian a peor pronoacutestico
La presencia de Ac anti HLA donante especiacuteficos (ADE) preformados en suero histoacuterico seasocia a peor supervivencia del injerto comparado con la existencia de Ac anti HLA nodonante especiacuteficos o sin Ac anti HLA ademaacutes el MFI (del ingleacutes Mean Fluorescence Intensity)de los ADEs maacuteximos histoacutericos tambieacuten se asocia a riesgo de RAMAc y peacuterdida del injerto deforma que el riesgo de desarrollar RAMAc es 100 veces mayor en pacientes con ADE histoacutericomaacuteximo con MFIgt 6000 U comparado con pacientes con ADE histoacuterico maacuteximo con MFI lt465 U [26]Subclase ADE el subtipo IgG3 se asocia con rechazo maacutes precoz mayor dantildeo microvasculardepoacutesito de c4d y fallo del injerto [27]Los ADE con capacidad de fijar el complemento (c1q) tienen peor pronoacutesticoADE preformados tienen mejor pronoacutestico que los que aparecen de novo ya que la aparicioacutende estos uacuteltimos parece deberse a infrainmunosupresioacuten o inadherencia terapeacuteutica
OBSTRUCCIOacuteN DEL TRACTO URINARIO Y FUGAURINARIA Veacutease Complicaciones Quiruacutergicas
Oclusiones vascularesDiversas entidades pueden comprometer la perfusioacuten del injerto renal destacando trombosisarterial y venosa estenosis de la arteria del injerto y fiacutestula arteriovenosa intrainjerto (capiacutetulo decomplicaciones quiruacutergicas) y el ateroembolismo En eacuteste uacuteltimo la fuente de eacutembolos puede ser elaacuterbol vascular del receptor o del donante Este uacuteltimo caso se asocia a mayor carga de eacutembolos ypeor pronoacutestico [28]
En cuanto a las trombosis eacutestas pueden deberse a problemas teacutecnicos quiruacutergicos o puede existirun estado de hipercoagulabilidad que lo favorezca como es el caso del siacutendrome antifosfoliacutepido otrombofilias hereditarias como el deacuteficit de Factor V Leiden [29]
HipovolemiaPuede ser de cualquier etiologiacutea habieacutendose relacionado con la diaacutelisis pretrasplante y unareposicioacuten inadecuada de volumen en la cirugiacutea y el posoperatorio inmediato (Tabla 1) Otras causasson hemorragias y vasoconstriccioacuten de origen farmacoloacutegico La vasodilatacioacuten inducida poranesteacutesicos o por la liberacioacuten de citoquinas cuando se usan anticuerpos del tipo OKT3 ATG yalemtuzumab es frecuente Pasado este periodo se debe considerar la hipovolemia (real o efectiva)como posible causa de disfuncioacuten aguda del injerto que se presenta como una insuficiencia renalaguda prerrenal
Toxicidad por anticalcineuriacutenicosLos anticalcineuriacutenicos tacroacutelimus (Tac) y ciclosporina A (CsA) son la base del tratamientoinmunosupresor en maacutes del 90 de los receptores de trasplante renal sobre todo el primero en laactualidad
La nefrotoxicidad por CsA o Tac es un efecto adverso claramente establecido en el trasplante renalpudiendo presentarse de forma aguda o croacutenica La nefrotoxicidad aguda aparece en elpostrasplante precoz siendo de caraacutecter hemodinaacutemico funcional dosis dependiente y reversibleAfecta fundamentalmente a los vasos y los tuacutebulos ocasionando disfuncioacuten endotelial disminucioacuten enla produccioacuten de sustancias vasodilatadoras (prostaglandinas oacutexido niacutetrico) y aumento devasoconstrictoras (endotelina tromboxanos hiperactividad simpaacutetica) con vasoconstriccioacutenarteriolar disminucioacuten del flujo y del filtrado glomerular Las lesiones croacutenicas son debidas almantenimiento de la vasoconstriccioacuten isquemia sobreexpresioacuten de TGF-szlig apoptosis y mecanismosreparativos que ocasionan lesiones estructurales [30] (Tabla 5) La CsA tiene mayor efectonefrotoacutexico que el Tac y un perfil toacutexico extra-renal diferente La asociacioacuten entre polimorfismosgeneacuteticos asociados a nefrotoxicidad aguda con CsA y no con Tac puede ser una de las causas deestas diferencias [30] [31] Otros factores que influyen en su desarrollo son edad del donante usode AINEs deplecioacuten de Na y uso de diureacuteticos diferentes polimorfismos geneacuteticos (TGF-szlig ACEetc) y sobreexposicioacuten sisteacutemica y local al faacutermaco [30]
Se manifiesta cliacutenicamente como FRR o retraso en su recuperacioacuten especialmente con donantesmarginales o como disfuncioacuten aguda e hipertensioacuten arterial en pacientes con buena funcioacuten renalprevia Puede aparecer hiperpotasemia hiperuricemia acidosis metaboacutelica hipofosfatemiahipomagnesemia e hipercalciuria por efecto toacutexico tubular En ocasiones puede inducir un cuadro deanemia hemoliacutetica microangiopaacutetica [30]
Aunque considerada durante antildeos como causa de peacuterdida precoz del injerto y especialmente depeacuterdida tardiacutea [32] [33] actualmente sin descartar su efecto nefrotoacutexico su papel en la peacuterdida
tardiacutea del trasplante renal ha sido cuestionado proponieacutendose una etiologiacutea inmunoloacutegicaparticularmente debida a anticuerpos antiHLA clase II [23] [34] [35]
Toxicidad por otras drogasEl injerto renal es especialmente susceptible al efecto nefrotoacutexico de contrastes y faacutermacos (AINEsaminoglucoacutesidos anfotericina B etc) Las dosis de los antimicrobianos usados como profilaxis otratamiento deben ajustarse al grado de funcioacuten renal (cotrimoxazol cefalosporinas ganciclovirvalganciclovir) asiacute como considerar anticipadamente su posible influencia en los niveles deanticalcineuriacutenicos (fluconazol macroacutelidos)
Cualquier faacutermaco puede producir una nefritis intersticial aguda inmunoaleacutergica similar a la queaparece sobre rintildeones nativos Se ha descrito el desarrollo de iquestenfermedad del sueroiquest por faacutermacosdebido a hipersensibilidad tipo III mediada por inmunocomplejos
Rintildeoacuten no viableA pesar del mayor uso de donantes marginales si se excluyen los casos con trombosis vascular orechazo menos del 05 de los injertos no son viables [8] [34] Habitualmente se trata de rintildeonesprocedentes de donantes antildeosos con afectacioacuten cardiovascular yo isquemias friacuteas prolongadasagravadas por la exposicioacuten a anticalcineuriacutenicos Aunque la recuperacioacuten parcial de la funcioacuten renales posible el pronoacutestico del injerto a corto-medio plazo es pobre
InfeccionesTanto las pielonefritis agudas como la infeccioacuten por CMV y BK virus pueden cursar con disfuncioacutenaguda precoz del injerto
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL DE LA DISFUNCIOacuteNAGUDA PRECOZDe las expuestas en la (Tabla 2) la NTA el rechazo agudo mediado por anticuerpos o ceacutelulas T y lanefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos son importantes por las consideraciones terapeacuteuticas yo suinfluencia en la supervivencia del injerto
Aspectos cliacutenicosGeneralmente la FRR no se asocia sintomatologiacutea especiacutefica La diuresis y las cifras de creatininaplasmaacutetica sirven para valorar la presencia de esta complicacioacuten Es importante conocer la diuresisresidual del paciente en el momento del trasplante ya que si la diuresis residual era escasa y noaumenta tras el implante estaremos ante una situacioacuten de FRR y tambieacuten en el caso de pacientescon diuresis residual iquestaltaiquest pretrasplante si el volumen de diuresis no aumenta o no baja lacreatinina tambieacuten se trataraacute de FRR del injerto La fiebre el dolor y el aumento de tamantildeo delinjerto en el rechazo agudo son infrecuentes con los inmunosupresores actuales La ausencia depulso femoral en el lado del injerto puede indicar trombosis o vasoespasmo arterial tras la cirugiacuteaLa existencia de edema en la pierna ipsilateral al injerto trombosis venosa iliofemoral o unacompresioacuten venosa extriacutenseca La eliminacioacuten por el drenaje de liacutequido sobre todo si es abundanteorienta a hemorragia si es sangre a fuga urinaria si es claro y su anaacutelisis muestra una composicioacutensimilar a la orina o a linfocele Una vez hechas estas observaciones es preciso recurrir a otros
meacutetodos para un diagnoacutestico adecuado (Figura 1)
Pruebas complementariasEn primer lugar siempre se valoraraacute la posibilidad de obstruccioacuten de la sonda urinaria ohipovolemia En un segundo paso hay que recurrir a pruebas que demuestren la existencia de flujosanguiacuteneo en el injerto ya que las trombosis vasculares en el postrasplante inmediato suponen unaemergencia dado el alto riesgo de peacuterdida del injerto La ausencia de deteccioacuten de flujo con pruebasno invasivas (ecodoppler gammagrafiacutea) obliga a una arteriografiacutea o revisioacuten quiruacutergica deurgencias En los casos con disfuncioacuten tras buena funcioacuten del injerto ademaacutes de una ecografiacutea paradescartar problema vascular u obstructivo la realizacioacuten de una biopsia es imprescindible
Ecografiacutea con doppler
Es una teacutecnica de gran ayuda Una buena diferenciacioacuten senopareacutenquima unos iacutendices deresistencia inferiores al 70 e iacutendices pulsaacutetiles en torno a 126 se han considerado de ayuda en eldiagnoacutestico diferencial de la FRR Sin embargo la sensibilidad y especificidad de estos paraacutemetrospara el diagnoacutestico de rechazo son bajas Su utilidad principal reside en valorar si el injerto estaacutevascularizado o no y detectar colecciones perirrenales yo hidronefrosis En el diagnoacutestico dehidronefrosis pueden darse errores en casos de reflujo diuresis forzada y obstruccioacuten agudaasociada a NTA
Estudios isotoacutepicos
Son complementarios de la ecografiacutea siendo importante el estudio secuencial Los patronesgammagraacuteficos maacutes caracteriacutesticos son (a) secuencia normal (b) buena vascularizacioacuten con retrasoo ausencia de eliminacioacuten del radiofaacutermaco (c) disminucioacuten de vascularizacioacuten y excrecioacuten y (d)ausencia de vascularizacioacuten (trombosis vasculares rechazo hiperagudo o agudo severo) Lasensibilidad y especificidad diagnoacutesticas son bajas
Pielografiacutea anteroacutegrada
Estaacute indicada ante la sospecha tras los estudios previos de obstruccioacuten de la viacutea o fuga urinariaCon ella podemos localizar la fuga o la obstruccioacuten urinaria
Arteriografiacutea o flebografiacutea del injerto
Se realiza en la FRR si los estudios ecograacuteficos o isotoacutepicos son compatibles con ausencia devascularizacioacuten Algunos autores prefieren realizar exploracioacuten quiruacutergica Puede ayudar adiagnosticar un problema teacutecnico no tromboacutetico
Angioresonancia Magneacutetica Nuclear sin gadolinio
Permite el diagnoacutestico de estenosis de arteria renal con una sensibilidad y especificidad auacuten noconocida
Biopsia renal percutaacutenea
Es la teacutecnica de eleccioacuten para el diagnoacutestico diferencial de la disfuncioacuten aguda de causaparenquimatosa consideraacutendose el patroacuten oro aunque tiene sus limitaciones (material insuficientepatologiacutea del donante lesiones incipientes o inespeciacuteficas etc) ) Para considerar la muestraadecuada debe contener al menos 10 glomeacuterulos y 2 arterias El estudio molecular de las muestrastomadas con biopsia mediante microarrays podriacutea ser en un futuro la teacutecnica de eleccioacuten [38] [39]
La clasificacioacuten de Banff ha ido introduciendo cambios en su nomenclatura desde que fue publicadapor primera vez en 1993 como consecuencia de la aparicioacuten de nuevos faacutermacos (Tac MMF)nuevas entidades patoloacutegicas (RAMAc Virus BKiquest) y un mejor conocimiento de la relacioacuten entre elcuadro cliacutenico el pronoacutestico y la histologiacutea [36] [37] [38] [39] [40]
En la primera publicacioacuten se definioacute una puntuacioacuten numeacuterica de 0 a 3 para las lesiones agudas delos diferentes compartimentos (iquesttiquest iquestiiquest iquestviquest iquestahiquest y iquestgiquest) (Tabla 6) y la necesidad de la presencia detubulitis yo arteritis intimal para el diagnoacutestico de rechazo agudo La hialinizacioacuten arteriolar iquestahiquestfue considerada sugestiva de toxicidad por CsA si no hubiera existido en una biopsia previa [54]Posteriormente se antildeadioacute la inflamacioacuten en capilares peritubulares iquestptc 0-3iquest y se describieron laslesiones del rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenicatardiacutea del trasplante renal) diferenciaacutendolo del RAMCT Varias actualizaciones de la clasificacioacuten deBanff [24] [36] [37] [38] [39] [40] han antildeadido nuevos hallazgos quedando en la actualidad laclasificacioacuten de las lesiones como figura en la (Tabla 4)
En la reunioacuten Banff de 2011 hubo numerosas propuestas ademaacutes de la definicioacuten de 2 fenotiposdistintos en el RAMAc y la observacioacuten de que la llamada microcirculation inflammation (MI=glomerulitis yo capilaritis) es el hallazgo que mejor presagia el desarrollo de rechazo croacutenicomediado por anticuerpos LINK (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenica del trasplante renal) De ellas cabedestacar 1) el teacutermino iquestcroacutenicoiquest no hace referencia a un tiempo determinado postrasplante sino alos cambios morfoloacutegicos de remodelado tras la agresioacuten por RAMAc pudiendo aparecerprecozmente 2) la glomerulitis puede aparecer en el RAMCT y responder a esteroides 3) lapresencia de dobles contornos puede deberse a causas diferentes al RAMAc como son lamicroangiopatiacutea tromboacutetica y la infeccioacuten por virus hepatitis C 4) la arteritis intimal (v1-v2)achacada habitualmente al RAMCT puede observarse en el RAMAc [39]
En la revisioacuten de Banff de 2013 se actualizaron de los criterios diagnoacutesticos del RAMAc [24]incluyendo el RAMAc c4d (-) en el que se sustituye la evidencia inmunopatoloacutegica (depoacutesito de c4den capilares peritubulares -cpt-) por la evidencia de interaccioacuten recienteactual entre anticuerpos yendotelio lo que incluye pero no se limita al depoacutesito de c4d en cpt (el otro criterio seriacuteainflamacioacuten moderada de la microvasculatura renal (MI g+ptc iquest 2) Ademaacutes se incluye comocriterio histoloacutegico de RAMAc la arteritis intimal aislada aunque es maacutes frecuente en el RAMCT omixto y la categoriacutea de glomerulopatiacutea croacutenica precoz (cg1a) evidente al ME pero no al MO [44](Tabla 4)
Banff 2015 puso de manifiesto la importancia de la inflamacioacuten en aacutereas de fibrosis iquesti-IFTAiquest [41]Estudios posteriores determinaron que i-IFTA era predictora de riesgo de peacuterdida de injerto estabarelacionada con infrainmunosupresioacuten y generalmente apareciacutea tras RAMCT por lo tantorepresentariacutean un rechazo croacutenico activo mediado por ceacutelulas T [45] [46] En la reunioacuten de Banff2017 se establecioacute la no obligatoriedad de deteccioacuten de ADEs (frente a HLA u otros antiacutegenos) parahacer el diagnoacutestico de rechazo mediado por anticuerpos estableciendo en la nueva clasificacioacutenque todas las biopsias que muestran al menos depoacutesito focal de c4d se encuadran en 1 de 3categoriacuteas diagnoacutesticas
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por ceacutelulas TLlamado previamente rechazo celular agudoactivo se graduoacute de I a III en funcioacuten de la severidad ypronoacutestico de las lesiones El grado I o rechazo tubulointersticial se caracteriza por la presencia detubulitis (tgt1) e infiltrado intersticial superior al 25 (gti1) siendo dividido a su vez en IA si esmoderado y IIB si es severo Igualmente el grado II y III o rechazo vascular se caracteriza por laseveridad de la arteritis intimal (vgt0) grados IIA (leve) y IIB (moderado) o la presencia de arteritis
transmural o necrosis fibrinoide de la media (v3) (Tabla 4)
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por anticuerposLlamado tambieacuten rechazo humoral requiere para su diagnoacutestico 1) evidencia de dantildeo agudo tisularcon lesioacuten similar a NTA-inflamacioacuten miacutenima inflamacioacuten microvascular (ggt0 yo ptcgt0) y0 microangiopatiacutea tromboacutetica o arteritis (vgt0) 2) evidencia de interaccioacuten recienteactual entreanticuerpos y endotelio vascular incluyendo uno de los siguientes depoacutesito de c4d en cpt yo MI(g+cpt iquest2) yo evidencia molecular de dicha interaccioacuten (aunque esta teacutecnica soacutelo estaacute validada enalgunos centros) y 3) deteccioacuten de anticuerpos circulantes frente al donante antiHLA antiMICA oantiendotelio
Biopsia en la toxicidad por CsATacUno de los grandes problemas de esta entidad es la ausencia de datos especiacuteficos histoloacutegicos Latubulopatiacutea toacutexica con vacuolizacioacuten isomeacutetrica y cuerpos de inclusioacuten en el citoplasma de ceacutelulastubulares pueden verse en un gran nuacutemero de procesos [30] al igual que la microangiopatiacuteatromboacutetica se asocia a otras entidades que lesionan el endotelio entre ellas el RAMAc [30] [44] Porotra parte la afectacioacuten croacutenica caracterizada por fibrosis en banda y glomeruloesclerosis es unhallazgo encontrado tras agresiones renales persistentes [30] Las lesiones consideradas en sumomento como claves para el diagnoacutestico de nefrotoxicidad como la hialinizacioacuten arteriolar y losdepoacutesitos hialinos en la muscular de las arteriolas se han observado en pacientes trasplantadosrenales en tratamiento sin anticalcineuriacutenicos [47] Debe ser diferenciada de la hialinosis arteriolarcaracteriacutestica del envejecimiento la hipertensioacuten y la diabetes En estas tres condiciones eldepoacutesito hialino es principalmente subendotelial rara vez se extiende hasta la adventicia y no seobserva la necrosis de las ceacutelulas musculares lisas de la capa media Tambieacuten conocer las lesionesvasculares preexistentes en la biopsia del donante es de ayuda para evitar errores de interpretacioacutende la biopsia postrasplante [48]
Por lo tanto aunque el efecto nocivo de estos faacutermacos sobre el rintildeoacuten es un hecho constatado entrasplantados de otros oacuterganos soacutelidos o pacientes con psoriasis etc [44] en la actualidad no existeun marcador histoloacutegico especiacutefico El estudio geneacutetico de polimorfismos de un solo nucleoacutetido(SNPs) puede en un futuro servir de ayuda para el diagnoacutestico de esta entidad [47]
Biopsias de protocolo y rechazo subcliacutenicoDe forma rutinaria se monitoriza la funcioacuten del injerto renal con la creatinina plasmaacutetica no siendoun marcador sensible de disfuncioacuten agudaLa realizacioacuten de biopsias de protocolo en determinadostiempos preestablecidos ha demostrado que un pequentildeo porcentaje de casos presentan histologiacuteacompatible con rechazo agudo tanto mediado por ceacutelulas T como por Anticuerpos sin deterioro defuncioacuten renal Estos rechazos subcliacutenicos de no tratarse implican un peor pronoacutestico [49] [52]aunque el grupo de Pariacutes ha encontrado diferencias en la supervivencia del injerto seguacuten el tipohistoloacutegico de rechazo subcliacutenico en una cohorte de 1001 pacientes a los que se realizoacute biopsia deprotocolo al antildeo del trasplante los que presentaban rechazo humoral subcliacutenico eran los que teniacuteanpeor pronoacutestico con una supervivencia del injerto a 8 antildeos del 56 frente a 88 en los quepresentaban rechazo celular subcliacutenico al antildeo o no presentaban rechazo (90 supervivencia delinjerto a 8 antildeos) En el anaacutelisis multivariado el rechazo humoral subcliacutenico se asociaba a 35 vecesmaacutes riesgo de peacuterdida del injerto (plt 0001) y estaba en relacioacuten con mayor progresioacuten aglomerulopatiacutea del trasplante [50]
Muy recientemente se ha descrito una teacutecnica diagnoacutestica no invasiva que podriacutea ayudar al
diagnoacutestico de rechazo subcliacutenico evitando la biopsia renal y sus posibles complicaciones setratariacutea de realizar un PET-TAC inyectando 18F-FDG y medir la ratio del valor de captacioacuten medioestaacutendar (mSUVR) entre la corteza renal y el psoas ese valor fue significativamente superior enpacientes con rechazo subcliacutenico frente a los que tuvieron una biopsia normal (interpretada concriterios de Banff 2017) de forma que el valor predictivo negativo de la prueba para descartarrechazo subcliacutenico resultoacute del 98 aunque los propios autores consideran que auacuten debe validarsepor otros grupos esta teacutecnica [51]
TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIOacuteN AGUDA PRECOZNecrosis tubular aguda (NTA)Es importante prevenir e identificar factores de riesgo modificaacutendolos en lo posible (adecuadahidratacioacuten y mantenimiento del donante acortar los tiempos de isquemia etc) Se han utilizadoagentes vasodilatadores (antagonistas del calcio prostaciclina peacuteptido natriureacutetico atrial etc)antioxidantes (N-acetilcisteina etc) antiinflamatorios (anticuerpos monoclonales contra ICAM oTNFiquest etc) y factores de crecimiento sin que ninguno de ellos haya tenido un efecto claro en lareduccioacuten de la FRR [8] [10] [12] Tener en cuenta que el receptor puede precisarintraoperatoriamente voluacutemenes de resucitacioacuten de hasta el 5-10 del peso corporal paracontrarrestar la vasodilatacioacuten ocasionada por la anestesia previniendo asiacute la FRR
Es necesario minimizar la nefrotoxicidad y evitar el rechazo agudo mediante regiacutemenesinmunosupresores adaptados Soporte con diaacutelisis asegurando estado de hidratacioacuten (filtrosbiocompatibles evitar hipotensioacuten y UF excesivas)
Realizar pruebas de imagen seriadas (ecodoppler renograma isotoacutepico) con el fin de descartarprecozmente otras complicaciones y biopsia precoz del injerto si se retrasa su recuperacioacuten maacutes allaacutede 5-7 diacuteas en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico
Rechazo hiperagudoNo responde a ninguacuten tratamiento (excepcional en la actualidad) estaacute mediado por anticuerpospreformados contra determinados antiacutegenos del donante en cantidad suficiente para producir unapeacuterdida inmediata del injerto Este tipo de rechazo es diagnosticado en general por el cirujano enquiroacutefano al realizar la anastomosis vascular del rintildeoacuten ya que el injerto se vuelve tumefacto yhemorraacutegico y requieren trasplantectomiacutea
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T En el tratamiento del rechazo agudo mediado por ceacutelulas T se han utilizado principalmente tresmodalidades terapeacuteuticas (1) pulsos de esteroides (2) anticuerpos policlonales anticeacutelulas T(globulinas antitimocito ATG) y (3) anticuerpos monoclonales OKT3 (Tabla 7)
Pulsos de esteroides
Es la primera opcioacuten terapeacuteutica en el rechazo agudo mediado por ceacutelulas T con una tasa derespuesta entre el 60-70 Se considera resistencia a los esteroides cuando no ha habido respuestaa los 5-7 diacuteas
Anticuerpos policlonales anticeacutelulas T (ATG)
Se recomienda su uso en el rechazo mediado por ceacutelulas T corticorresistente yo rechazos
recurrentes Algunos equipos los usan en el rechazo grado IIB - III Su efectividad variacutea en funcioacutende la procedencia del anticuerpo utilizado con una mejor respuesta de la globulina de conejo(Timoglobulinareg) Tambieacuten se utilizan en el rechazo agudo mediado por anticuerpos
Anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)
Hoy diacutea ya no se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) no encontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamientodel rechazo celular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos [53]
Otras terapias
Se aconseja asociar a la inmunosupresioacuten de mantenimiento esteroides si no los recibiacuteanpreviamente y conversioacuten a Tacrolimus si el paciente recibiacutea Ciclosporina previamente yoasociacioacuten de Micofenolato
Rechazo agudo mediado por anticuerposAl igual que el tratamiento del RAMCT debe ser precoz para evitar dantildeo en las ceacutelulas endotelialesSu finalidad de basa en varios conceptos baacutesicos 1) reducir los anticuerpos circulantes(plasmafeacuteresis o inmunoadsorcioacuten) y neutralizar los residuales (inmunoglobulinas endovenosas) 2)evitar la sobreproduccioacuten de nuevos anticuerpos mediante la supresioacutenreduccioacuten de ceacutelulas B(Rituximab esplenectomiacutea aunque hoy en diacutea es muy rara MMF y anticalcineurinicos) yo ceacutelulasplasmaacuteticas (Bortezomib) 3) disminucioacuten de la proliferacioacuten y diferenciacioacuten de las ceacutelulas Bdependiente de los linfocitos T (anticuerpo policlonales antilinfocitarios anticalcineuriacutenicos) y 4)inhibicioacuten de la viacutea final del complemento (Eculizumab) (Tabla 7) [22] [23] [54]
Plasmafeacuteresis (PE) para reducir los anticuerpos circulantes El nuacutemero de sesiones es variablepudieacutendose aplicar dos sucesivas y de dos a cinco alternas(15 voluacutemenes plasmaacuteticos repuestos conalbuacutemina y uso de plasma fresco congelado cuaacutendo esteacute indicado) o hasta que la creatininadisminuya un 30 Un tratamiento alternativo a la plasmafeacuteresis en espera de estudios prospectivosque lo confirmen podriacutea ser la inmunoadsorcioacuten con proteiacutena A maacutes selectiva y costosa [22] [23][54]
Inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) para limitar la produccioacuten de anticuerpos Tienen efectoinmunomodulador modificando la accioacuten de diversas ceacutelulas inmunes (modifica actividad APCsinduce ceacutelulas T reg y apoptosis ceacutelulas B activadas reduce proliferacioacuten ceacutelulas T etc) Se hanutilizado en dosis bajas (100-250 mgkg post-plasmafeacuteresis) o altas (2000 mgKg con o sinplasmafeacuteresis) La pauta de dosis bajas y plasmafeacuteresis parece tener mejores resultados [22] [23][54] [55]
Rituximab (anticuerpo monoclonal antiCD20) raramente utilizado como terapia uacutenica Hoy diacutea yano se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) noencontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamiento del rechazocelular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos Se suele utilizar tras una tanda derecambios plasmaacuteticos e IGEV Reduce la produccioacuten de anticuerpos contra el donante inhibeaccioacuten APC de ceacutelulas B disminuye produccioacuten de linfoquinas por ceacutelulas B etc Se ha utilizado enel tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en dosis variables y con buenos resultados Sesuelen administrar de dos a cuatro dosis de 375 mgm2semanal Su efecto secundario maacutes grave esel desarrollo de Leucoencefalopatiacutea multifocal progresiva [22] [23] [54] [55] Se requiere serologiacuteareciente frente al VHB
Bortezomib (inhibidor de proteosoma) aprobado para el tratamiento del mieloma muacuteltiple produceapoptosis de ceacutelulas plasmaacuteticas Utilizado con otros tratamientos en el RAMAc a pesar deresultados controvertidos parece un faacutermaco prometedor Se utiliza a dosis de 13 mgm2 intravenoso los diacuteas 1 4 8 y 11 en un solo ciclo El efecto adverso maacutes grave es la neuropatiacuteaperifeacuterica que puede ser invalidante y suele aparecer tras varios ciclos [22] [23] [54] [55] Unestudio halloacute que su eficacia en el tratamiento del RAMAc parece mayor si se administra antes deque se produzca disfuncioacuten renal severa (creatinina 1gr [56]
Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
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pronoacutestico del injerto por lo que es fundamental diagnosticarlo y tratarlo precozmente
La NTA puede aparecer en los primeros 3 meses en injertos con buena funcioacuten previa siendo laetiopatogenia la misma que la de los rintildeones nativos agravada por el uso de anticalcineuriacutenicos
Rechazo hiperagudoEs una causa infrecuente de FRR se debe a la existencia de anticuerpos preformados donante-especiacuteficos o incompatibilidad de grupos sanguiacuteneos ABO que se evita con la realizacioacuten de laprueba cruzada pretrasplante Otra causa es la presencia de anticuerpos antiendotelio monociacuteticodelreceptor frente al donante Suele diagnosticarse en el quiroacutefano en el momento del desclampaje alobservar un injerto cianoacutetico y blando o a tensioacuten La biopsia muestra coagulopatiacutea intrarrenal contrombos glomerulares y en pequentildeas arterias y necrosis cortical A veces se manifiesta maacutes tarderequiriendo diagnoacutestico diferencial con otras causas de FRR [19] [20]
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T (RAMCT)Se produce por la accioacuten del sistema inmunoloacutegico del receptor frente a los antiacutegenos extrantildeos delinjerto influyendo la inmunidad innata y la adquirida La inmunidad innata actuacutea de formainespeciacutefica ante la lesioacuten de isquemiareperfusioacuten y favorece el reconocimiento de aloantiacutegenos porceacutelulas T del receptor (sentildeal 1) y su activacioacuten Esta presentacioacuten del antiacutegeno puede ser de formadirecta (linfocito T reconoce peacuteptidos de HLA en ceacutelulas presentadoras del antiacutegeno -APC- deldonante) o indirecta (linfocito T reconoce peacuteptidos de HLA del donante procesados por APCs delreceptor) La presentacioacuten directa es responsable de los RAMCT tempranos mientras queposteriormente al haber en el injerto un nuacutemero limitado de APCs del donante la principal causa dealoreconocimiento y rechazo agudo es la presentacioacuten tardiacutea que se mantiene a lo largo del tiempoque el injerto esteacute in situ El linfocito T requiere otro estiacutemulo para su activacioacuten la coestimulacioacuten(sentildeal 2) tras lo que se produciraacute la expansioacuten clonal de linfocitos T (sentildeal 3) [19] [20]
Este rechazo se caracteriza por deterioro de la funcioacuten del injerto (siendo ya poco frecuentes conlos regiacutemenes inmunosupresores actuales otros siacutentomas como fiebre o dolor en el injerto) o lapresencia de FRR con cambios histopatoloacutegicos especiacuteficos (infiltracioacuten del injerto por linfocitos yotras ceacutelulas inflamatorias) Es maacutes frecuente en los primeros meses aunque puede aparecer encualquier momento tras reducir o modificar la IS En los uacuteltimos antildeos con los nuevos protocolosinmunosupresores su incidencia ha disminuido llegando a alcanzar cifras en torno a un 10-15 enel primer antildeo Es maacutes comuacuten en el trasplante de cadaacutever que en el de vivo Son factores de riesgopara su aparicioacuten niveles bajos de IS pacientes hiperinmunizados retrasplantes receptores joacutevenesyo de raza negra e incompatibilidad HLA Tambieacuten existe mayor incidencia en presencia de NTA yde infeccioacuten por CMV (aumento en la inmunogenicidad del injerto debido a una mayor expresioacuten delos antiacutegenos HLA) [20]
Se manifiesta precozmente en el paciente sensibilizado (3-5 diacuteas) y maacutes tardiacuteamente en el resto (gt 7diacuteas) dependiendo de la IS El rechazo agudo tiene un efecto negativo en la supervivencia delinjerto especialmente si no se recupera la funcioacuten inicial tras el tratamiento o si aparecetardiacuteamente (gt6 meses)
Rechazo agudo mediado por anticuerpos (RAMAc)Conocido tambieacuten como rechazo agudo humoral es en la actualidad una de las principales causas dedisfuncioacuten aguda y croacutenica del trasplante renal [21] [22] Aunque la relacioacuten entre anticuerposantiHLA y rechazo hiperagudo es conocida desde los antildeos 60 desde hace pocos antildeos la mayor
posibilidad de detectar dichos anticuerpos mediante teacutecnicas de fase soacutelida y el hallazgo en lasbiopsias de depoacutesitos de C4d (un producto de degradacioacuten del complemento) han permitido un mejorconocimiento de la teoriacutea humoral en el rechazo agudo y croacutenico del trasplante [23] El RAMAc seproduce por sensibilizacioacuten previa a los antiacutegenos HLA del donante tras transfusiones embarazos otrasplantes previos aunque otros antigenos como MICA endotelio receptor de AT2 y antiacutegenosmenores pueden igualmente producirlo Es maacutes frecuente en pacientes retrasplantes ohipersensibilizados En la etiopatogenia juega un papel fundamental aunque no uacutenico elcomplemento mediante la unioacuten antiacutegeno-anticuerpo y la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana (CAM) que produce lesioacuten celular El rol de las ceacutelulas NK y la lesioacuten endotelial conformacioacuten de microtrombos son igualmente importantes en su desarrollo Al expresarse losantiacutegenos HLA en el endotelio vascular la lesioacuten principal va a ser una inflamacioacuten de lamicrocirculacioacuten capilaritis en capilares peritubulares (cpt) yo glomerulitis en glomeacuterulos aunqueesta puede estar ausente Se manifiesta a los pocos diacuteas o semanas dependiendo de la IS utilizada osi ha habido desensibilizacioacuten previa [19] [20] [21] [22] [23] Para su diagnoacutestico se requiereevidencia morfoloacutegica de dantildeo tisular evidencia de interaccioacuten anticuerpo-endotelio vascular ypresencia de anticuerpos circulantes donante-especiacuteficos (HLA u otros)
Si bien la revisioacuten de la clasificacioacuten de Banff 2013 establece tambieacuten que el RAMAc puede serdiagnosticado en ausencia de c4d [24] en la clasificacioacuten de Banff 2017 se establece que enausencia de anticuerpos detectables donante-especiacuteficos (ADEs) frente a antiacutegenos HLA u otrosbien porque no es posible determinarlos bien porque son falsos (-) la deteccioacuten de positividad parac4d seriacutea equivalente a la deteccioacuten de ADEs y por tanto puede hacerse el diagnoacutestico de RAMAcaunque insiste en que debe investigarse la presencia de otros ADEs no anti HLA (MICA anti-AT2retc) [25] (Tabla 4)
Existen una serie de factores que pueden empeorar el pronoacutestico del RAMAc
Coexistencia de rechazo agudo celular (RAMCT)
La presencia de glomerulopatiacutea del trasplante y alguacuten grado de dantildeo croacutenico tisular(FIATcvcg)
Tambieacuten hay caracteriacutesticas de los ADEs que se asocian a peor pronoacutestico
La presencia de Ac anti HLA donante especiacuteficos (ADE) preformados en suero histoacuterico seasocia a peor supervivencia del injerto comparado con la existencia de Ac anti HLA nodonante especiacuteficos o sin Ac anti HLA ademaacutes el MFI (del ingleacutes Mean Fluorescence Intensity)de los ADEs maacuteximos histoacutericos tambieacuten se asocia a riesgo de RAMAc y peacuterdida del injerto deforma que el riesgo de desarrollar RAMAc es 100 veces mayor en pacientes con ADE histoacutericomaacuteximo con MFIgt 6000 U comparado con pacientes con ADE histoacuterico maacuteximo con MFI lt465 U [26]Subclase ADE el subtipo IgG3 se asocia con rechazo maacutes precoz mayor dantildeo microvasculardepoacutesito de c4d y fallo del injerto [27]Los ADE con capacidad de fijar el complemento (c1q) tienen peor pronoacutesticoADE preformados tienen mejor pronoacutestico que los que aparecen de novo ya que la aparicioacutende estos uacuteltimos parece deberse a infrainmunosupresioacuten o inadherencia terapeacuteutica
OBSTRUCCIOacuteN DEL TRACTO URINARIO Y FUGAURINARIA Veacutease Complicaciones Quiruacutergicas
Oclusiones vascularesDiversas entidades pueden comprometer la perfusioacuten del injerto renal destacando trombosisarterial y venosa estenosis de la arteria del injerto y fiacutestula arteriovenosa intrainjerto (capiacutetulo decomplicaciones quiruacutergicas) y el ateroembolismo En eacuteste uacuteltimo la fuente de eacutembolos puede ser elaacuterbol vascular del receptor o del donante Este uacuteltimo caso se asocia a mayor carga de eacutembolos ypeor pronoacutestico [28]
En cuanto a las trombosis eacutestas pueden deberse a problemas teacutecnicos quiruacutergicos o puede existirun estado de hipercoagulabilidad que lo favorezca como es el caso del siacutendrome antifosfoliacutepido otrombofilias hereditarias como el deacuteficit de Factor V Leiden [29]
HipovolemiaPuede ser de cualquier etiologiacutea habieacutendose relacionado con la diaacutelisis pretrasplante y unareposicioacuten inadecuada de volumen en la cirugiacutea y el posoperatorio inmediato (Tabla 1) Otras causasson hemorragias y vasoconstriccioacuten de origen farmacoloacutegico La vasodilatacioacuten inducida poranesteacutesicos o por la liberacioacuten de citoquinas cuando se usan anticuerpos del tipo OKT3 ATG yalemtuzumab es frecuente Pasado este periodo se debe considerar la hipovolemia (real o efectiva)como posible causa de disfuncioacuten aguda del injerto que se presenta como una insuficiencia renalaguda prerrenal
Toxicidad por anticalcineuriacutenicosLos anticalcineuriacutenicos tacroacutelimus (Tac) y ciclosporina A (CsA) son la base del tratamientoinmunosupresor en maacutes del 90 de los receptores de trasplante renal sobre todo el primero en laactualidad
La nefrotoxicidad por CsA o Tac es un efecto adverso claramente establecido en el trasplante renalpudiendo presentarse de forma aguda o croacutenica La nefrotoxicidad aguda aparece en elpostrasplante precoz siendo de caraacutecter hemodinaacutemico funcional dosis dependiente y reversibleAfecta fundamentalmente a los vasos y los tuacutebulos ocasionando disfuncioacuten endotelial disminucioacuten enla produccioacuten de sustancias vasodilatadoras (prostaglandinas oacutexido niacutetrico) y aumento devasoconstrictoras (endotelina tromboxanos hiperactividad simpaacutetica) con vasoconstriccioacutenarteriolar disminucioacuten del flujo y del filtrado glomerular Las lesiones croacutenicas son debidas almantenimiento de la vasoconstriccioacuten isquemia sobreexpresioacuten de TGF-szlig apoptosis y mecanismosreparativos que ocasionan lesiones estructurales [30] (Tabla 5) La CsA tiene mayor efectonefrotoacutexico que el Tac y un perfil toacutexico extra-renal diferente La asociacioacuten entre polimorfismosgeneacuteticos asociados a nefrotoxicidad aguda con CsA y no con Tac puede ser una de las causas deestas diferencias [30] [31] Otros factores que influyen en su desarrollo son edad del donante usode AINEs deplecioacuten de Na y uso de diureacuteticos diferentes polimorfismos geneacuteticos (TGF-szlig ACEetc) y sobreexposicioacuten sisteacutemica y local al faacutermaco [30]
Se manifiesta cliacutenicamente como FRR o retraso en su recuperacioacuten especialmente con donantesmarginales o como disfuncioacuten aguda e hipertensioacuten arterial en pacientes con buena funcioacuten renalprevia Puede aparecer hiperpotasemia hiperuricemia acidosis metaboacutelica hipofosfatemiahipomagnesemia e hipercalciuria por efecto toacutexico tubular En ocasiones puede inducir un cuadro deanemia hemoliacutetica microangiopaacutetica [30]
Aunque considerada durante antildeos como causa de peacuterdida precoz del injerto y especialmente depeacuterdida tardiacutea [32] [33] actualmente sin descartar su efecto nefrotoacutexico su papel en la peacuterdida
tardiacutea del trasplante renal ha sido cuestionado proponieacutendose una etiologiacutea inmunoloacutegicaparticularmente debida a anticuerpos antiHLA clase II [23] [34] [35]
Toxicidad por otras drogasEl injerto renal es especialmente susceptible al efecto nefrotoacutexico de contrastes y faacutermacos (AINEsaminoglucoacutesidos anfotericina B etc) Las dosis de los antimicrobianos usados como profilaxis otratamiento deben ajustarse al grado de funcioacuten renal (cotrimoxazol cefalosporinas ganciclovirvalganciclovir) asiacute como considerar anticipadamente su posible influencia en los niveles deanticalcineuriacutenicos (fluconazol macroacutelidos)
Cualquier faacutermaco puede producir una nefritis intersticial aguda inmunoaleacutergica similar a la queaparece sobre rintildeones nativos Se ha descrito el desarrollo de iquestenfermedad del sueroiquest por faacutermacosdebido a hipersensibilidad tipo III mediada por inmunocomplejos
Rintildeoacuten no viableA pesar del mayor uso de donantes marginales si se excluyen los casos con trombosis vascular orechazo menos del 05 de los injertos no son viables [8] [34] Habitualmente se trata de rintildeonesprocedentes de donantes antildeosos con afectacioacuten cardiovascular yo isquemias friacuteas prolongadasagravadas por la exposicioacuten a anticalcineuriacutenicos Aunque la recuperacioacuten parcial de la funcioacuten renales posible el pronoacutestico del injerto a corto-medio plazo es pobre
InfeccionesTanto las pielonefritis agudas como la infeccioacuten por CMV y BK virus pueden cursar con disfuncioacutenaguda precoz del injerto
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL DE LA DISFUNCIOacuteNAGUDA PRECOZDe las expuestas en la (Tabla 2) la NTA el rechazo agudo mediado por anticuerpos o ceacutelulas T y lanefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos son importantes por las consideraciones terapeacuteuticas yo suinfluencia en la supervivencia del injerto
Aspectos cliacutenicosGeneralmente la FRR no se asocia sintomatologiacutea especiacutefica La diuresis y las cifras de creatininaplasmaacutetica sirven para valorar la presencia de esta complicacioacuten Es importante conocer la diuresisresidual del paciente en el momento del trasplante ya que si la diuresis residual era escasa y noaumenta tras el implante estaremos ante una situacioacuten de FRR y tambieacuten en el caso de pacientescon diuresis residual iquestaltaiquest pretrasplante si el volumen de diuresis no aumenta o no baja lacreatinina tambieacuten se trataraacute de FRR del injerto La fiebre el dolor y el aumento de tamantildeo delinjerto en el rechazo agudo son infrecuentes con los inmunosupresores actuales La ausencia depulso femoral en el lado del injerto puede indicar trombosis o vasoespasmo arterial tras la cirugiacuteaLa existencia de edema en la pierna ipsilateral al injerto trombosis venosa iliofemoral o unacompresioacuten venosa extriacutenseca La eliminacioacuten por el drenaje de liacutequido sobre todo si es abundanteorienta a hemorragia si es sangre a fuga urinaria si es claro y su anaacutelisis muestra una composicioacutensimilar a la orina o a linfocele Una vez hechas estas observaciones es preciso recurrir a otros
meacutetodos para un diagnoacutestico adecuado (Figura 1)
Pruebas complementariasEn primer lugar siempre se valoraraacute la posibilidad de obstruccioacuten de la sonda urinaria ohipovolemia En un segundo paso hay que recurrir a pruebas que demuestren la existencia de flujosanguiacuteneo en el injerto ya que las trombosis vasculares en el postrasplante inmediato suponen unaemergencia dado el alto riesgo de peacuterdida del injerto La ausencia de deteccioacuten de flujo con pruebasno invasivas (ecodoppler gammagrafiacutea) obliga a una arteriografiacutea o revisioacuten quiruacutergica deurgencias En los casos con disfuncioacuten tras buena funcioacuten del injerto ademaacutes de una ecografiacutea paradescartar problema vascular u obstructivo la realizacioacuten de una biopsia es imprescindible
Ecografiacutea con doppler
Es una teacutecnica de gran ayuda Una buena diferenciacioacuten senopareacutenquima unos iacutendices deresistencia inferiores al 70 e iacutendices pulsaacutetiles en torno a 126 se han considerado de ayuda en eldiagnoacutestico diferencial de la FRR Sin embargo la sensibilidad y especificidad de estos paraacutemetrospara el diagnoacutestico de rechazo son bajas Su utilidad principal reside en valorar si el injerto estaacutevascularizado o no y detectar colecciones perirrenales yo hidronefrosis En el diagnoacutestico dehidronefrosis pueden darse errores en casos de reflujo diuresis forzada y obstruccioacuten agudaasociada a NTA
Estudios isotoacutepicos
Son complementarios de la ecografiacutea siendo importante el estudio secuencial Los patronesgammagraacuteficos maacutes caracteriacutesticos son (a) secuencia normal (b) buena vascularizacioacuten con retrasoo ausencia de eliminacioacuten del radiofaacutermaco (c) disminucioacuten de vascularizacioacuten y excrecioacuten y (d)ausencia de vascularizacioacuten (trombosis vasculares rechazo hiperagudo o agudo severo) Lasensibilidad y especificidad diagnoacutesticas son bajas
Pielografiacutea anteroacutegrada
Estaacute indicada ante la sospecha tras los estudios previos de obstruccioacuten de la viacutea o fuga urinariaCon ella podemos localizar la fuga o la obstruccioacuten urinaria
Arteriografiacutea o flebografiacutea del injerto
Se realiza en la FRR si los estudios ecograacuteficos o isotoacutepicos son compatibles con ausencia devascularizacioacuten Algunos autores prefieren realizar exploracioacuten quiruacutergica Puede ayudar adiagnosticar un problema teacutecnico no tromboacutetico
Angioresonancia Magneacutetica Nuclear sin gadolinio
Permite el diagnoacutestico de estenosis de arteria renal con una sensibilidad y especificidad auacuten noconocida
Biopsia renal percutaacutenea
Es la teacutecnica de eleccioacuten para el diagnoacutestico diferencial de la disfuncioacuten aguda de causaparenquimatosa consideraacutendose el patroacuten oro aunque tiene sus limitaciones (material insuficientepatologiacutea del donante lesiones incipientes o inespeciacuteficas etc) ) Para considerar la muestraadecuada debe contener al menos 10 glomeacuterulos y 2 arterias El estudio molecular de las muestrastomadas con biopsia mediante microarrays podriacutea ser en un futuro la teacutecnica de eleccioacuten [38] [39]
La clasificacioacuten de Banff ha ido introduciendo cambios en su nomenclatura desde que fue publicadapor primera vez en 1993 como consecuencia de la aparicioacuten de nuevos faacutermacos (Tac MMF)nuevas entidades patoloacutegicas (RAMAc Virus BKiquest) y un mejor conocimiento de la relacioacuten entre elcuadro cliacutenico el pronoacutestico y la histologiacutea [36] [37] [38] [39] [40]
En la primera publicacioacuten se definioacute una puntuacioacuten numeacuterica de 0 a 3 para las lesiones agudas delos diferentes compartimentos (iquesttiquest iquestiiquest iquestviquest iquestahiquest y iquestgiquest) (Tabla 6) y la necesidad de la presencia detubulitis yo arteritis intimal para el diagnoacutestico de rechazo agudo La hialinizacioacuten arteriolar iquestahiquestfue considerada sugestiva de toxicidad por CsA si no hubiera existido en una biopsia previa [54]Posteriormente se antildeadioacute la inflamacioacuten en capilares peritubulares iquestptc 0-3iquest y se describieron laslesiones del rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenicatardiacutea del trasplante renal) diferenciaacutendolo del RAMCT Varias actualizaciones de la clasificacioacuten deBanff [24] [36] [37] [38] [39] [40] han antildeadido nuevos hallazgos quedando en la actualidad laclasificacioacuten de las lesiones como figura en la (Tabla 4)
En la reunioacuten Banff de 2011 hubo numerosas propuestas ademaacutes de la definicioacuten de 2 fenotiposdistintos en el RAMAc y la observacioacuten de que la llamada microcirculation inflammation (MI=glomerulitis yo capilaritis) es el hallazgo que mejor presagia el desarrollo de rechazo croacutenicomediado por anticuerpos LINK (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenica del trasplante renal) De ellas cabedestacar 1) el teacutermino iquestcroacutenicoiquest no hace referencia a un tiempo determinado postrasplante sino alos cambios morfoloacutegicos de remodelado tras la agresioacuten por RAMAc pudiendo aparecerprecozmente 2) la glomerulitis puede aparecer en el RAMCT y responder a esteroides 3) lapresencia de dobles contornos puede deberse a causas diferentes al RAMAc como son lamicroangiopatiacutea tromboacutetica y la infeccioacuten por virus hepatitis C 4) la arteritis intimal (v1-v2)achacada habitualmente al RAMCT puede observarse en el RAMAc [39]
En la revisioacuten de Banff de 2013 se actualizaron de los criterios diagnoacutesticos del RAMAc [24]incluyendo el RAMAc c4d (-) en el que se sustituye la evidencia inmunopatoloacutegica (depoacutesito de c4den capilares peritubulares -cpt-) por la evidencia de interaccioacuten recienteactual entre anticuerpos yendotelio lo que incluye pero no se limita al depoacutesito de c4d en cpt (el otro criterio seriacuteainflamacioacuten moderada de la microvasculatura renal (MI g+ptc iquest 2) Ademaacutes se incluye comocriterio histoloacutegico de RAMAc la arteritis intimal aislada aunque es maacutes frecuente en el RAMCT omixto y la categoriacutea de glomerulopatiacutea croacutenica precoz (cg1a) evidente al ME pero no al MO [44](Tabla 4)
Banff 2015 puso de manifiesto la importancia de la inflamacioacuten en aacutereas de fibrosis iquesti-IFTAiquest [41]Estudios posteriores determinaron que i-IFTA era predictora de riesgo de peacuterdida de injerto estabarelacionada con infrainmunosupresioacuten y generalmente apareciacutea tras RAMCT por lo tantorepresentariacutean un rechazo croacutenico activo mediado por ceacutelulas T [45] [46] En la reunioacuten de Banff2017 se establecioacute la no obligatoriedad de deteccioacuten de ADEs (frente a HLA u otros antiacutegenos) parahacer el diagnoacutestico de rechazo mediado por anticuerpos estableciendo en la nueva clasificacioacutenque todas las biopsias que muestran al menos depoacutesito focal de c4d se encuadran en 1 de 3categoriacuteas diagnoacutesticas
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por ceacutelulas TLlamado previamente rechazo celular agudoactivo se graduoacute de I a III en funcioacuten de la severidad ypronoacutestico de las lesiones El grado I o rechazo tubulointersticial se caracteriza por la presencia detubulitis (tgt1) e infiltrado intersticial superior al 25 (gti1) siendo dividido a su vez en IA si esmoderado y IIB si es severo Igualmente el grado II y III o rechazo vascular se caracteriza por laseveridad de la arteritis intimal (vgt0) grados IIA (leve) y IIB (moderado) o la presencia de arteritis
transmural o necrosis fibrinoide de la media (v3) (Tabla 4)
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por anticuerposLlamado tambieacuten rechazo humoral requiere para su diagnoacutestico 1) evidencia de dantildeo agudo tisularcon lesioacuten similar a NTA-inflamacioacuten miacutenima inflamacioacuten microvascular (ggt0 yo ptcgt0) y0 microangiopatiacutea tromboacutetica o arteritis (vgt0) 2) evidencia de interaccioacuten recienteactual entreanticuerpos y endotelio vascular incluyendo uno de los siguientes depoacutesito de c4d en cpt yo MI(g+cpt iquest2) yo evidencia molecular de dicha interaccioacuten (aunque esta teacutecnica soacutelo estaacute validada enalgunos centros) y 3) deteccioacuten de anticuerpos circulantes frente al donante antiHLA antiMICA oantiendotelio
Biopsia en la toxicidad por CsATacUno de los grandes problemas de esta entidad es la ausencia de datos especiacuteficos histoloacutegicos Latubulopatiacutea toacutexica con vacuolizacioacuten isomeacutetrica y cuerpos de inclusioacuten en el citoplasma de ceacutelulastubulares pueden verse en un gran nuacutemero de procesos [30] al igual que la microangiopatiacuteatromboacutetica se asocia a otras entidades que lesionan el endotelio entre ellas el RAMAc [30] [44] Porotra parte la afectacioacuten croacutenica caracterizada por fibrosis en banda y glomeruloesclerosis es unhallazgo encontrado tras agresiones renales persistentes [30] Las lesiones consideradas en sumomento como claves para el diagnoacutestico de nefrotoxicidad como la hialinizacioacuten arteriolar y losdepoacutesitos hialinos en la muscular de las arteriolas se han observado en pacientes trasplantadosrenales en tratamiento sin anticalcineuriacutenicos [47] Debe ser diferenciada de la hialinosis arteriolarcaracteriacutestica del envejecimiento la hipertensioacuten y la diabetes En estas tres condiciones eldepoacutesito hialino es principalmente subendotelial rara vez se extiende hasta la adventicia y no seobserva la necrosis de las ceacutelulas musculares lisas de la capa media Tambieacuten conocer las lesionesvasculares preexistentes en la biopsia del donante es de ayuda para evitar errores de interpretacioacutende la biopsia postrasplante [48]
Por lo tanto aunque el efecto nocivo de estos faacutermacos sobre el rintildeoacuten es un hecho constatado entrasplantados de otros oacuterganos soacutelidos o pacientes con psoriasis etc [44] en la actualidad no existeun marcador histoloacutegico especiacutefico El estudio geneacutetico de polimorfismos de un solo nucleoacutetido(SNPs) puede en un futuro servir de ayuda para el diagnoacutestico de esta entidad [47]
Biopsias de protocolo y rechazo subcliacutenicoDe forma rutinaria se monitoriza la funcioacuten del injerto renal con la creatinina plasmaacutetica no siendoun marcador sensible de disfuncioacuten agudaLa realizacioacuten de biopsias de protocolo en determinadostiempos preestablecidos ha demostrado que un pequentildeo porcentaje de casos presentan histologiacuteacompatible con rechazo agudo tanto mediado por ceacutelulas T como por Anticuerpos sin deterioro defuncioacuten renal Estos rechazos subcliacutenicos de no tratarse implican un peor pronoacutestico [49] [52]aunque el grupo de Pariacutes ha encontrado diferencias en la supervivencia del injerto seguacuten el tipohistoloacutegico de rechazo subcliacutenico en una cohorte de 1001 pacientes a los que se realizoacute biopsia deprotocolo al antildeo del trasplante los que presentaban rechazo humoral subcliacutenico eran los que teniacuteanpeor pronoacutestico con una supervivencia del injerto a 8 antildeos del 56 frente a 88 en los quepresentaban rechazo celular subcliacutenico al antildeo o no presentaban rechazo (90 supervivencia delinjerto a 8 antildeos) En el anaacutelisis multivariado el rechazo humoral subcliacutenico se asociaba a 35 vecesmaacutes riesgo de peacuterdida del injerto (plt 0001) y estaba en relacioacuten con mayor progresioacuten aglomerulopatiacutea del trasplante [50]
Muy recientemente se ha descrito una teacutecnica diagnoacutestica no invasiva que podriacutea ayudar al
diagnoacutestico de rechazo subcliacutenico evitando la biopsia renal y sus posibles complicaciones setratariacutea de realizar un PET-TAC inyectando 18F-FDG y medir la ratio del valor de captacioacuten medioestaacutendar (mSUVR) entre la corteza renal y el psoas ese valor fue significativamente superior enpacientes con rechazo subcliacutenico frente a los que tuvieron una biopsia normal (interpretada concriterios de Banff 2017) de forma que el valor predictivo negativo de la prueba para descartarrechazo subcliacutenico resultoacute del 98 aunque los propios autores consideran que auacuten debe validarsepor otros grupos esta teacutecnica [51]
TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIOacuteN AGUDA PRECOZNecrosis tubular aguda (NTA)Es importante prevenir e identificar factores de riesgo modificaacutendolos en lo posible (adecuadahidratacioacuten y mantenimiento del donante acortar los tiempos de isquemia etc) Se han utilizadoagentes vasodilatadores (antagonistas del calcio prostaciclina peacuteptido natriureacutetico atrial etc)antioxidantes (N-acetilcisteina etc) antiinflamatorios (anticuerpos monoclonales contra ICAM oTNFiquest etc) y factores de crecimiento sin que ninguno de ellos haya tenido un efecto claro en lareduccioacuten de la FRR [8] [10] [12] Tener en cuenta que el receptor puede precisarintraoperatoriamente voluacutemenes de resucitacioacuten de hasta el 5-10 del peso corporal paracontrarrestar la vasodilatacioacuten ocasionada por la anestesia previniendo asiacute la FRR
Es necesario minimizar la nefrotoxicidad y evitar el rechazo agudo mediante regiacutemenesinmunosupresores adaptados Soporte con diaacutelisis asegurando estado de hidratacioacuten (filtrosbiocompatibles evitar hipotensioacuten y UF excesivas)
Realizar pruebas de imagen seriadas (ecodoppler renograma isotoacutepico) con el fin de descartarprecozmente otras complicaciones y biopsia precoz del injerto si se retrasa su recuperacioacuten maacutes allaacutede 5-7 diacuteas en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico
Rechazo hiperagudoNo responde a ninguacuten tratamiento (excepcional en la actualidad) estaacute mediado por anticuerpospreformados contra determinados antiacutegenos del donante en cantidad suficiente para producir unapeacuterdida inmediata del injerto Este tipo de rechazo es diagnosticado en general por el cirujano enquiroacutefano al realizar la anastomosis vascular del rintildeoacuten ya que el injerto se vuelve tumefacto yhemorraacutegico y requieren trasplantectomiacutea
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T En el tratamiento del rechazo agudo mediado por ceacutelulas T se han utilizado principalmente tresmodalidades terapeacuteuticas (1) pulsos de esteroides (2) anticuerpos policlonales anticeacutelulas T(globulinas antitimocito ATG) y (3) anticuerpos monoclonales OKT3 (Tabla 7)
Pulsos de esteroides
Es la primera opcioacuten terapeacuteutica en el rechazo agudo mediado por ceacutelulas T con una tasa derespuesta entre el 60-70 Se considera resistencia a los esteroides cuando no ha habido respuestaa los 5-7 diacuteas
Anticuerpos policlonales anticeacutelulas T (ATG)
Se recomienda su uso en el rechazo mediado por ceacutelulas T corticorresistente yo rechazos
recurrentes Algunos equipos los usan en el rechazo grado IIB - III Su efectividad variacutea en funcioacutende la procedencia del anticuerpo utilizado con una mejor respuesta de la globulina de conejo(Timoglobulinareg) Tambieacuten se utilizan en el rechazo agudo mediado por anticuerpos
Anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)
Hoy diacutea ya no se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) no encontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamientodel rechazo celular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos [53]
Otras terapias
Se aconseja asociar a la inmunosupresioacuten de mantenimiento esteroides si no los recibiacuteanpreviamente y conversioacuten a Tacrolimus si el paciente recibiacutea Ciclosporina previamente yoasociacioacuten de Micofenolato
Rechazo agudo mediado por anticuerposAl igual que el tratamiento del RAMCT debe ser precoz para evitar dantildeo en las ceacutelulas endotelialesSu finalidad de basa en varios conceptos baacutesicos 1) reducir los anticuerpos circulantes(plasmafeacuteresis o inmunoadsorcioacuten) y neutralizar los residuales (inmunoglobulinas endovenosas) 2)evitar la sobreproduccioacuten de nuevos anticuerpos mediante la supresioacutenreduccioacuten de ceacutelulas B(Rituximab esplenectomiacutea aunque hoy en diacutea es muy rara MMF y anticalcineurinicos) yo ceacutelulasplasmaacuteticas (Bortezomib) 3) disminucioacuten de la proliferacioacuten y diferenciacioacuten de las ceacutelulas Bdependiente de los linfocitos T (anticuerpo policlonales antilinfocitarios anticalcineuriacutenicos) y 4)inhibicioacuten de la viacutea final del complemento (Eculizumab) (Tabla 7) [22] [23] [54]
Plasmafeacuteresis (PE) para reducir los anticuerpos circulantes El nuacutemero de sesiones es variablepudieacutendose aplicar dos sucesivas y de dos a cinco alternas(15 voluacutemenes plasmaacuteticos repuestos conalbuacutemina y uso de plasma fresco congelado cuaacutendo esteacute indicado) o hasta que la creatininadisminuya un 30 Un tratamiento alternativo a la plasmafeacuteresis en espera de estudios prospectivosque lo confirmen podriacutea ser la inmunoadsorcioacuten con proteiacutena A maacutes selectiva y costosa [22] [23][54]
Inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) para limitar la produccioacuten de anticuerpos Tienen efectoinmunomodulador modificando la accioacuten de diversas ceacutelulas inmunes (modifica actividad APCsinduce ceacutelulas T reg y apoptosis ceacutelulas B activadas reduce proliferacioacuten ceacutelulas T etc) Se hanutilizado en dosis bajas (100-250 mgkg post-plasmafeacuteresis) o altas (2000 mgKg con o sinplasmafeacuteresis) La pauta de dosis bajas y plasmafeacuteresis parece tener mejores resultados [22] [23][54] [55]
Rituximab (anticuerpo monoclonal antiCD20) raramente utilizado como terapia uacutenica Hoy diacutea yano se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) noencontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamiento del rechazocelular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos Se suele utilizar tras una tanda derecambios plasmaacuteticos e IGEV Reduce la produccioacuten de anticuerpos contra el donante inhibeaccioacuten APC de ceacutelulas B disminuye produccioacuten de linfoquinas por ceacutelulas B etc Se ha utilizado enel tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en dosis variables y con buenos resultados Sesuelen administrar de dos a cuatro dosis de 375 mgm2semanal Su efecto secundario maacutes grave esel desarrollo de Leucoencefalopatiacutea multifocal progresiva [22] [23] [54] [55] Se requiere serologiacuteareciente frente al VHB
Bortezomib (inhibidor de proteosoma) aprobado para el tratamiento del mieloma muacuteltiple produceapoptosis de ceacutelulas plasmaacuteticas Utilizado con otros tratamientos en el RAMAc a pesar deresultados controvertidos parece un faacutermaco prometedor Se utiliza a dosis de 13 mgm2 intravenoso los diacuteas 1 4 8 y 11 en un solo ciclo El efecto adverso maacutes grave es la neuropatiacuteaperifeacuterica que puede ser invalidante y suele aparecer tras varios ciclos [22] [23] [54] [55] Unestudio halloacute que su eficacia en el tratamiento del RAMAc parece mayor si se administra antes deque se produzca disfuncioacuten renal severa (creatinina 1gr [56]
Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
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posibilidad de detectar dichos anticuerpos mediante teacutecnicas de fase soacutelida y el hallazgo en lasbiopsias de depoacutesitos de C4d (un producto de degradacioacuten del complemento) han permitido un mejorconocimiento de la teoriacutea humoral en el rechazo agudo y croacutenico del trasplante [23] El RAMAc seproduce por sensibilizacioacuten previa a los antiacutegenos HLA del donante tras transfusiones embarazos otrasplantes previos aunque otros antigenos como MICA endotelio receptor de AT2 y antiacutegenosmenores pueden igualmente producirlo Es maacutes frecuente en pacientes retrasplantes ohipersensibilizados En la etiopatogenia juega un papel fundamental aunque no uacutenico elcomplemento mediante la unioacuten antiacutegeno-anticuerpo y la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana (CAM) que produce lesioacuten celular El rol de las ceacutelulas NK y la lesioacuten endotelial conformacioacuten de microtrombos son igualmente importantes en su desarrollo Al expresarse losantiacutegenos HLA en el endotelio vascular la lesioacuten principal va a ser una inflamacioacuten de lamicrocirculacioacuten capilaritis en capilares peritubulares (cpt) yo glomerulitis en glomeacuterulos aunqueesta puede estar ausente Se manifiesta a los pocos diacuteas o semanas dependiendo de la IS utilizada osi ha habido desensibilizacioacuten previa [19] [20] [21] [22] [23] Para su diagnoacutestico se requiereevidencia morfoloacutegica de dantildeo tisular evidencia de interaccioacuten anticuerpo-endotelio vascular ypresencia de anticuerpos circulantes donante-especiacuteficos (HLA u otros)
Si bien la revisioacuten de la clasificacioacuten de Banff 2013 establece tambieacuten que el RAMAc puede serdiagnosticado en ausencia de c4d [24] en la clasificacioacuten de Banff 2017 se establece que enausencia de anticuerpos detectables donante-especiacuteficos (ADEs) frente a antiacutegenos HLA u otrosbien porque no es posible determinarlos bien porque son falsos (-) la deteccioacuten de positividad parac4d seriacutea equivalente a la deteccioacuten de ADEs y por tanto puede hacerse el diagnoacutestico de RAMAcaunque insiste en que debe investigarse la presencia de otros ADEs no anti HLA (MICA anti-AT2retc) [25] (Tabla 4)
Existen una serie de factores que pueden empeorar el pronoacutestico del RAMAc
Coexistencia de rechazo agudo celular (RAMCT)
La presencia de glomerulopatiacutea del trasplante y alguacuten grado de dantildeo croacutenico tisular(FIATcvcg)
Tambieacuten hay caracteriacutesticas de los ADEs que se asocian a peor pronoacutestico
La presencia de Ac anti HLA donante especiacuteficos (ADE) preformados en suero histoacuterico seasocia a peor supervivencia del injerto comparado con la existencia de Ac anti HLA nodonante especiacuteficos o sin Ac anti HLA ademaacutes el MFI (del ingleacutes Mean Fluorescence Intensity)de los ADEs maacuteximos histoacutericos tambieacuten se asocia a riesgo de RAMAc y peacuterdida del injerto deforma que el riesgo de desarrollar RAMAc es 100 veces mayor en pacientes con ADE histoacutericomaacuteximo con MFIgt 6000 U comparado con pacientes con ADE histoacuterico maacuteximo con MFI lt465 U [26]Subclase ADE el subtipo IgG3 se asocia con rechazo maacutes precoz mayor dantildeo microvasculardepoacutesito de c4d y fallo del injerto [27]Los ADE con capacidad de fijar el complemento (c1q) tienen peor pronoacutesticoADE preformados tienen mejor pronoacutestico que los que aparecen de novo ya que la aparicioacutende estos uacuteltimos parece deberse a infrainmunosupresioacuten o inadherencia terapeacuteutica
OBSTRUCCIOacuteN DEL TRACTO URINARIO Y FUGAURINARIA Veacutease Complicaciones Quiruacutergicas
Oclusiones vascularesDiversas entidades pueden comprometer la perfusioacuten del injerto renal destacando trombosisarterial y venosa estenosis de la arteria del injerto y fiacutestula arteriovenosa intrainjerto (capiacutetulo decomplicaciones quiruacutergicas) y el ateroembolismo En eacuteste uacuteltimo la fuente de eacutembolos puede ser elaacuterbol vascular del receptor o del donante Este uacuteltimo caso se asocia a mayor carga de eacutembolos ypeor pronoacutestico [28]
En cuanto a las trombosis eacutestas pueden deberse a problemas teacutecnicos quiruacutergicos o puede existirun estado de hipercoagulabilidad que lo favorezca como es el caso del siacutendrome antifosfoliacutepido otrombofilias hereditarias como el deacuteficit de Factor V Leiden [29]
HipovolemiaPuede ser de cualquier etiologiacutea habieacutendose relacionado con la diaacutelisis pretrasplante y unareposicioacuten inadecuada de volumen en la cirugiacutea y el posoperatorio inmediato (Tabla 1) Otras causasson hemorragias y vasoconstriccioacuten de origen farmacoloacutegico La vasodilatacioacuten inducida poranesteacutesicos o por la liberacioacuten de citoquinas cuando se usan anticuerpos del tipo OKT3 ATG yalemtuzumab es frecuente Pasado este periodo se debe considerar la hipovolemia (real o efectiva)como posible causa de disfuncioacuten aguda del injerto que se presenta como una insuficiencia renalaguda prerrenal
Toxicidad por anticalcineuriacutenicosLos anticalcineuriacutenicos tacroacutelimus (Tac) y ciclosporina A (CsA) son la base del tratamientoinmunosupresor en maacutes del 90 de los receptores de trasplante renal sobre todo el primero en laactualidad
La nefrotoxicidad por CsA o Tac es un efecto adverso claramente establecido en el trasplante renalpudiendo presentarse de forma aguda o croacutenica La nefrotoxicidad aguda aparece en elpostrasplante precoz siendo de caraacutecter hemodinaacutemico funcional dosis dependiente y reversibleAfecta fundamentalmente a los vasos y los tuacutebulos ocasionando disfuncioacuten endotelial disminucioacuten enla produccioacuten de sustancias vasodilatadoras (prostaglandinas oacutexido niacutetrico) y aumento devasoconstrictoras (endotelina tromboxanos hiperactividad simpaacutetica) con vasoconstriccioacutenarteriolar disminucioacuten del flujo y del filtrado glomerular Las lesiones croacutenicas son debidas almantenimiento de la vasoconstriccioacuten isquemia sobreexpresioacuten de TGF-szlig apoptosis y mecanismosreparativos que ocasionan lesiones estructurales [30] (Tabla 5) La CsA tiene mayor efectonefrotoacutexico que el Tac y un perfil toacutexico extra-renal diferente La asociacioacuten entre polimorfismosgeneacuteticos asociados a nefrotoxicidad aguda con CsA y no con Tac puede ser una de las causas deestas diferencias [30] [31] Otros factores que influyen en su desarrollo son edad del donante usode AINEs deplecioacuten de Na y uso de diureacuteticos diferentes polimorfismos geneacuteticos (TGF-szlig ACEetc) y sobreexposicioacuten sisteacutemica y local al faacutermaco [30]
Se manifiesta cliacutenicamente como FRR o retraso en su recuperacioacuten especialmente con donantesmarginales o como disfuncioacuten aguda e hipertensioacuten arterial en pacientes con buena funcioacuten renalprevia Puede aparecer hiperpotasemia hiperuricemia acidosis metaboacutelica hipofosfatemiahipomagnesemia e hipercalciuria por efecto toacutexico tubular En ocasiones puede inducir un cuadro deanemia hemoliacutetica microangiopaacutetica [30]
Aunque considerada durante antildeos como causa de peacuterdida precoz del injerto y especialmente depeacuterdida tardiacutea [32] [33] actualmente sin descartar su efecto nefrotoacutexico su papel en la peacuterdida
tardiacutea del trasplante renal ha sido cuestionado proponieacutendose una etiologiacutea inmunoloacutegicaparticularmente debida a anticuerpos antiHLA clase II [23] [34] [35]
Toxicidad por otras drogasEl injerto renal es especialmente susceptible al efecto nefrotoacutexico de contrastes y faacutermacos (AINEsaminoglucoacutesidos anfotericina B etc) Las dosis de los antimicrobianos usados como profilaxis otratamiento deben ajustarse al grado de funcioacuten renal (cotrimoxazol cefalosporinas ganciclovirvalganciclovir) asiacute como considerar anticipadamente su posible influencia en los niveles deanticalcineuriacutenicos (fluconazol macroacutelidos)
Cualquier faacutermaco puede producir una nefritis intersticial aguda inmunoaleacutergica similar a la queaparece sobre rintildeones nativos Se ha descrito el desarrollo de iquestenfermedad del sueroiquest por faacutermacosdebido a hipersensibilidad tipo III mediada por inmunocomplejos
Rintildeoacuten no viableA pesar del mayor uso de donantes marginales si se excluyen los casos con trombosis vascular orechazo menos del 05 de los injertos no son viables [8] [34] Habitualmente se trata de rintildeonesprocedentes de donantes antildeosos con afectacioacuten cardiovascular yo isquemias friacuteas prolongadasagravadas por la exposicioacuten a anticalcineuriacutenicos Aunque la recuperacioacuten parcial de la funcioacuten renales posible el pronoacutestico del injerto a corto-medio plazo es pobre
InfeccionesTanto las pielonefritis agudas como la infeccioacuten por CMV y BK virus pueden cursar con disfuncioacutenaguda precoz del injerto
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL DE LA DISFUNCIOacuteNAGUDA PRECOZDe las expuestas en la (Tabla 2) la NTA el rechazo agudo mediado por anticuerpos o ceacutelulas T y lanefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos son importantes por las consideraciones terapeacuteuticas yo suinfluencia en la supervivencia del injerto
Aspectos cliacutenicosGeneralmente la FRR no se asocia sintomatologiacutea especiacutefica La diuresis y las cifras de creatininaplasmaacutetica sirven para valorar la presencia de esta complicacioacuten Es importante conocer la diuresisresidual del paciente en el momento del trasplante ya que si la diuresis residual era escasa y noaumenta tras el implante estaremos ante una situacioacuten de FRR y tambieacuten en el caso de pacientescon diuresis residual iquestaltaiquest pretrasplante si el volumen de diuresis no aumenta o no baja lacreatinina tambieacuten se trataraacute de FRR del injerto La fiebre el dolor y el aumento de tamantildeo delinjerto en el rechazo agudo son infrecuentes con los inmunosupresores actuales La ausencia depulso femoral en el lado del injerto puede indicar trombosis o vasoespasmo arterial tras la cirugiacuteaLa existencia de edema en la pierna ipsilateral al injerto trombosis venosa iliofemoral o unacompresioacuten venosa extriacutenseca La eliminacioacuten por el drenaje de liacutequido sobre todo si es abundanteorienta a hemorragia si es sangre a fuga urinaria si es claro y su anaacutelisis muestra una composicioacutensimilar a la orina o a linfocele Una vez hechas estas observaciones es preciso recurrir a otros
meacutetodos para un diagnoacutestico adecuado (Figura 1)
Pruebas complementariasEn primer lugar siempre se valoraraacute la posibilidad de obstruccioacuten de la sonda urinaria ohipovolemia En un segundo paso hay que recurrir a pruebas que demuestren la existencia de flujosanguiacuteneo en el injerto ya que las trombosis vasculares en el postrasplante inmediato suponen unaemergencia dado el alto riesgo de peacuterdida del injerto La ausencia de deteccioacuten de flujo con pruebasno invasivas (ecodoppler gammagrafiacutea) obliga a una arteriografiacutea o revisioacuten quiruacutergica deurgencias En los casos con disfuncioacuten tras buena funcioacuten del injerto ademaacutes de una ecografiacutea paradescartar problema vascular u obstructivo la realizacioacuten de una biopsia es imprescindible
Ecografiacutea con doppler
Es una teacutecnica de gran ayuda Una buena diferenciacioacuten senopareacutenquima unos iacutendices deresistencia inferiores al 70 e iacutendices pulsaacutetiles en torno a 126 se han considerado de ayuda en eldiagnoacutestico diferencial de la FRR Sin embargo la sensibilidad y especificidad de estos paraacutemetrospara el diagnoacutestico de rechazo son bajas Su utilidad principal reside en valorar si el injerto estaacutevascularizado o no y detectar colecciones perirrenales yo hidronefrosis En el diagnoacutestico dehidronefrosis pueden darse errores en casos de reflujo diuresis forzada y obstruccioacuten agudaasociada a NTA
Estudios isotoacutepicos
Son complementarios de la ecografiacutea siendo importante el estudio secuencial Los patronesgammagraacuteficos maacutes caracteriacutesticos son (a) secuencia normal (b) buena vascularizacioacuten con retrasoo ausencia de eliminacioacuten del radiofaacutermaco (c) disminucioacuten de vascularizacioacuten y excrecioacuten y (d)ausencia de vascularizacioacuten (trombosis vasculares rechazo hiperagudo o agudo severo) Lasensibilidad y especificidad diagnoacutesticas son bajas
Pielografiacutea anteroacutegrada
Estaacute indicada ante la sospecha tras los estudios previos de obstruccioacuten de la viacutea o fuga urinariaCon ella podemos localizar la fuga o la obstruccioacuten urinaria
Arteriografiacutea o flebografiacutea del injerto
Se realiza en la FRR si los estudios ecograacuteficos o isotoacutepicos son compatibles con ausencia devascularizacioacuten Algunos autores prefieren realizar exploracioacuten quiruacutergica Puede ayudar adiagnosticar un problema teacutecnico no tromboacutetico
Angioresonancia Magneacutetica Nuclear sin gadolinio
Permite el diagnoacutestico de estenosis de arteria renal con una sensibilidad y especificidad auacuten noconocida
Biopsia renal percutaacutenea
Es la teacutecnica de eleccioacuten para el diagnoacutestico diferencial de la disfuncioacuten aguda de causaparenquimatosa consideraacutendose el patroacuten oro aunque tiene sus limitaciones (material insuficientepatologiacutea del donante lesiones incipientes o inespeciacuteficas etc) ) Para considerar la muestraadecuada debe contener al menos 10 glomeacuterulos y 2 arterias El estudio molecular de las muestrastomadas con biopsia mediante microarrays podriacutea ser en un futuro la teacutecnica de eleccioacuten [38] [39]
La clasificacioacuten de Banff ha ido introduciendo cambios en su nomenclatura desde que fue publicadapor primera vez en 1993 como consecuencia de la aparicioacuten de nuevos faacutermacos (Tac MMF)nuevas entidades patoloacutegicas (RAMAc Virus BKiquest) y un mejor conocimiento de la relacioacuten entre elcuadro cliacutenico el pronoacutestico y la histologiacutea [36] [37] [38] [39] [40]
En la primera publicacioacuten se definioacute una puntuacioacuten numeacuterica de 0 a 3 para las lesiones agudas delos diferentes compartimentos (iquesttiquest iquestiiquest iquestviquest iquestahiquest y iquestgiquest) (Tabla 6) y la necesidad de la presencia detubulitis yo arteritis intimal para el diagnoacutestico de rechazo agudo La hialinizacioacuten arteriolar iquestahiquestfue considerada sugestiva de toxicidad por CsA si no hubiera existido en una biopsia previa [54]Posteriormente se antildeadioacute la inflamacioacuten en capilares peritubulares iquestptc 0-3iquest y se describieron laslesiones del rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenicatardiacutea del trasplante renal) diferenciaacutendolo del RAMCT Varias actualizaciones de la clasificacioacuten deBanff [24] [36] [37] [38] [39] [40] han antildeadido nuevos hallazgos quedando en la actualidad laclasificacioacuten de las lesiones como figura en la (Tabla 4)
En la reunioacuten Banff de 2011 hubo numerosas propuestas ademaacutes de la definicioacuten de 2 fenotiposdistintos en el RAMAc y la observacioacuten de que la llamada microcirculation inflammation (MI=glomerulitis yo capilaritis) es el hallazgo que mejor presagia el desarrollo de rechazo croacutenicomediado por anticuerpos LINK (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenica del trasplante renal) De ellas cabedestacar 1) el teacutermino iquestcroacutenicoiquest no hace referencia a un tiempo determinado postrasplante sino alos cambios morfoloacutegicos de remodelado tras la agresioacuten por RAMAc pudiendo aparecerprecozmente 2) la glomerulitis puede aparecer en el RAMCT y responder a esteroides 3) lapresencia de dobles contornos puede deberse a causas diferentes al RAMAc como son lamicroangiopatiacutea tromboacutetica y la infeccioacuten por virus hepatitis C 4) la arteritis intimal (v1-v2)achacada habitualmente al RAMCT puede observarse en el RAMAc [39]
En la revisioacuten de Banff de 2013 se actualizaron de los criterios diagnoacutesticos del RAMAc [24]incluyendo el RAMAc c4d (-) en el que se sustituye la evidencia inmunopatoloacutegica (depoacutesito de c4den capilares peritubulares -cpt-) por la evidencia de interaccioacuten recienteactual entre anticuerpos yendotelio lo que incluye pero no se limita al depoacutesito de c4d en cpt (el otro criterio seriacuteainflamacioacuten moderada de la microvasculatura renal (MI g+ptc iquest 2) Ademaacutes se incluye comocriterio histoloacutegico de RAMAc la arteritis intimal aislada aunque es maacutes frecuente en el RAMCT omixto y la categoriacutea de glomerulopatiacutea croacutenica precoz (cg1a) evidente al ME pero no al MO [44](Tabla 4)
Banff 2015 puso de manifiesto la importancia de la inflamacioacuten en aacutereas de fibrosis iquesti-IFTAiquest [41]Estudios posteriores determinaron que i-IFTA era predictora de riesgo de peacuterdida de injerto estabarelacionada con infrainmunosupresioacuten y generalmente apareciacutea tras RAMCT por lo tantorepresentariacutean un rechazo croacutenico activo mediado por ceacutelulas T [45] [46] En la reunioacuten de Banff2017 se establecioacute la no obligatoriedad de deteccioacuten de ADEs (frente a HLA u otros antiacutegenos) parahacer el diagnoacutestico de rechazo mediado por anticuerpos estableciendo en la nueva clasificacioacutenque todas las biopsias que muestran al menos depoacutesito focal de c4d se encuadran en 1 de 3categoriacuteas diagnoacutesticas
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por ceacutelulas TLlamado previamente rechazo celular agudoactivo se graduoacute de I a III en funcioacuten de la severidad ypronoacutestico de las lesiones El grado I o rechazo tubulointersticial se caracteriza por la presencia detubulitis (tgt1) e infiltrado intersticial superior al 25 (gti1) siendo dividido a su vez en IA si esmoderado y IIB si es severo Igualmente el grado II y III o rechazo vascular se caracteriza por laseveridad de la arteritis intimal (vgt0) grados IIA (leve) y IIB (moderado) o la presencia de arteritis
transmural o necrosis fibrinoide de la media (v3) (Tabla 4)
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por anticuerposLlamado tambieacuten rechazo humoral requiere para su diagnoacutestico 1) evidencia de dantildeo agudo tisularcon lesioacuten similar a NTA-inflamacioacuten miacutenima inflamacioacuten microvascular (ggt0 yo ptcgt0) y0 microangiopatiacutea tromboacutetica o arteritis (vgt0) 2) evidencia de interaccioacuten recienteactual entreanticuerpos y endotelio vascular incluyendo uno de los siguientes depoacutesito de c4d en cpt yo MI(g+cpt iquest2) yo evidencia molecular de dicha interaccioacuten (aunque esta teacutecnica soacutelo estaacute validada enalgunos centros) y 3) deteccioacuten de anticuerpos circulantes frente al donante antiHLA antiMICA oantiendotelio
Biopsia en la toxicidad por CsATacUno de los grandes problemas de esta entidad es la ausencia de datos especiacuteficos histoloacutegicos Latubulopatiacutea toacutexica con vacuolizacioacuten isomeacutetrica y cuerpos de inclusioacuten en el citoplasma de ceacutelulastubulares pueden verse en un gran nuacutemero de procesos [30] al igual que la microangiopatiacuteatromboacutetica se asocia a otras entidades que lesionan el endotelio entre ellas el RAMAc [30] [44] Porotra parte la afectacioacuten croacutenica caracterizada por fibrosis en banda y glomeruloesclerosis es unhallazgo encontrado tras agresiones renales persistentes [30] Las lesiones consideradas en sumomento como claves para el diagnoacutestico de nefrotoxicidad como la hialinizacioacuten arteriolar y losdepoacutesitos hialinos en la muscular de las arteriolas se han observado en pacientes trasplantadosrenales en tratamiento sin anticalcineuriacutenicos [47] Debe ser diferenciada de la hialinosis arteriolarcaracteriacutestica del envejecimiento la hipertensioacuten y la diabetes En estas tres condiciones eldepoacutesito hialino es principalmente subendotelial rara vez se extiende hasta la adventicia y no seobserva la necrosis de las ceacutelulas musculares lisas de la capa media Tambieacuten conocer las lesionesvasculares preexistentes en la biopsia del donante es de ayuda para evitar errores de interpretacioacutende la biopsia postrasplante [48]
Por lo tanto aunque el efecto nocivo de estos faacutermacos sobre el rintildeoacuten es un hecho constatado entrasplantados de otros oacuterganos soacutelidos o pacientes con psoriasis etc [44] en la actualidad no existeun marcador histoloacutegico especiacutefico El estudio geneacutetico de polimorfismos de un solo nucleoacutetido(SNPs) puede en un futuro servir de ayuda para el diagnoacutestico de esta entidad [47]
Biopsias de protocolo y rechazo subcliacutenicoDe forma rutinaria se monitoriza la funcioacuten del injerto renal con la creatinina plasmaacutetica no siendoun marcador sensible de disfuncioacuten agudaLa realizacioacuten de biopsias de protocolo en determinadostiempos preestablecidos ha demostrado que un pequentildeo porcentaje de casos presentan histologiacuteacompatible con rechazo agudo tanto mediado por ceacutelulas T como por Anticuerpos sin deterioro defuncioacuten renal Estos rechazos subcliacutenicos de no tratarse implican un peor pronoacutestico [49] [52]aunque el grupo de Pariacutes ha encontrado diferencias en la supervivencia del injerto seguacuten el tipohistoloacutegico de rechazo subcliacutenico en una cohorte de 1001 pacientes a los que se realizoacute biopsia deprotocolo al antildeo del trasplante los que presentaban rechazo humoral subcliacutenico eran los que teniacuteanpeor pronoacutestico con una supervivencia del injerto a 8 antildeos del 56 frente a 88 en los quepresentaban rechazo celular subcliacutenico al antildeo o no presentaban rechazo (90 supervivencia delinjerto a 8 antildeos) En el anaacutelisis multivariado el rechazo humoral subcliacutenico se asociaba a 35 vecesmaacutes riesgo de peacuterdida del injerto (plt 0001) y estaba en relacioacuten con mayor progresioacuten aglomerulopatiacutea del trasplante [50]
Muy recientemente se ha descrito una teacutecnica diagnoacutestica no invasiva que podriacutea ayudar al
diagnoacutestico de rechazo subcliacutenico evitando la biopsia renal y sus posibles complicaciones setratariacutea de realizar un PET-TAC inyectando 18F-FDG y medir la ratio del valor de captacioacuten medioestaacutendar (mSUVR) entre la corteza renal y el psoas ese valor fue significativamente superior enpacientes con rechazo subcliacutenico frente a los que tuvieron una biopsia normal (interpretada concriterios de Banff 2017) de forma que el valor predictivo negativo de la prueba para descartarrechazo subcliacutenico resultoacute del 98 aunque los propios autores consideran que auacuten debe validarsepor otros grupos esta teacutecnica [51]
TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIOacuteN AGUDA PRECOZNecrosis tubular aguda (NTA)Es importante prevenir e identificar factores de riesgo modificaacutendolos en lo posible (adecuadahidratacioacuten y mantenimiento del donante acortar los tiempos de isquemia etc) Se han utilizadoagentes vasodilatadores (antagonistas del calcio prostaciclina peacuteptido natriureacutetico atrial etc)antioxidantes (N-acetilcisteina etc) antiinflamatorios (anticuerpos monoclonales contra ICAM oTNFiquest etc) y factores de crecimiento sin que ninguno de ellos haya tenido un efecto claro en lareduccioacuten de la FRR [8] [10] [12] Tener en cuenta que el receptor puede precisarintraoperatoriamente voluacutemenes de resucitacioacuten de hasta el 5-10 del peso corporal paracontrarrestar la vasodilatacioacuten ocasionada por la anestesia previniendo asiacute la FRR
Es necesario minimizar la nefrotoxicidad y evitar el rechazo agudo mediante regiacutemenesinmunosupresores adaptados Soporte con diaacutelisis asegurando estado de hidratacioacuten (filtrosbiocompatibles evitar hipotensioacuten y UF excesivas)
Realizar pruebas de imagen seriadas (ecodoppler renograma isotoacutepico) con el fin de descartarprecozmente otras complicaciones y biopsia precoz del injerto si se retrasa su recuperacioacuten maacutes allaacutede 5-7 diacuteas en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico
Rechazo hiperagudoNo responde a ninguacuten tratamiento (excepcional en la actualidad) estaacute mediado por anticuerpospreformados contra determinados antiacutegenos del donante en cantidad suficiente para producir unapeacuterdida inmediata del injerto Este tipo de rechazo es diagnosticado en general por el cirujano enquiroacutefano al realizar la anastomosis vascular del rintildeoacuten ya que el injerto se vuelve tumefacto yhemorraacutegico y requieren trasplantectomiacutea
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T En el tratamiento del rechazo agudo mediado por ceacutelulas T se han utilizado principalmente tresmodalidades terapeacuteuticas (1) pulsos de esteroides (2) anticuerpos policlonales anticeacutelulas T(globulinas antitimocito ATG) y (3) anticuerpos monoclonales OKT3 (Tabla 7)
Pulsos de esteroides
Es la primera opcioacuten terapeacuteutica en el rechazo agudo mediado por ceacutelulas T con una tasa derespuesta entre el 60-70 Se considera resistencia a los esteroides cuando no ha habido respuestaa los 5-7 diacuteas
Anticuerpos policlonales anticeacutelulas T (ATG)
Se recomienda su uso en el rechazo mediado por ceacutelulas T corticorresistente yo rechazos
recurrentes Algunos equipos los usan en el rechazo grado IIB - III Su efectividad variacutea en funcioacutende la procedencia del anticuerpo utilizado con una mejor respuesta de la globulina de conejo(Timoglobulinareg) Tambieacuten se utilizan en el rechazo agudo mediado por anticuerpos
Anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)
Hoy diacutea ya no se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) no encontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamientodel rechazo celular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos [53]
Otras terapias
Se aconseja asociar a la inmunosupresioacuten de mantenimiento esteroides si no los recibiacuteanpreviamente y conversioacuten a Tacrolimus si el paciente recibiacutea Ciclosporina previamente yoasociacioacuten de Micofenolato
Rechazo agudo mediado por anticuerposAl igual que el tratamiento del RAMCT debe ser precoz para evitar dantildeo en las ceacutelulas endotelialesSu finalidad de basa en varios conceptos baacutesicos 1) reducir los anticuerpos circulantes(plasmafeacuteresis o inmunoadsorcioacuten) y neutralizar los residuales (inmunoglobulinas endovenosas) 2)evitar la sobreproduccioacuten de nuevos anticuerpos mediante la supresioacutenreduccioacuten de ceacutelulas B(Rituximab esplenectomiacutea aunque hoy en diacutea es muy rara MMF y anticalcineurinicos) yo ceacutelulasplasmaacuteticas (Bortezomib) 3) disminucioacuten de la proliferacioacuten y diferenciacioacuten de las ceacutelulas Bdependiente de los linfocitos T (anticuerpo policlonales antilinfocitarios anticalcineuriacutenicos) y 4)inhibicioacuten de la viacutea final del complemento (Eculizumab) (Tabla 7) [22] [23] [54]
Plasmafeacuteresis (PE) para reducir los anticuerpos circulantes El nuacutemero de sesiones es variablepudieacutendose aplicar dos sucesivas y de dos a cinco alternas(15 voluacutemenes plasmaacuteticos repuestos conalbuacutemina y uso de plasma fresco congelado cuaacutendo esteacute indicado) o hasta que la creatininadisminuya un 30 Un tratamiento alternativo a la plasmafeacuteresis en espera de estudios prospectivosque lo confirmen podriacutea ser la inmunoadsorcioacuten con proteiacutena A maacutes selectiva y costosa [22] [23][54]
Inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) para limitar la produccioacuten de anticuerpos Tienen efectoinmunomodulador modificando la accioacuten de diversas ceacutelulas inmunes (modifica actividad APCsinduce ceacutelulas T reg y apoptosis ceacutelulas B activadas reduce proliferacioacuten ceacutelulas T etc) Se hanutilizado en dosis bajas (100-250 mgkg post-plasmafeacuteresis) o altas (2000 mgKg con o sinplasmafeacuteresis) La pauta de dosis bajas y plasmafeacuteresis parece tener mejores resultados [22] [23][54] [55]
Rituximab (anticuerpo monoclonal antiCD20) raramente utilizado como terapia uacutenica Hoy diacutea yano se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) noencontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamiento del rechazocelular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos Se suele utilizar tras una tanda derecambios plasmaacuteticos e IGEV Reduce la produccioacuten de anticuerpos contra el donante inhibeaccioacuten APC de ceacutelulas B disminuye produccioacuten de linfoquinas por ceacutelulas B etc Se ha utilizado enel tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en dosis variables y con buenos resultados Sesuelen administrar de dos a cuatro dosis de 375 mgm2semanal Su efecto secundario maacutes grave esel desarrollo de Leucoencefalopatiacutea multifocal progresiva [22] [23] [54] [55] Se requiere serologiacuteareciente frente al VHB
Bortezomib (inhibidor de proteosoma) aprobado para el tratamiento del mieloma muacuteltiple produceapoptosis de ceacutelulas plasmaacuteticas Utilizado con otros tratamientos en el RAMAc a pesar deresultados controvertidos parece un faacutermaco prometedor Se utiliza a dosis de 13 mgm2 intravenoso los diacuteas 1 4 8 y 11 en un solo ciclo El efecto adverso maacutes grave es la neuropatiacuteaperifeacuterica que puede ser invalidante y suele aparecer tras varios ciclos [22] [23] [54] [55] Unestudio halloacute que su eficacia en el tratamiento del RAMAc parece mayor si se administra antes deque se produzca disfuncioacuten renal severa (creatinina 1gr [56]
Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
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Oclusiones vascularesDiversas entidades pueden comprometer la perfusioacuten del injerto renal destacando trombosisarterial y venosa estenosis de la arteria del injerto y fiacutestula arteriovenosa intrainjerto (capiacutetulo decomplicaciones quiruacutergicas) y el ateroembolismo En eacuteste uacuteltimo la fuente de eacutembolos puede ser elaacuterbol vascular del receptor o del donante Este uacuteltimo caso se asocia a mayor carga de eacutembolos ypeor pronoacutestico [28]
En cuanto a las trombosis eacutestas pueden deberse a problemas teacutecnicos quiruacutergicos o puede existirun estado de hipercoagulabilidad que lo favorezca como es el caso del siacutendrome antifosfoliacutepido otrombofilias hereditarias como el deacuteficit de Factor V Leiden [29]
HipovolemiaPuede ser de cualquier etiologiacutea habieacutendose relacionado con la diaacutelisis pretrasplante y unareposicioacuten inadecuada de volumen en la cirugiacutea y el posoperatorio inmediato (Tabla 1) Otras causasson hemorragias y vasoconstriccioacuten de origen farmacoloacutegico La vasodilatacioacuten inducida poranesteacutesicos o por la liberacioacuten de citoquinas cuando se usan anticuerpos del tipo OKT3 ATG yalemtuzumab es frecuente Pasado este periodo se debe considerar la hipovolemia (real o efectiva)como posible causa de disfuncioacuten aguda del injerto que se presenta como una insuficiencia renalaguda prerrenal
Toxicidad por anticalcineuriacutenicosLos anticalcineuriacutenicos tacroacutelimus (Tac) y ciclosporina A (CsA) son la base del tratamientoinmunosupresor en maacutes del 90 de los receptores de trasplante renal sobre todo el primero en laactualidad
La nefrotoxicidad por CsA o Tac es un efecto adverso claramente establecido en el trasplante renalpudiendo presentarse de forma aguda o croacutenica La nefrotoxicidad aguda aparece en elpostrasplante precoz siendo de caraacutecter hemodinaacutemico funcional dosis dependiente y reversibleAfecta fundamentalmente a los vasos y los tuacutebulos ocasionando disfuncioacuten endotelial disminucioacuten enla produccioacuten de sustancias vasodilatadoras (prostaglandinas oacutexido niacutetrico) y aumento devasoconstrictoras (endotelina tromboxanos hiperactividad simpaacutetica) con vasoconstriccioacutenarteriolar disminucioacuten del flujo y del filtrado glomerular Las lesiones croacutenicas son debidas almantenimiento de la vasoconstriccioacuten isquemia sobreexpresioacuten de TGF-szlig apoptosis y mecanismosreparativos que ocasionan lesiones estructurales [30] (Tabla 5) La CsA tiene mayor efectonefrotoacutexico que el Tac y un perfil toacutexico extra-renal diferente La asociacioacuten entre polimorfismosgeneacuteticos asociados a nefrotoxicidad aguda con CsA y no con Tac puede ser una de las causas deestas diferencias [30] [31] Otros factores que influyen en su desarrollo son edad del donante usode AINEs deplecioacuten de Na y uso de diureacuteticos diferentes polimorfismos geneacuteticos (TGF-szlig ACEetc) y sobreexposicioacuten sisteacutemica y local al faacutermaco [30]
Se manifiesta cliacutenicamente como FRR o retraso en su recuperacioacuten especialmente con donantesmarginales o como disfuncioacuten aguda e hipertensioacuten arterial en pacientes con buena funcioacuten renalprevia Puede aparecer hiperpotasemia hiperuricemia acidosis metaboacutelica hipofosfatemiahipomagnesemia e hipercalciuria por efecto toacutexico tubular En ocasiones puede inducir un cuadro deanemia hemoliacutetica microangiopaacutetica [30]
Aunque considerada durante antildeos como causa de peacuterdida precoz del injerto y especialmente depeacuterdida tardiacutea [32] [33] actualmente sin descartar su efecto nefrotoacutexico su papel en la peacuterdida
tardiacutea del trasplante renal ha sido cuestionado proponieacutendose una etiologiacutea inmunoloacutegicaparticularmente debida a anticuerpos antiHLA clase II [23] [34] [35]
Toxicidad por otras drogasEl injerto renal es especialmente susceptible al efecto nefrotoacutexico de contrastes y faacutermacos (AINEsaminoglucoacutesidos anfotericina B etc) Las dosis de los antimicrobianos usados como profilaxis otratamiento deben ajustarse al grado de funcioacuten renal (cotrimoxazol cefalosporinas ganciclovirvalganciclovir) asiacute como considerar anticipadamente su posible influencia en los niveles deanticalcineuriacutenicos (fluconazol macroacutelidos)
Cualquier faacutermaco puede producir una nefritis intersticial aguda inmunoaleacutergica similar a la queaparece sobre rintildeones nativos Se ha descrito el desarrollo de iquestenfermedad del sueroiquest por faacutermacosdebido a hipersensibilidad tipo III mediada por inmunocomplejos
Rintildeoacuten no viableA pesar del mayor uso de donantes marginales si se excluyen los casos con trombosis vascular orechazo menos del 05 de los injertos no son viables [8] [34] Habitualmente se trata de rintildeonesprocedentes de donantes antildeosos con afectacioacuten cardiovascular yo isquemias friacuteas prolongadasagravadas por la exposicioacuten a anticalcineuriacutenicos Aunque la recuperacioacuten parcial de la funcioacuten renales posible el pronoacutestico del injerto a corto-medio plazo es pobre
InfeccionesTanto las pielonefritis agudas como la infeccioacuten por CMV y BK virus pueden cursar con disfuncioacutenaguda precoz del injerto
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL DE LA DISFUNCIOacuteNAGUDA PRECOZDe las expuestas en la (Tabla 2) la NTA el rechazo agudo mediado por anticuerpos o ceacutelulas T y lanefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos son importantes por las consideraciones terapeacuteuticas yo suinfluencia en la supervivencia del injerto
Aspectos cliacutenicosGeneralmente la FRR no se asocia sintomatologiacutea especiacutefica La diuresis y las cifras de creatininaplasmaacutetica sirven para valorar la presencia de esta complicacioacuten Es importante conocer la diuresisresidual del paciente en el momento del trasplante ya que si la diuresis residual era escasa y noaumenta tras el implante estaremos ante una situacioacuten de FRR y tambieacuten en el caso de pacientescon diuresis residual iquestaltaiquest pretrasplante si el volumen de diuresis no aumenta o no baja lacreatinina tambieacuten se trataraacute de FRR del injerto La fiebre el dolor y el aumento de tamantildeo delinjerto en el rechazo agudo son infrecuentes con los inmunosupresores actuales La ausencia depulso femoral en el lado del injerto puede indicar trombosis o vasoespasmo arterial tras la cirugiacuteaLa existencia de edema en la pierna ipsilateral al injerto trombosis venosa iliofemoral o unacompresioacuten venosa extriacutenseca La eliminacioacuten por el drenaje de liacutequido sobre todo si es abundanteorienta a hemorragia si es sangre a fuga urinaria si es claro y su anaacutelisis muestra una composicioacutensimilar a la orina o a linfocele Una vez hechas estas observaciones es preciso recurrir a otros
meacutetodos para un diagnoacutestico adecuado (Figura 1)
Pruebas complementariasEn primer lugar siempre se valoraraacute la posibilidad de obstruccioacuten de la sonda urinaria ohipovolemia En un segundo paso hay que recurrir a pruebas que demuestren la existencia de flujosanguiacuteneo en el injerto ya que las trombosis vasculares en el postrasplante inmediato suponen unaemergencia dado el alto riesgo de peacuterdida del injerto La ausencia de deteccioacuten de flujo con pruebasno invasivas (ecodoppler gammagrafiacutea) obliga a una arteriografiacutea o revisioacuten quiruacutergica deurgencias En los casos con disfuncioacuten tras buena funcioacuten del injerto ademaacutes de una ecografiacutea paradescartar problema vascular u obstructivo la realizacioacuten de una biopsia es imprescindible
Ecografiacutea con doppler
Es una teacutecnica de gran ayuda Una buena diferenciacioacuten senopareacutenquima unos iacutendices deresistencia inferiores al 70 e iacutendices pulsaacutetiles en torno a 126 se han considerado de ayuda en eldiagnoacutestico diferencial de la FRR Sin embargo la sensibilidad y especificidad de estos paraacutemetrospara el diagnoacutestico de rechazo son bajas Su utilidad principal reside en valorar si el injerto estaacutevascularizado o no y detectar colecciones perirrenales yo hidronefrosis En el diagnoacutestico dehidronefrosis pueden darse errores en casos de reflujo diuresis forzada y obstruccioacuten agudaasociada a NTA
Estudios isotoacutepicos
Son complementarios de la ecografiacutea siendo importante el estudio secuencial Los patronesgammagraacuteficos maacutes caracteriacutesticos son (a) secuencia normal (b) buena vascularizacioacuten con retrasoo ausencia de eliminacioacuten del radiofaacutermaco (c) disminucioacuten de vascularizacioacuten y excrecioacuten y (d)ausencia de vascularizacioacuten (trombosis vasculares rechazo hiperagudo o agudo severo) Lasensibilidad y especificidad diagnoacutesticas son bajas
Pielografiacutea anteroacutegrada
Estaacute indicada ante la sospecha tras los estudios previos de obstruccioacuten de la viacutea o fuga urinariaCon ella podemos localizar la fuga o la obstruccioacuten urinaria
Arteriografiacutea o flebografiacutea del injerto
Se realiza en la FRR si los estudios ecograacuteficos o isotoacutepicos son compatibles con ausencia devascularizacioacuten Algunos autores prefieren realizar exploracioacuten quiruacutergica Puede ayudar adiagnosticar un problema teacutecnico no tromboacutetico
Angioresonancia Magneacutetica Nuclear sin gadolinio
Permite el diagnoacutestico de estenosis de arteria renal con una sensibilidad y especificidad auacuten noconocida
Biopsia renal percutaacutenea
Es la teacutecnica de eleccioacuten para el diagnoacutestico diferencial de la disfuncioacuten aguda de causaparenquimatosa consideraacutendose el patroacuten oro aunque tiene sus limitaciones (material insuficientepatologiacutea del donante lesiones incipientes o inespeciacuteficas etc) ) Para considerar la muestraadecuada debe contener al menos 10 glomeacuterulos y 2 arterias El estudio molecular de las muestrastomadas con biopsia mediante microarrays podriacutea ser en un futuro la teacutecnica de eleccioacuten [38] [39]
La clasificacioacuten de Banff ha ido introduciendo cambios en su nomenclatura desde que fue publicadapor primera vez en 1993 como consecuencia de la aparicioacuten de nuevos faacutermacos (Tac MMF)nuevas entidades patoloacutegicas (RAMAc Virus BKiquest) y un mejor conocimiento de la relacioacuten entre elcuadro cliacutenico el pronoacutestico y la histologiacutea [36] [37] [38] [39] [40]
En la primera publicacioacuten se definioacute una puntuacioacuten numeacuterica de 0 a 3 para las lesiones agudas delos diferentes compartimentos (iquesttiquest iquestiiquest iquestviquest iquestahiquest y iquestgiquest) (Tabla 6) y la necesidad de la presencia detubulitis yo arteritis intimal para el diagnoacutestico de rechazo agudo La hialinizacioacuten arteriolar iquestahiquestfue considerada sugestiva de toxicidad por CsA si no hubiera existido en una biopsia previa [54]Posteriormente se antildeadioacute la inflamacioacuten en capilares peritubulares iquestptc 0-3iquest y se describieron laslesiones del rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenicatardiacutea del trasplante renal) diferenciaacutendolo del RAMCT Varias actualizaciones de la clasificacioacuten deBanff [24] [36] [37] [38] [39] [40] han antildeadido nuevos hallazgos quedando en la actualidad laclasificacioacuten de las lesiones como figura en la (Tabla 4)
En la reunioacuten Banff de 2011 hubo numerosas propuestas ademaacutes de la definicioacuten de 2 fenotiposdistintos en el RAMAc y la observacioacuten de que la llamada microcirculation inflammation (MI=glomerulitis yo capilaritis) es el hallazgo que mejor presagia el desarrollo de rechazo croacutenicomediado por anticuerpos LINK (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenica del trasplante renal) De ellas cabedestacar 1) el teacutermino iquestcroacutenicoiquest no hace referencia a un tiempo determinado postrasplante sino alos cambios morfoloacutegicos de remodelado tras la agresioacuten por RAMAc pudiendo aparecerprecozmente 2) la glomerulitis puede aparecer en el RAMCT y responder a esteroides 3) lapresencia de dobles contornos puede deberse a causas diferentes al RAMAc como son lamicroangiopatiacutea tromboacutetica y la infeccioacuten por virus hepatitis C 4) la arteritis intimal (v1-v2)achacada habitualmente al RAMCT puede observarse en el RAMAc [39]
En la revisioacuten de Banff de 2013 se actualizaron de los criterios diagnoacutesticos del RAMAc [24]incluyendo el RAMAc c4d (-) en el que se sustituye la evidencia inmunopatoloacutegica (depoacutesito de c4den capilares peritubulares -cpt-) por la evidencia de interaccioacuten recienteactual entre anticuerpos yendotelio lo que incluye pero no se limita al depoacutesito de c4d en cpt (el otro criterio seriacuteainflamacioacuten moderada de la microvasculatura renal (MI g+ptc iquest 2) Ademaacutes se incluye comocriterio histoloacutegico de RAMAc la arteritis intimal aislada aunque es maacutes frecuente en el RAMCT omixto y la categoriacutea de glomerulopatiacutea croacutenica precoz (cg1a) evidente al ME pero no al MO [44](Tabla 4)
Banff 2015 puso de manifiesto la importancia de la inflamacioacuten en aacutereas de fibrosis iquesti-IFTAiquest [41]Estudios posteriores determinaron que i-IFTA era predictora de riesgo de peacuterdida de injerto estabarelacionada con infrainmunosupresioacuten y generalmente apareciacutea tras RAMCT por lo tantorepresentariacutean un rechazo croacutenico activo mediado por ceacutelulas T [45] [46] En la reunioacuten de Banff2017 se establecioacute la no obligatoriedad de deteccioacuten de ADEs (frente a HLA u otros antiacutegenos) parahacer el diagnoacutestico de rechazo mediado por anticuerpos estableciendo en la nueva clasificacioacutenque todas las biopsias que muestran al menos depoacutesito focal de c4d se encuadran en 1 de 3categoriacuteas diagnoacutesticas
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por ceacutelulas TLlamado previamente rechazo celular agudoactivo se graduoacute de I a III en funcioacuten de la severidad ypronoacutestico de las lesiones El grado I o rechazo tubulointersticial se caracteriza por la presencia detubulitis (tgt1) e infiltrado intersticial superior al 25 (gti1) siendo dividido a su vez en IA si esmoderado y IIB si es severo Igualmente el grado II y III o rechazo vascular se caracteriza por laseveridad de la arteritis intimal (vgt0) grados IIA (leve) y IIB (moderado) o la presencia de arteritis
transmural o necrosis fibrinoide de la media (v3) (Tabla 4)
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por anticuerposLlamado tambieacuten rechazo humoral requiere para su diagnoacutestico 1) evidencia de dantildeo agudo tisularcon lesioacuten similar a NTA-inflamacioacuten miacutenima inflamacioacuten microvascular (ggt0 yo ptcgt0) y0 microangiopatiacutea tromboacutetica o arteritis (vgt0) 2) evidencia de interaccioacuten recienteactual entreanticuerpos y endotelio vascular incluyendo uno de los siguientes depoacutesito de c4d en cpt yo MI(g+cpt iquest2) yo evidencia molecular de dicha interaccioacuten (aunque esta teacutecnica soacutelo estaacute validada enalgunos centros) y 3) deteccioacuten de anticuerpos circulantes frente al donante antiHLA antiMICA oantiendotelio
Biopsia en la toxicidad por CsATacUno de los grandes problemas de esta entidad es la ausencia de datos especiacuteficos histoloacutegicos Latubulopatiacutea toacutexica con vacuolizacioacuten isomeacutetrica y cuerpos de inclusioacuten en el citoplasma de ceacutelulastubulares pueden verse en un gran nuacutemero de procesos [30] al igual que la microangiopatiacuteatromboacutetica se asocia a otras entidades que lesionan el endotelio entre ellas el RAMAc [30] [44] Porotra parte la afectacioacuten croacutenica caracterizada por fibrosis en banda y glomeruloesclerosis es unhallazgo encontrado tras agresiones renales persistentes [30] Las lesiones consideradas en sumomento como claves para el diagnoacutestico de nefrotoxicidad como la hialinizacioacuten arteriolar y losdepoacutesitos hialinos en la muscular de las arteriolas se han observado en pacientes trasplantadosrenales en tratamiento sin anticalcineuriacutenicos [47] Debe ser diferenciada de la hialinosis arteriolarcaracteriacutestica del envejecimiento la hipertensioacuten y la diabetes En estas tres condiciones eldepoacutesito hialino es principalmente subendotelial rara vez se extiende hasta la adventicia y no seobserva la necrosis de las ceacutelulas musculares lisas de la capa media Tambieacuten conocer las lesionesvasculares preexistentes en la biopsia del donante es de ayuda para evitar errores de interpretacioacutende la biopsia postrasplante [48]
Por lo tanto aunque el efecto nocivo de estos faacutermacos sobre el rintildeoacuten es un hecho constatado entrasplantados de otros oacuterganos soacutelidos o pacientes con psoriasis etc [44] en la actualidad no existeun marcador histoloacutegico especiacutefico El estudio geneacutetico de polimorfismos de un solo nucleoacutetido(SNPs) puede en un futuro servir de ayuda para el diagnoacutestico de esta entidad [47]
Biopsias de protocolo y rechazo subcliacutenicoDe forma rutinaria se monitoriza la funcioacuten del injerto renal con la creatinina plasmaacutetica no siendoun marcador sensible de disfuncioacuten agudaLa realizacioacuten de biopsias de protocolo en determinadostiempos preestablecidos ha demostrado que un pequentildeo porcentaje de casos presentan histologiacuteacompatible con rechazo agudo tanto mediado por ceacutelulas T como por Anticuerpos sin deterioro defuncioacuten renal Estos rechazos subcliacutenicos de no tratarse implican un peor pronoacutestico [49] [52]aunque el grupo de Pariacutes ha encontrado diferencias en la supervivencia del injerto seguacuten el tipohistoloacutegico de rechazo subcliacutenico en una cohorte de 1001 pacientes a los que se realizoacute biopsia deprotocolo al antildeo del trasplante los que presentaban rechazo humoral subcliacutenico eran los que teniacuteanpeor pronoacutestico con una supervivencia del injerto a 8 antildeos del 56 frente a 88 en los quepresentaban rechazo celular subcliacutenico al antildeo o no presentaban rechazo (90 supervivencia delinjerto a 8 antildeos) En el anaacutelisis multivariado el rechazo humoral subcliacutenico se asociaba a 35 vecesmaacutes riesgo de peacuterdida del injerto (plt 0001) y estaba en relacioacuten con mayor progresioacuten aglomerulopatiacutea del trasplante [50]
Muy recientemente se ha descrito una teacutecnica diagnoacutestica no invasiva que podriacutea ayudar al
diagnoacutestico de rechazo subcliacutenico evitando la biopsia renal y sus posibles complicaciones setratariacutea de realizar un PET-TAC inyectando 18F-FDG y medir la ratio del valor de captacioacuten medioestaacutendar (mSUVR) entre la corteza renal y el psoas ese valor fue significativamente superior enpacientes con rechazo subcliacutenico frente a los que tuvieron una biopsia normal (interpretada concriterios de Banff 2017) de forma que el valor predictivo negativo de la prueba para descartarrechazo subcliacutenico resultoacute del 98 aunque los propios autores consideran que auacuten debe validarsepor otros grupos esta teacutecnica [51]
TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIOacuteN AGUDA PRECOZNecrosis tubular aguda (NTA)Es importante prevenir e identificar factores de riesgo modificaacutendolos en lo posible (adecuadahidratacioacuten y mantenimiento del donante acortar los tiempos de isquemia etc) Se han utilizadoagentes vasodilatadores (antagonistas del calcio prostaciclina peacuteptido natriureacutetico atrial etc)antioxidantes (N-acetilcisteina etc) antiinflamatorios (anticuerpos monoclonales contra ICAM oTNFiquest etc) y factores de crecimiento sin que ninguno de ellos haya tenido un efecto claro en lareduccioacuten de la FRR [8] [10] [12] Tener en cuenta que el receptor puede precisarintraoperatoriamente voluacutemenes de resucitacioacuten de hasta el 5-10 del peso corporal paracontrarrestar la vasodilatacioacuten ocasionada por la anestesia previniendo asiacute la FRR
Es necesario minimizar la nefrotoxicidad y evitar el rechazo agudo mediante regiacutemenesinmunosupresores adaptados Soporte con diaacutelisis asegurando estado de hidratacioacuten (filtrosbiocompatibles evitar hipotensioacuten y UF excesivas)
Realizar pruebas de imagen seriadas (ecodoppler renograma isotoacutepico) con el fin de descartarprecozmente otras complicaciones y biopsia precoz del injerto si se retrasa su recuperacioacuten maacutes allaacutede 5-7 diacuteas en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico
Rechazo hiperagudoNo responde a ninguacuten tratamiento (excepcional en la actualidad) estaacute mediado por anticuerpospreformados contra determinados antiacutegenos del donante en cantidad suficiente para producir unapeacuterdida inmediata del injerto Este tipo de rechazo es diagnosticado en general por el cirujano enquiroacutefano al realizar la anastomosis vascular del rintildeoacuten ya que el injerto se vuelve tumefacto yhemorraacutegico y requieren trasplantectomiacutea
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T En el tratamiento del rechazo agudo mediado por ceacutelulas T se han utilizado principalmente tresmodalidades terapeacuteuticas (1) pulsos de esteroides (2) anticuerpos policlonales anticeacutelulas T(globulinas antitimocito ATG) y (3) anticuerpos monoclonales OKT3 (Tabla 7)
Pulsos de esteroides
Es la primera opcioacuten terapeacuteutica en el rechazo agudo mediado por ceacutelulas T con una tasa derespuesta entre el 60-70 Se considera resistencia a los esteroides cuando no ha habido respuestaa los 5-7 diacuteas
Anticuerpos policlonales anticeacutelulas T (ATG)
Se recomienda su uso en el rechazo mediado por ceacutelulas T corticorresistente yo rechazos
recurrentes Algunos equipos los usan en el rechazo grado IIB - III Su efectividad variacutea en funcioacutende la procedencia del anticuerpo utilizado con una mejor respuesta de la globulina de conejo(Timoglobulinareg) Tambieacuten se utilizan en el rechazo agudo mediado por anticuerpos
Anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)
Hoy diacutea ya no se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) no encontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamientodel rechazo celular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos [53]
Otras terapias
Se aconseja asociar a la inmunosupresioacuten de mantenimiento esteroides si no los recibiacuteanpreviamente y conversioacuten a Tacrolimus si el paciente recibiacutea Ciclosporina previamente yoasociacioacuten de Micofenolato
Rechazo agudo mediado por anticuerposAl igual que el tratamiento del RAMCT debe ser precoz para evitar dantildeo en las ceacutelulas endotelialesSu finalidad de basa en varios conceptos baacutesicos 1) reducir los anticuerpos circulantes(plasmafeacuteresis o inmunoadsorcioacuten) y neutralizar los residuales (inmunoglobulinas endovenosas) 2)evitar la sobreproduccioacuten de nuevos anticuerpos mediante la supresioacutenreduccioacuten de ceacutelulas B(Rituximab esplenectomiacutea aunque hoy en diacutea es muy rara MMF y anticalcineurinicos) yo ceacutelulasplasmaacuteticas (Bortezomib) 3) disminucioacuten de la proliferacioacuten y diferenciacioacuten de las ceacutelulas Bdependiente de los linfocitos T (anticuerpo policlonales antilinfocitarios anticalcineuriacutenicos) y 4)inhibicioacuten de la viacutea final del complemento (Eculizumab) (Tabla 7) [22] [23] [54]
Plasmafeacuteresis (PE) para reducir los anticuerpos circulantes El nuacutemero de sesiones es variablepudieacutendose aplicar dos sucesivas y de dos a cinco alternas(15 voluacutemenes plasmaacuteticos repuestos conalbuacutemina y uso de plasma fresco congelado cuaacutendo esteacute indicado) o hasta que la creatininadisminuya un 30 Un tratamiento alternativo a la plasmafeacuteresis en espera de estudios prospectivosque lo confirmen podriacutea ser la inmunoadsorcioacuten con proteiacutena A maacutes selectiva y costosa [22] [23][54]
Inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) para limitar la produccioacuten de anticuerpos Tienen efectoinmunomodulador modificando la accioacuten de diversas ceacutelulas inmunes (modifica actividad APCsinduce ceacutelulas T reg y apoptosis ceacutelulas B activadas reduce proliferacioacuten ceacutelulas T etc) Se hanutilizado en dosis bajas (100-250 mgkg post-plasmafeacuteresis) o altas (2000 mgKg con o sinplasmafeacuteresis) La pauta de dosis bajas y plasmafeacuteresis parece tener mejores resultados [22] [23][54] [55]
Rituximab (anticuerpo monoclonal antiCD20) raramente utilizado como terapia uacutenica Hoy diacutea yano se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) noencontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamiento del rechazocelular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos Se suele utilizar tras una tanda derecambios plasmaacuteticos e IGEV Reduce la produccioacuten de anticuerpos contra el donante inhibeaccioacuten APC de ceacutelulas B disminuye produccioacuten de linfoquinas por ceacutelulas B etc Se ha utilizado enel tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en dosis variables y con buenos resultados Sesuelen administrar de dos a cuatro dosis de 375 mgm2semanal Su efecto secundario maacutes grave esel desarrollo de Leucoencefalopatiacutea multifocal progresiva [22] [23] [54] [55] Se requiere serologiacuteareciente frente al VHB
Bortezomib (inhibidor de proteosoma) aprobado para el tratamiento del mieloma muacuteltiple produceapoptosis de ceacutelulas plasmaacuteticas Utilizado con otros tratamientos en el RAMAc a pesar deresultados controvertidos parece un faacutermaco prometedor Se utiliza a dosis de 13 mgm2 intravenoso los diacuteas 1 4 8 y 11 en un solo ciclo El efecto adverso maacutes grave es la neuropatiacuteaperifeacuterica que puede ser invalidante y suele aparecer tras varios ciclos [22] [23] [54] [55] Unestudio halloacute que su eficacia en el tratamiento del RAMAc parece mayor si se administra antes deque se produzca disfuncioacuten renal severa (creatinina 1gr [56]
Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
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tardiacutea del trasplante renal ha sido cuestionado proponieacutendose una etiologiacutea inmunoloacutegicaparticularmente debida a anticuerpos antiHLA clase II [23] [34] [35]
Toxicidad por otras drogasEl injerto renal es especialmente susceptible al efecto nefrotoacutexico de contrastes y faacutermacos (AINEsaminoglucoacutesidos anfotericina B etc) Las dosis de los antimicrobianos usados como profilaxis otratamiento deben ajustarse al grado de funcioacuten renal (cotrimoxazol cefalosporinas ganciclovirvalganciclovir) asiacute como considerar anticipadamente su posible influencia en los niveles deanticalcineuriacutenicos (fluconazol macroacutelidos)
Cualquier faacutermaco puede producir una nefritis intersticial aguda inmunoaleacutergica similar a la queaparece sobre rintildeones nativos Se ha descrito el desarrollo de iquestenfermedad del sueroiquest por faacutermacosdebido a hipersensibilidad tipo III mediada por inmunocomplejos
Rintildeoacuten no viableA pesar del mayor uso de donantes marginales si se excluyen los casos con trombosis vascular orechazo menos del 05 de los injertos no son viables [8] [34] Habitualmente se trata de rintildeonesprocedentes de donantes antildeosos con afectacioacuten cardiovascular yo isquemias friacuteas prolongadasagravadas por la exposicioacuten a anticalcineuriacutenicos Aunque la recuperacioacuten parcial de la funcioacuten renales posible el pronoacutestico del injerto a corto-medio plazo es pobre
InfeccionesTanto las pielonefritis agudas como la infeccioacuten por CMV y BK virus pueden cursar con disfuncioacutenaguda precoz del injerto
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL DE LA DISFUNCIOacuteNAGUDA PRECOZDe las expuestas en la (Tabla 2) la NTA el rechazo agudo mediado por anticuerpos o ceacutelulas T y lanefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos son importantes por las consideraciones terapeacuteuticas yo suinfluencia en la supervivencia del injerto
Aspectos cliacutenicosGeneralmente la FRR no se asocia sintomatologiacutea especiacutefica La diuresis y las cifras de creatininaplasmaacutetica sirven para valorar la presencia de esta complicacioacuten Es importante conocer la diuresisresidual del paciente en el momento del trasplante ya que si la diuresis residual era escasa y noaumenta tras el implante estaremos ante una situacioacuten de FRR y tambieacuten en el caso de pacientescon diuresis residual iquestaltaiquest pretrasplante si el volumen de diuresis no aumenta o no baja lacreatinina tambieacuten se trataraacute de FRR del injerto La fiebre el dolor y el aumento de tamantildeo delinjerto en el rechazo agudo son infrecuentes con los inmunosupresores actuales La ausencia depulso femoral en el lado del injerto puede indicar trombosis o vasoespasmo arterial tras la cirugiacuteaLa existencia de edema en la pierna ipsilateral al injerto trombosis venosa iliofemoral o unacompresioacuten venosa extriacutenseca La eliminacioacuten por el drenaje de liacutequido sobre todo si es abundanteorienta a hemorragia si es sangre a fuga urinaria si es claro y su anaacutelisis muestra una composicioacutensimilar a la orina o a linfocele Una vez hechas estas observaciones es preciso recurrir a otros
meacutetodos para un diagnoacutestico adecuado (Figura 1)
Pruebas complementariasEn primer lugar siempre se valoraraacute la posibilidad de obstruccioacuten de la sonda urinaria ohipovolemia En un segundo paso hay que recurrir a pruebas que demuestren la existencia de flujosanguiacuteneo en el injerto ya que las trombosis vasculares en el postrasplante inmediato suponen unaemergencia dado el alto riesgo de peacuterdida del injerto La ausencia de deteccioacuten de flujo con pruebasno invasivas (ecodoppler gammagrafiacutea) obliga a una arteriografiacutea o revisioacuten quiruacutergica deurgencias En los casos con disfuncioacuten tras buena funcioacuten del injerto ademaacutes de una ecografiacutea paradescartar problema vascular u obstructivo la realizacioacuten de una biopsia es imprescindible
Ecografiacutea con doppler
Es una teacutecnica de gran ayuda Una buena diferenciacioacuten senopareacutenquima unos iacutendices deresistencia inferiores al 70 e iacutendices pulsaacutetiles en torno a 126 se han considerado de ayuda en eldiagnoacutestico diferencial de la FRR Sin embargo la sensibilidad y especificidad de estos paraacutemetrospara el diagnoacutestico de rechazo son bajas Su utilidad principal reside en valorar si el injerto estaacutevascularizado o no y detectar colecciones perirrenales yo hidronefrosis En el diagnoacutestico dehidronefrosis pueden darse errores en casos de reflujo diuresis forzada y obstruccioacuten agudaasociada a NTA
Estudios isotoacutepicos
Son complementarios de la ecografiacutea siendo importante el estudio secuencial Los patronesgammagraacuteficos maacutes caracteriacutesticos son (a) secuencia normal (b) buena vascularizacioacuten con retrasoo ausencia de eliminacioacuten del radiofaacutermaco (c) disminucioacuten de vascularizacioacuten y excrecioacuten y (d)ausencia de vascularizacioacuten (trombosis vasculares rechazo hiperagudo o agudo severo) Lasensibilidad y especificidad diagnoacutesticas son bajas
Pielografiacutea anteroacutegrada
Estaacute indicada ante la sospecha tras los estudios previos de obstruccioacuten de la viacutea o fuga urinariaCon ella podemos localizar la fuga o la obstruccioacuten urinaria
Arteriografiacutea o flebografiacutea del injerto
Se realiza en la FRR si los estudios ecograacuteficos o isotoacutepicos son compatibles con ausencia devascularizacioacuten Algunos autores prefieren realizar exploracioacuten quiruacutergica Puede ayudar adiagnosticar un problema teacutecnico no tromboacutetico
Angioresonancia Magneacutetica Nuclear sin gadolinio
Permite el diagnoacutestico de estenosis de arteria renal con una sensibilidad y especificidad auacuten noconocida
Biopsia renal percutaacutenea
Es la teacutecnica de eleccioacuten para el diagnoacutestico diferencial de la disfuncioacuten aguda de causaparenquimatosa consideraacutendose el patroacuten oro aunque tiene sus limitaciones (material insuficientepatologiacutea del donante lesiones incipientes o inespeciacuteficas etc) ) Para considerar la muestraadecuada debe contener al menos 10 glomeacuterulos y 2 arterias El estudio molecular de las muestrastomadas con biopsia mediante microarrays podriacutea ser en un futuro la teacutecnica de eleccioacuten [38] [39]
La clasificacioacuten de Banff ha ido introduciendo cambios en su nomenclatura desde que fue publicadapor primera vez en 1993 como consecuencia de la aparicioacuten de nuevos faacutermacos (Tac MMF)nuevas entidades patoloacutegicas (RAMAc Virus BKiquest) y un mejor conocimiento de la relacioacuten entre elcuadro cliacutenico el pronoacutestico y la histologiacutea [36] [37] [38] [39] [40]
En la primera publicacioacuten se definioacute una puntuacioacuten numeacuterica de 0 a 3 para las lesiones agudas delos diferentes compartimentos (iquesttiquest iquestiiquest iquestviquest iquestahiquest y iquestgiquest) (Tabla 6) y la necesidad de la presencia detubulitis yo arteritis intimal para el diagnoacutestico de rechazo agudo La hialinizacioacuten arteriolar iquestahiquestfue considerada sugestiva de toxicidad por CsA si no hubiera existido en una biopsia previa [54]Posteriormente se antildeadioacute la inflamacioacuten en capilares peritubulares iquestptc 0-3iquest y se describieron laslesiones del rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenicatardiacutea del trasplante renal) diferenciaacutendolo del RAMCT Varias actualizaciones de la clasificacioacuten deBanff [24] [36] [37] [38] [39] [40] han antildeadido nuevos hallazgos quedando en la actualidad laclasificacioacuten de las lesiones como figura en la (Tabla 4)
En la reunioacuten Banff de 2011 hubo numerosas propuestas ademaacutes de la definicioacuten de 2 fenotiposdistintos en el RAMAc y la observacioacuten de que la llamada microcirculation inflammation (MI=glomerulitis yo capilaritis) es el hallazgo que mejor presagia el desarrollo de rechazo croacutenicomediado por anticuerpos LINK (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenica del trasplante renal) De ellas cabedestacar 1) el teacutermino iquestcroacutenicoiquest no hace referencia a un tiempo determinado postrasplante sino alos cambios morfoloacutegicos de remodelado tras la agresioacuten por RAMAc pudiendo aparecerprecozmente 2) la glomerulitis puede aparecer en el RAMCT y responder a esteroides 3) lapresencia de dobles contornos puede deberse a causas diferentes al RAMAc como son lamicroangiopatiacutea tromboacutetica y la infeccioacuten por virus hepatitis C 4) la arteritis intimal (v1-v2)achacada habitualmente al RAMCT puede observarse en el RAMAc [39]
En la revisioacuten de Banff de 2013 se actualizaron de los criterios diagnoacutesticos del RAMAc [24]incluyendo el RAMAc c4d (-) en el que se sustituye la evidencia inmunopatoloacutegica (depoacutesito de c4den capilares peritubulares -cpt-) por la evidencia de interaccioacuten recienteactual entre anticuerpos yendotelio lo que incluye pero no se limita al depoacutesito de c4d en cpt (el otro criterio seriacuteainflamacioacuten moderada de la microvasculatura renal (MI g+ptc iquest 2) Ademaacutes se incluye comocriterio histoloacutegico de RAMAc la arteritis intimal aislada aunque es maacutes frecuente en el RAMCT omixto y la categoriacutea de glomerulopatiacutea croacutenica precoz (cg1a) evidente al ME pero no al MO [44](Tabla 4)
Banff 2015 puso de manifiesto la importancia de la inflamacioacuten en aacutereas de fibrosis iquesti-IFTAiquest [41]Estudios posteriores determinaron que i-IFTA era predictora de riesgo de peacuterdida de injerto estabarelacionada con infrainmunosupresioacuten y generalmente apareciacutea tras RAMCT por lo tantorepresentariacutean un rechazo croacutenico activo mediado por ceacutelulas T [45] [46] En la reunioacuten de Banff2017 se establecioacute la no obligatoriedad de deteccioacuten de ADEs (frente a HLA u otros antiacutegenos) parahacer el diagnoacutestico de rechazo mediado por anticuerpos estableciendo en la nueva clasificacioacutenque todas las biopsias que muestran al menos depoacutesito focal de c4d se encuadran en 1 de 3categoriacuteas diagnoacutesticas
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por ceacutelulas TLlamado previamente rechazo celular agudoactivo se graduoacute de I a III en funcioacuten de la severidad ypronoacutestico de las lesiones El grado I o rechazo tubulointersticial se caracteriza por la presencia detubulitis (tgt1) e infiltrado intersticial superior al 25 (gti1) siendo dividido a su vez en IA si esmoderado y IIB si es severo Igualmente el grado II y III o rechazo vascular se caracteriza por laseveridad de la arteritis intimal (vgt0) grados IIA (leve) y IIB (moderado) o la presencia de arteritis
transmural o necrosis fibrinoide de la media (v3) (Tabla 4)
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por anticuerposLlamado tambieacuten rechazo humoral requiere para su diagnoacutestico 1) evidencia de dantildeo agudo tisularcon lesioacuten similar a NTA-inflamacioacuten miacutenima inflamacioacuten microvascular (ggt0 yo ptcgt0) y0 microangiopatiacutea tromboacutetica o arteritis (vgt0) 2) evidencia de interaccioacuten recienteactual entreanticuerpos y endotelio vascular incluyendo uno de los siguientes depoacutesito de c4d en cpt yo MI(g+cpt iquest2) yo evidencia molecular de dicha interaccioacuten (aunque esta teacutecnica soacutelo estaacute validada enalgunos centros) y 3) deteccioacuten de anticuerpos circulantes frente al donante antiHLA antiMICA oantiendotelio
Biopsia en la toxicidad por CsATacUno de los grandes problemas de esta entidad es la ausencia de datos especiacuteficos histoloacutegicos Latubulopatiacutea toacutexica con vacuolizacioacuten isomeacutetrica y cuerpos de inclusioacuten en el citoplasma de ceacutelulastubulares pueden verse en un gran nuacutemero de procesos [30] al igual que la microangiopatiacuteatromboacutetica se asocia a otras entidades que lesionan el endotelio entre ellas el RAMAc [30] [44] Porotra parte la afectacioacuten croacutenica caracterizada por fibrosis en banda y glomeruloesclerosis es unhallazgo encontrado tras agresiones renales persistentes [30] Las lesiones consideradas en sumomento como claves para el diagnoacutestico de nefrotoxicidad como la hialinizacioacuten arteriolar y losdepoacutesitos hialinos en la muscular de las arteriolas se han observado en pacientes trasplantadosrenales en tratamiento sin anticalcineuriacutenicos [47] Debe ser diferenciada de la hialinosis arteriolarcaracteriacutestica del envejecimiento la hipertensioacuten y la diabetes En estas tres condiciones eldepoacutesito hialino es principalmente subendotelial rara vez se extiende hasta la adventicia y no seobserva la necrosis de las ceacutelulas musculares lisas de la capa media Tambieacuten conocer las lesionesvasculares preexistentes en la biopsia del donante es de ayuda para evitar errores de interpretacioacutende la biopsia postrasplante [48]
Por lo tanto aunque el efecto nocivo de estos faacutermacos sobre el rintildeoacuten es un hecho constatado entrasplantados de otros oacuterganos soacutelidos o pacientes con psoriasis etc [44] en la actualidad no existeun marcador histoloacutegico especiacutefico El estudio geneacutetico de polimorfismos de un solo nucleoacutetido(SNPs) puede en un futuro servir de ayuda para el diagnoacutestico de esta entidad [47]
Biopsias de protocolo y rechazo subcliacutenicoDe forma rutinaria se monitoriza la funcioacuten del injerto renal con la creatinina plasmaacutetica no siendoun marcador sensible de disfuncioacuten agudaLa realizacioacuten de biopsias de protocolo en determinadostiempos preestablecidos ha demostrado que un pequentildeo porcentaje de casos presentan histologiacuteacompatible con rechazo agudo tanto mediado por ceacutelulas T como por Anticuerpos sin deterioro defuncioacuten renal Estos rechazos subcliacutenicos de no tratarse implican un peor pronoacutestico [49] [52]aunque el grupo de Pariacutes ha encontrado diferencias en la supervivencia del injerto seguacuten el tipohistoloacutegico de rechazo subcliacutenico en una cohorte de 1001 pacientes a los que se realizoacute biopsia deprotocolo al antildeo del trasplante los que presentaban rechazo humoral subcliacutenico eran los que teniacuteanpeor pronoacutestico con una supervivencia del injerto a 8 antildeos del 56 frente a 88 en los quepresentaban rechazo celular subcliacutenico al antildeo o no presentaban rechazo (90 supervivencia delinjerto a 8 antildeos) En el anaacutelisis multivariado el rechazo humoral subcliacutenico se asociaba a 35 vecesmaacutes riesgo de peacuterdida del injerto (plt 0001) y estaba en relacioacuten con mayor progresioacuten aglomerulopatiacutea del trasplante [50]
Muy recientemente se ha descrito una teacutecnica diagnoacutestica no invasiva que podriacutea ayudar al
diagnoacutestico de rechazo subcliacutenico evitando la biopsia renal y sus posibles complicaciones setratariacutea de realizar un PET-TAC inyectando 18F-FDG y medir la ratio del valor de captacioacuten medioestaacutendar (mSUVR) entre la corteza renal y el psoas ese valor fue significativamente superior enpacientes con rechazo subcliacutenico frente a los que tuvieron una biopsia normal (interpretada concriterios de Banff 2017) de forma que el valor predictivo negativo de la prueba para descartarrechazo subcliacutenico resultoacute del 98 aunque los propios autores consideran que auacuten debe validarsepor otros grupos esta teacutecnica [51]
TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIOacuteN AGUDA PRECOZNecrosis tubular aguda (NTA)Es importante prevenir e identificar factores de riesgo modificaacutendolos en lo posible (adecuadahidratacioacuten y mantenimiento del donante acortar los tiempos de isquemia etc) Se han utilizadoagentes vasodilatadores (antagonistas del calcio prostaciclina peacuteptido natriureacutetico atrial etc)antioxidantes (N-acetilcisteina etc) antiinflamatorios (anticuerpos monoclonales contra ICAM oTNFiquest etc) y factores de crecimiento sin que ninguno de ellos haya tenido un efecto claro en lareduccioacuten de la FRR [8] [10] [12] Tener en cuenta que el receptor puede precisarintraoperatoriamente voluacutemenes de resucitacioacuten de hasta el 5-10 del peso corporal paracontrarrestar la vasodilatacioacuten ocasionada por la anestesia previniendo asiacute la FRR
Es necesario minimizar la nefrotoxicidad y evitar el rechazo agudo mediante regiacutemenesinmunosupresores adaptados Soporte con diaacutelisis asegurando estado de hidratacioacuten (filtrosbiocompatibles evitar hipotensioacuten y UF excesivas)
Realizar pruebas de imagen seriadas (ecodoppler renograma isotoacutepico) con el fin de descartarprecozmente otras complicaciones y biopsia precoz del injerto si se retrasa su recuperacioacuten maacutes allaacutede 5-7 diacuteas en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico
Rechazo hiperagudoNo responde a ninguacuten tratamiento (excepcional en la actualidad) estaacute mediado por anticuerpospreformados contra determinados antiacutegenos del donante en cantidad suficiente para producir unapeacuterdida inmediata del injerto Este tipo de rechazo es diagnosticado en general por el cirujano enquiroacutefano al realizar la anastomosis vascular del rintildeoacuten ya que el injerto se vuelve tumefacto yhemorraacutegico y requieren trasplantectomiacutea
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T En el tratamiento del rechazo agudo mediado por ceacutelulas T se han utilizado principalmente tresmodalidades terapeacuteuticas (1) pulsos de esteroides (2) anticuerpos policlonales anticeacutelulas T(globulinas antitimocito ATG) y (3) anticuerpos monoclonales OKT3 (Tabla 7)
Pulsos de esteroides
Es la primera opcioacuten terapeacuteutica en el rechazo agudo mediado por ceacutelulas T con una tasa derespuesta entre el 60-70 Se considera resistencia a los esteroides cuando no ha habido respuestaa los 5-7 diacuteas
Anticuerpos policlonales anticeacutelulas T (ATG)
Se recomienda su uso en el rechazo mediado por ceacutelulas T corticorresistente yo rechazos
recurrentes Algunos equipos los usan en el rechazo grado IIB - III Su efectividad variacutea en funcioacutende la procedencia del anticuerpo utilizado con una mejor respuesta de la globulina de conejo(Timoglobulinareg) Tambieacuten se utilizan en el rechazo agudo mediado por anticuerpos
Anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)
Hoy diacutea ya no se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) no encontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamientodel rechazo celular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos [53]
Otras terapias
Se aconseja asociar a la inmunosupresioacuten de mantenimiento esteroides si no los recibiacuteanpreviamente y conversioacuten a Tacrolimus si el paciente recibiacutea Ciclosporina previamente yoasociacioacuten de Micofenolato
Rechazo agudo mediado por anticuerposAl igual que el tratamiento del RAMCT debe ser precoz para evitar dantildeo en las ceacutelulas endotelialesSu finalidad de basa en varios conceptos baacutesicos 1) reducir los anticuerpos circulantes(plasmafeacuteresis o inmunoadsorcioacuten) y neutralizar los residuales (inmunoglobulinas endovenosas) 2)evitar la sobreproduccioacuten de nuevos anticuerpos mediante la supresioacutenreduccioacuten de ceacutelulas B(Rituximab esplenectomiacutea aunque hoy en diacutea es muy rara MMF y anticalcineurinicos) yo ceacutelulasplasmaacuteticas (Bortezomib) 3) disminucioacuten de la proliferacioacuten y diferenciacioacuten de las ceacutelulas Bdependiente de los linfocitos T (anticuerpo policlonales antilinfocitarios anticalcineuriacutenicos) y 4)inhibicioacuten de la viacutea final del complemento (Eculizumab) (Tabla 7) [22] [23] [54]
Plasmafeacuteresis (PE) para reducir los anticuerpos circulantes El nuacutemero de sesiones es variablepudieacutendose aplicar dos sucesivas y de dos a cinco alternas(15 voluacutemenes plasmaacuteticos repuestos conalbuacutemina y uso de plasma fresco congelado cuaacutendo esteacute indicado) o hasta que la creatininadisminuya un 30 Un tratamiento alternativo a la plasmafeacuteresis en espera de estudios prospectivosque lo confirmen podriacutea ser la inmunoadsorcioacuten con proteiacutena A maacutes selectiva y costosa [22] [23][54]
Inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) para limitar la produccioacuten de anticuerpos Tienen efectoinmunomodulador modificando la accioacuten de diversas ceacutelulas inmunes (modifica actividad APCsinduce ceacutelulas T reg y apoptosis ceacutelulas B activadas reduce proliferacioacuten ceacutelulas T etc) Se hanutilizado en dosis bajas (100-250 mgkg post-plasmafeacuteresis) o altas (2000 mgKg con o sinplasmafeacuteresis) La pauta de dosis bajas y plasmafeacuteresis parece tener mejores resultados [22] [23][54] [55]
Rituximab (anticuerpo monoclonal antiCD20) raramente utilizado como terapia uacutenica Hoy diacutea yano se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) noencontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamiento del rechazocelular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos Se suele utilizar tras una tanda derecambios plasmaacuteticos e IGEV Reduce la produccioacuten de anticuerpos contra el donante inhibeaccioacuten APC de ceacutelulas B disminuye produccioacuten de linfoquinas por ceacutelulas B etc Se ha utilizado enel tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en dosis variables y con buenos resultados Sesuelen administrar de dos a cuatro dosis de 375 mgm2semanal Su efecto secundario maacutes grave esel desarrollo de Leucoencefalopatiacutea multifocal progresiva [22] [23] [54] [55] Se requiere serologiacuteareciente frente al VHB
Bortezomib (inhibidor de proteosoma) aprobado para el tratamiento del mieloma muacuteltiple produceapoptosis de ceacutelulas plasmaacuteticas Utilizado con otros tratamientos en el RAMAc a pesar deresultados controvertidos parece un faacutermaco prometedor Se utiliza a dosis de 13 mgm2 intravenoso los diacuteas 1 4 8 y 11 en un solo ciclo El efecto adverso maacutes grave es la neuropatiacuteaperifeacuterica que puede ser invalidante y suele aparecer tras varios ciclos [22] [23] [54] [55] Unestudio halloacute que su eficacia en el tratamiento del RAMAc parece mayor si se administra antes deque se produzca disfuncioacuten renal severa (creatinina 1gr [56]
Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
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meacutetodos para un diagnoacutestico adecuado (Figura 1)
Pruebas complementariasEn primer lugar siempre se valoraraacute la posibilidad de obstruccioacuten de la sonda urinaria ohipovolemia En un segundo paso hay que recurrir a pruebas que demuestren la existencia de flujosanguiacuteneo en el injerto ya que las trombosis vasculares en el postrasplante inmediato suponen unaemergencia dado el alto riesgo de peacuterdida del injerto La ausencia de deteccioacuten de flujo con pruebasno invasivas (ecodoppler gammagrafiacutea) obliga a una arteriografiacutea o revisioacuten quiruacutergica deurgencias En los casos con disfuncioacuten tras buena funcioacuten del injerto ademaacutes de una ecografiacutea paradescartar problema vascular u obstructivo la realizacioacuten de una biopsia es imprescindible
Ecografiacutea con doppler
Es una teacutecnica de gran ayuda Una buena diferenciacioacuten senopareacutenquima unos iacutendices deresistencia inferiores al 70 e iacutendices pulsaacutetiles en torno a 126 se han considerado de ayuda en eldiagnoacutestico diferencial de la FRR Sin embargo la sensibilidad y especificidad de estos paraacutemetrospara el diagnoacutestico de rechazo son bajas Su utilidad principal reside en valorar si el injerto estaacutevascularizado o no y detectar colecciones perirrenales yo hidronefrosis En el diagnoacutestico dehidronefrosis pueden darse errores en casos de reflujo diuresis forzada y obstruccioacuten agudaasociada a NTA
Estudios isotoacutepicos
Son complementarios de la ecografiacutea siendo importante el estudio secuencial Los patronesgammagraacuteficos maacutes caracteriacutesticos son (a) secuencia normal (b) buena vascularizacioacuten con retrasoo ausencia de eliminacioacuten del radiofaacutermaco (c) disminucioacuten de vascularizacioacuten y excrecioacuten y (d)ausencia de vascularizacioacuten (trombosis vasculares rechazo hiperagudo o agudo severo) Lasensibilidad y especificidad diagnoacutesticas son bajas
Pielografiacutea anteroacutegrada
Estaacute indicada ante la sospecha tras los estudios previos de obstruccioacuten de la viacutea o fuga urinariaCon ella podemos localizar la fuga o la obstruccioacuten urinaria
Arteriografiacutea o flebografiacutea del injerto
Se realiza en la FRR si los estudios ecograacuteficos o isotoacutepicos son compatibles con ausencia devascularizacioacuten Algunos autores prefieren realizar exploracioacuten quiruacutergica Puede ayudar adiagnosticar un problema teacutecnico no tromboacutetico
Angioresonancia Magneacutetica Nuclear sin gadolinio
Permite el diagnoacutestico de estenosis de arteria renal con una sensibilidad y especificidad auacuten noconocida
Biopsia renal percutaacutenea
Es la teacutecnica de eleccioacuten para el diagnoacutestico diferencial de la disfuncioacuten aguda de causaparenquimatosa consideraacutendose el patroacuten oro aunque tiene sus limitaciones (material insuficientepatologiacutea del donante lesiones incipientes o inespeciacuteficas etc) ) Para considerar la muestraadecuada debe contener al menos 10 glomeacuterulos y 2 arterias El estudio molecular de las muestrastomadas con biopsia mediante microarrays podriacutea ser en un futuro la teacutecnica de eleccioacuten [38] [39]
La clasificacioacuten de Banff ha ido introduciendo cambios en su nomenclatura desde que fue publicadapor primera vez en 1993 como consecuencia de la aparicioacuten de nuevos faacutermacos (Tac MMF)nuevas entidades patoloacutegicas (RAMAc Virus BKiquest) y un mejor conocimiento de la relacioacuten entre elcuadro cliacutenico el pronoacutestico y la histologiacutea [36] [37] [38] [39] [40]
En la primera publicacioacuten se definioacute una puntuacioacuten numeacuterica de 0 a 3 para las lesiones agudas delos diferentes compartimentos (iquesttiquest iquestiiquest iquestviquest iquestahiquest y iquestgiquest) (Tabla 6) y la necesidad de la presencia detubulitis yo arteritis intimal para el diagnoacutestico de rechazo agudo La hialinizacioacuten arteriolar iquestahiquestfue considerada sugestiva de toxicidad por CsA si no hubiera existido en una biopsia previa [54]Posteriormente se antildeadioacute la inflamacioacuten en capilares peritubulares iquestptc 0-3iquest y se describieron laslesiones del rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenicatardiacutea del trasplante renal) diferenciaacutendolo del RAMCT Varias actualizaciones de la clasificacioacuten deBanff [24] [36] [37] [38] [39] [40] han antildeadido nuevos hallazgos quedando en la actualidad laclasificacioacuten de las lesiones como figura en la (Tabla 4)
En la reunioacuten Banff de 2011 hubo numerosas propuestas ademaacutes de la definicioacuten de 2 fenotiposdistintos en el RAMAc y la observacioacuten de que la llamada microcirculation inflammation (MI=glomerulitis yo capilaritis) es el hallazgo que mejor presagia el desarrollo de rechazo croacutenicomediado por anticuerpos LINK (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenica del trasplante renal) De ellas cabedestacar 1) el teacutermino iquestcroacutenicoiquest no hace referencia a un tiempo determinado postrasplante sino alos cambios morfoloacutegicos de remodelado tras la agresioacuten por RAMAc pudiendo aparecerprecozmente 2) la glomerulitis puede aparecer en el RAMCT y responder a esteroides 3) lapresencia de dobles contornos puede deberse a causas diferentes al RAMAc como son lamicroangiopatiacutea tromboacutetica y la infeccioacuten por virus hepatitis C 4) la arteritis intimal (v1-v2)achacada habitualmente al RAMCT puede observarse en el RAMAc [39]
En la revisioacuten de Banff de 2013 se actualizaron de los criterios diagnoacutesticos del RAMAc [24]incluyendo el RAMAc c4d (-) en el que se sustituye la evidencia inmunopatoloacutegica (depoacutesito de c4den capilares peritubulares -cpt-) por la evidencia de interaccioacuten recienteactual entre anticuerpos yendotelio lo que incluye pero no se limita al depoacutesito de c4d en cpt (el otro criterio seriacuteainflamacioacuten moderada de la microvasculatura renal (MI g+ptc iquest 2) Ademaacutes se incluye comocriterio histoloacutegico de RAMAc la arteritis intimal aislada aunque es maacutes frecuente en el RAMCT omixto y la categoriacutea de glomerulopatiacutea croacutenica precoz (cg1a) evidente al ME pero no al MO [44](Tabla 4)
Banff 2015 puso de manifiesto la importancia de la inflamacioacuten en aacutereas de fibrosis iquesti-IFTAiquest [41]Estudios posteriores determinaron que i-IFTA era predictora de riesgo de peacuterdida de injerto estabarelacionada con infrainmunosupresioacuten y generalmente apareciacutea tras RAMCT por lo tantorepresentariacutean un rechazo croacutenico activo mediado por ceacutelulas T [45] [46] En la reunioacuten de Banff2017 se establecioacute la no obligatoriedad de deteccioacuten de ADEs (frente a HLA u otros antiacutegenos) parahacer el diagnoacutestico de rechazo mediado por anticuerpos estableciendo en la nueva clasificacioacutenque todas las biopsias que muestran al menos depoacutesito focal de c4d se encuadran en 1 de 3categoriacuteas diagnoacutesticas
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por ceacutelulas TLlamado previamente rechazo celular agudoactivo se graduoacute de I a III en funcioacuten de la severidad ypronoacutestico de las lesiones El grado I o rechazo tubulointersticial se caracteriza por la presencia detubulitis (tgt1) e infiltrado intersticial superior al 25 (gti1) siendo dividido a su vez en IA si esmoderado y IIB si es severo Igualmente el grado II y III o rechazo vascular se caracteriza por laseveridad de la arteritis intimal (vgt0) grados IIA (leve) y IIB (moderado) o la presencia de arteritis
transmural o necrosis fibrinoide de la media (v3) (Tabla 4)
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por anticuerposLlamado tambieacuten rechazo humoral requiere para su diagnoacutestico 1) evidencia de dantildeo agudo tisularcon lesioacuten similar a NTA-inflamacioacuten miacutenima inflamacioacuten microvascular (ggt0 yo ptcgt0) y0 microangiopatiacutea tromboacutetica o arteritis (vgt0) 2) evidencia de interaccioacuten recienteactual entreanticuerpos y endotelio vascular incluyendo uno de los siguientes depoacutesito de c4d en cpt yo MI(g+cpt iquest2) yo evidencia molecular de dicha interaccioacuten (aunque esta teacutecnica soacutelo estaacute validada enalgunos centros) y 3) deteccioacuten de anticuerpos circulantes frente al donante antiHLA antiMICA oantiendotelio
Biopsia en la toxicidad por CsATacUno de los grandes problemas de esta entidad es la ausencia de datos especiacuteficos histoloacutegicos Latubulopatiacutea toacutexica con vacuolizacioacuten isomeacutetrica y cuerpos de inclusioacuten en el citoplasma de ceacutelulastubulares pueden verse en un gran nuacutemero de procesos [30] al igual que la microangiopatiacuteatromboacutetica se asocia a otras entidades que lesionan el endotelio entre ellas el RAMAc [30] [44] Porotra parte la afectacioacuten croacutenica caracterizada por fibrosis en banda y glomeruloesclerosis es unhallazgo encontrado tras agresiones renales persistentes [30] Las lesiones consideradas en sumomento como claves para el diagnoacutestico de nefrotoxicidad como la hialinizacioacuten arteriolar y losdepoacutesitos hialinos en la muscular de las arteriolas se han observado en pacientes trasplantadosrenales en tratamiento sin anticalcineuriacutenicos [47] Debe ser diferenciada de la hialinosis arteriolarcaracteriacutestica del envejecimiento la hipertensioacuten y la diabetes En estas tres condiciones eldepoacutesito hialino es principalmente subendotelial rara vez se extiende hasta la adventicia y no seobserva la necrosis de las ceacutelulas musculares lisas de la capa media Tambieacuten conocer las lesionesvasculares preexistentes en la biopsia del donante es de ayuda para evitar errores de interpretacioacutende la biopsia postrasplante [48]
Por lo tanto aunque el efecto nocivo de estos faacutermacos sobre el rintildeoacuten es un hecho constatado entrasplantados de otros oacuterganos soacutelidos o pacientes con psoriasis etc [44] en la actualidad no existeun marcador histoloacutegico especiacutefico El estudio geneacutetico de polimorfismos de un solo nucleoacutetido(SNPs) puede en un futuro servir de ayuda para el diagnoacutestico de esta entidad [47]
Biopsias de protocolo y rechazo subcliacutenicoDe forma rutinaria se monitoriza la funcioacuten del injerto renal con la creatinina plasmaacutetica no siendoun marcador sensible de disfuncioacuten agudaLa realizacioacuten de biopsias de protocolo en determinadostiempos preestablecidos ha demostrado que un pequentildeo porcentaje de casos presentan histologiacuteacompatible con rechazo agudo tanto mediado por ceacutelulas T como por Anticuerpos sin deterioro defuncioacuten renal Estos rechazos subcliacutenicos de no tratarse implican un peor pronoacutestico [49] [52]aunque el grupo de Pariacutes ha encontrado diferencias en la supervivencia del injerto seguacuten el tipohistoloacutegico de rechazo subcliacutenico en una cohorte de 1001 pacientes a los que se realizoacute biopsia deprotocolo al antildeo del trasplante los que presentaban rechazo humoral subcliacutenico eran los que teniacuteanpeor pronoacutestico con una supervivencia del injerto a 8 antildeos del 56 frente a 88 en los quepresentaban rechazo celular subcliacutenico al antildeo o no presentaban rechazo (90 supervivencia delinjerto a 8 antildeos) En el anaacutelisis multivariado el rechazo humoral subcliacutenico se asociaba a 35 vecesmaacutes riesgo de peacuterdida del injerto (plt 0001) y estaba en relacioacuten con mayor progresioacuten aglomerulopatiacutea del trasplante [50]
Muy recientemente se ha descrito una teacutecnica diagnoacutestica no invasiva que podriacutea ayudar al
diagnoacutestico de rechazo subcliacutenico evitando la biopsia renal y sus posibles complicaciones setratariacutea de realizar un PET-TAC inyectando 18F-FDG y medir la ratio del valor de captacioacuten medioestaacutendar (mSUVR) entre la corteza renal y el psoas ese valor fue significativamente superior enpacientes con rechazo subcliacutenico frente a los que tuvieron una biopsia normal (interpretada concriterios de Banff 2017) de forma que el valor predictivo negativo de la prueba para descartarrechazo subcliacutenico resultoacute del 98 aunque los propios autores consideran que auacuten debe validarsepor otros grupos esta teacutecnica [51]
TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIOacuteN AGUDA PRECOZNecrosis tubular aguda (NTA)Es importante prevenir e identificar factores de riesgo modificaacutendolos en lo posible (adecuadahidratacioacuten y mantenimiento del donante acortar los tiempos de isquemia etc) Se han utilizadoagentes vasodilatadores (antagonistas del calcio prostaciclina peacuteptido natriureacutetico atrial etc)antioxidantes (N-acetilcisteina etc) antiinflamatorios (anticuerpos monoclonales contra ICAM oTNFiquest etc) y factores de crecimiento sin que ninguno de ellos haya tenido un efecto claro en lareduccioacuten de la FRR [8] [10] [12] Tener en cuenta que el receptor puede precisarintraoperatoriamente voluacutemenes de resucitacioacuten de hasta el 5-10 del peso corporal paracontrarrestar la vasodilatacioacuten ocasionada por la anestesia previniendo asiacute la FRR
Es necesario minimizar la nefrotoxicidad y evitar el rechazo agudo mediante regiacutemenesinmunosupresores adaptados Soporte con diaacutelisis asegurando estado de hidratacioacuten (filtrosbiocompatibles evitar hipotensioacuten y UF excesivas)
Realizar pruebas de imagen seriadas (ecodoppler renograma isotoacutepico) con el fin de descartarprecozmente otras complicaciones y biopsia precoz del injerto si se retrasa su recuperacioacuten maacutes allaacutede 5-7 diacuteas en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico
Rechazo hiperagudoNo responde a ninguacuten tratamiento (excepcional en la actualidad) estaacute mediado por anticuerpospreformados contra determinados antiacutegenos del donante en cantidad suficiente para producir unapeacuterdida inmediata del injerto Este tipo de rechazo es diagnosticado en general por el cirujano enquiroacutefano al realizar la anastomosis vascular del rintildeoacuten ya que el injerto se vuelve tumefacto yhemorraacutegico y requieren trasplantectomiacutea
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T En el tratamiento del rechazo agudo mediado por ceacutelulas T se han utilizado principalmente tresmodalidades terapeacuteuticas (1) pulsos de esteroides (2) anticuerpos policlonales anticeacutelulas T(globulinas antitimocito ATG) y (3) anticuerpos monoclonales OKT3 (Tabla 7)
Pulsos de esteroides
Es la primera opcioacuten terapeacuteutica en el rechazo agudo mediado por ceacutelulas T con una tasa derespuesta entre el 60-70 Se considera resistencia a los esteroides cuando no ha habido respuestaa los 5-7 diacuteas
Anticuerpos policlonales anticeacutelulas T (ATG)
Se recomienda su uso en el rechazo mediado por ceacutelulas T corticorresistente yo rechazos
recurrentes Algunos equipos los usan en el rechazo grado IIB - III Su efectividad variacutea en funcioacutende la procedencia del anticuerpo utilizado con una mejor respuesta de la globulina de conejo(Timoglobulinareg) Tambieacuten se utilizan en el rechazo agudo mediado por anticuerpos
Anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)
Hoy diacutea ya no se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) no encontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamientodel rechazo celular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos [53]
Otras terapias
Se aconseja asociar a la inmunosupresioacuten de mantenimiento esteroides si no los recibiacuteanpreviamente y conversioacuten a Tacrolimus si el paciente recibiacutea Ciclosporina previamente yoasociacioacuten de Micofenolato
Rechazo agudo mediado por anticuerposAl igual que el tratamiento del RAMCT debe ser precoz para evitar dantildeo en las ceacutelulas endotelialesSu finalidad de basa en varios conceptos baacutesicos 1) reducir los anticuerpos circulantes(plasmafeacuteresis o inmunoadsorcioacuten) y neutralizar los residuales (inmunoglobulinas endovenosas) 2)evitar la sobreproduccioacuten de nuevos anticuerpos mediante la supresioacutenreduccioacuten de ceacutelulas B(Rituximab esplenectomiacutea aunque hoy en diacutea es muy rara MMF y anticalcineurinicos) yo ceacutelulasplasmaacuteticas (Bortezomib) 3) disminucioacuten de la proliferacioacuten y diferenciacioacuten de las ceacutelulas Bdependiente de los linfocitos T (anticuerpo policlonales antilinfocitarios anticalcineuriacutenicos) y 4)inhibicioacuten de la viacutea final del complemento (Eculizumab) (Tabla 7) [22] [23] [54]
Plasmafeacuteresis (PE) para reducir los anticuerpos circulantes El nuacutemero de sesiones es variablepudieacutendose aplicar dos sucesivas y de dos a cinco alternas(15 voluacutemenes plasmaacuteticos repuestos conalbuacutemina y uso de plasma fresco congelado cuaacutendo esteacute indicado) o hasta que la creatininadisminuya un 30 Un tratamiento alternativo a la plasmafeacuteresis en espera de estudios prospectivosque lo confirmen podriacutea ser la inmunoadsorcioacuten con proteiacutena A maacutes selectiva y costosa [22] [23][54]
Inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) para limitar la produccioacuten de anticuerpos Tienen efectoinmunomodulador modificando la accioacuten de diversas ceacutelulas inmunes (modifica actividad APCsinduce ceacutelulas T reg y apoptosis ceacutelulas B activadas reduce proliferacioacuten ceacutelulas T etc) Se hanutilizado en dosis bajas (100-250 mgkg post-plasmafeacuteresis) o altas (2000 mgKg con o sinplasmafeacuteresis) La pauta de dosis bajas y plasmafeacuteresis parece tener mejores resultados [22] [23][54] [55]
Rituximab (anticuerpo monoclonal antiCD20) raramente utilizado como terapia uacutenica Hoy diacutea yano se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) noencontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamiento del rechazocelular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos Se suele utilizar tras una tanda derecambios plasmaacuteticos e IGEV Reduce la produccioacuten de anticuerpos contra el donante inhibeaccioacuten APC de ceacutelulas B disminuye produccioacuten de linfoquinas por ceacutelulas B etc Se ha utilizado enel tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en dosis variables y con buenos resultados Sesuelen administrar de dos a cuatro dosis de 375 mgm2semanal Su efecto secundario maacutes grave esel desarrollo de Leucoencefalopatiacutea multifocal progresiva [22] [23] [54] [55] Se requiere serologiacuteareciente frente al VHB
Bortezomib (inhibidor de proteosoma) aprobado para el tratamiento del mieloma muacuteltiple produceapoptosis de ceacutelulas plasmaacuteticas Utilizado con otros tratamientos en el RAMAc a pesar deresultados controvertidos parece un faacutermaco prometedor Se utiliza a dosis de 13 mgm2 intravenoso los diacuteas 1 4 8 y 11 en un solo ciclo El efecto adverso maacutes grave es la neuropatiacuteaperifeacuterica que puede ser invalidante y suele aparecer tras varios ciclos [22] [23] [54] [55] Unestudio halloacute que su eficacia en el tratamiento del RAMAc parece mayor si se administra antes deque se produzca disfuncioacuten renal severa (creatinina 1gr [56]
Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
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La clasificacioacuten de Banff ha ido introduciendo cambios en su nomenclatura desde que fue publicadapor primera vez en 1993 como consecuencia de la aparicioacuten de nuevos faacutermacos (Tac MMF)nuevas entidades patoloacutegicas (RAMAc Virus BKiquest) y un mejor conocimiento de la relacioacuten entre elcuadro cliacutenico el pronoacutestico y la histologiacutea [36] [37] [38] [39] [40]
En la primera publicacioacuten se definioacute una puntuacioacuten numeacuterica de 0 a 3 para las lesiones agudas delos diferentes compartimentos (iquesttiquest iquestiiquest iquestviquest iquestahiquest y iquestgiquest) (Tabla 6) y la necesidad de la presencia detubulitis yo arteritis intimal para el diagnoacutestico de rechazo agudo La hialinizacioacuten arteriolar iquestahiquestfue considerada sugestiva de toxicidad por CsA si no hubiera existido en una biopsia previa [54]Posteriormente se antildeadioacute la inflamacioacuten en capilares peritubulares iquestptc 0-3iquest y se describieron laslesiones del rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenicatardiacutea del trasplante renal) diferenciaacutendolo del RAMCT Varias actualizaciones de la clasificacioacuten deBanff [24] [36] [37] [38] [39] [40] han antildeadido nuevos hallazgos quedando en la actualidad laclasificacioacuten de las lesiones como figura en la (Tabla 4)
En la reunioacuten Banff de 2011 hubo numerosas propuestas ademaacutes de la definicioacuten de 2 fenotiposdistintos en el RAMAc y la observacioacuten de que la llamada microcirculation inflammation (MI=glomerulitis yo capilaritis) es el hallazgo que mejor presagia el desarrollo de rechazo croacutenicomediado por anticuerpos LINK (ver capiacutetulo Disfuncioacuten croacutenica del trasplante renal) De ellas cabedestacar 1) el teacutermino iquestcroacutenicoiquest no hace referencia a un tiempo determinado postrasplante sino alos cambios morfoloacutegicos de remodelado tras la agresioacuten por RAMAc pudiendo aparecerprecozmente 2) la glomerulitis puede aparecer en el RAMCT y responder a esteroides 3) lapresencia de dobles contornos puede deberse a causas diferentes al RAMAc como son lamicroangiopatiacutea tromboacutetica y la infeccioacuten por virus hepatitis C 4) la arteritis intimal (v1-v2)achacada habitualmente al RAMCT puede observarse en el RAMAc [39]
En la revisioacuten de Banff de 2013 se actualizaron de los criterios diagnoacutesticos del RAMAc [24]incluyendo el RAMAc c4d (-) en el que se sustituye la evidencia inmunopatoloacutegica (depoacutesito de c4den capilares peritubulares -cpt-) por la evidencia de interaccioacuten recienteactual entre anticuerpos yendotelio lo que incluye pero no se limita al depoacutesito de c4d en cpt (el otro criterio seriacuteainflamacioacuten moderada de la microvasculatura renal (MI g+ptc iquest 2) Ademaacutes se incluye comocriterio histoloacutegico de RAMAc la arteritis intimal aislada aunque es maacutes frecuente en el RAMCT omixto y la categoriacutea de glomerulopatiacutea croacutenica precoz (cg1a) evidente al ME pero no al MO [44](Tabla 4)
Banff 2015 puso de manifiesto la importancia de la inflamacioacuten en aacutereas de fibrosis iquesti-IFTAiquest [41]Estudios posteriores determinaron que i-IFTA era predictora de riesgo de peacuterdida de injerto estabarelacionada con infrainmunosupresioacuten y generalmente apareciacutea tras RAMCT por lo tantorepresentariacutean un rechazo croacutenico activo mediado por ceacutelulas T [45] [46] En la reunioacuten de Banff2017 se establecioacute la no obligatoriedad de deteccioacuten de ADEs (frente a HLA u otros antiacutegenos) parahacer el diagnoacutestico de rechazo mediado por anticuerpos estableciendo en la nueva clasificacioacutenque todas las biopsias que muestran al menos depoacutesito focal de c4d se encuadran en 1 de 3categoriacuteas diagnoacutesticas
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por ceacutelulas TLlamado previamente rechazo celular agudoactivo se graduoacute de I a III en funcioacuten de la severidad ypronoacutestico de las lesiones El grado I o rechazo tubulointersticial se caracteriza por la presencia detubulitis (tgt1) e infiltrado intersticial superior al 25 (gti1) siendo dividido a su vez en IA si esmoderado y IIB si es severo Igualmente el grado II y III o rechazo vascular se caracteriza por laseveridad de la arteritis intimal (vgt0) grados IIA (leve) y IIB (moderado) o la presencia de arteritis
transmural o necrosis fibrinoide de la media (v3) (Tabla 4)
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por anticuerposLlamado tambieacuten rechazo humoral requiere para su diagnoacutestico 1) evidencia de dantildeo agudo tisularcon lesioacuten similar a NTA-inflamacioacuten miacutenima inflamacioacuten microvascular (ggt0 yo ptcgt0) y0 microangiopatiacutea tromboacutetica o arteritis (vgt0) 2) evidencia de interaccioacuten recienteactual entreanticuerpos y endotelio vascular incluyendo uno de los siguientes depoacutesito de c4d en cpt yo MI(g+cpt iquest2) yo evidencia molecular de dicha interaccioacuten (aunque esta teacutecnica soacutelo estaacute validada enalgunos centros) y 3) deteccioacuten de anticuerpos circulantes frente al donante antiHLA antiMICA oantiendotelio
Biopsia en la toxicidad por CsATacUno de los grandes problemas de esta entidad es la ausencia de datos especiacuteficos histoloacutegicos Latubulopatiacutea toacutexica con vacuolizacioacuten isomeacutetrica y cuerpos de inclusioacuten en el citoplasma de ceacutelulastubulares pueden verse en un gran nuacutemero de procesos [30] al igual que la microangiopatiacuteatromboacutetica se asocia a otras entidades que lesionan el endotelio entre ellas el RAMAc [30] [44] Porotra parte la afectacioacuten croacutenica caracterizada por fibrosis en banda y glomeruloesclerosis es unhallazgo encontrado tras agresiones renales persistentes [30] Las lesiones consideradas en sumomento como claves para el diagnoacutestico de nefrotoxicidad como la hialinizacioacuten arteriolar y losdepoacutesitos hialinos en la muscular de las arteriolas se han observado en pacientes trasplantadosrenales en tratamiento sin anticalcineuriacutenicos [47] Debe ser diferenciada de la hialinosis arteriolarcaracteriacutestica del envejecimiento la hipertensioacuten y la diabetes En estas tres condiciones eldepoacutesito hialino es principalmente subendotelial rara vez se extiende hasta la adventicia y no seobserva la necrosis de las ceacutelulas musculares lisas de la capa media Tambieacuten conocer las lesionesvasculares preexistentes en la biopsia del donante es de ayuda para evitar errores de interpretacioacutende la biopsia postrasplante [48]
Por lo tanto aunque el efecto nocivo de estos faacutermacos sobre el rintildeoacuten es un hecho constatado entrasplantados de otros oacuterganos soacutelidos o pacientes con psoriasis etc [44] en la actualidad no existeun marcador histoloacutegico especiacutefico El estudio geneacutetico de polimorfismos de un solo nucleoacutetido(SNPs) puede en un futuro servir de ayuda para el diagnoacutestico de esta entidad [47]
Biopsias de protocolo y rechazo subcliacutenicoDe forma rutinaria se monitoriza la funcioacuten del injerto renal con la creatinina plasmaacutetica no siendoun marcador sensible de disfuncioacuten agudaLa realizacioacuten de biopsias de protocolo en determinadostiempos preestablecidos ha demostrado que un pequentildeo porcentaje de casos presentan histologiacuteacompatible con rechazo agudo tanto mediado por ceacutelulas T como por Anticuerpos sin deterioro defuncioacuten renal Estos rechazos subcliacutenicos de no tratarse implican un peor pronoacutestico [49] [52]aunque el grupo de Pariacutes ha encontrado diferencias en la supervivencia del injerto seguacuten el tipohistoloacutegico de rechazo subcliacutenico en una cohorte de 1001 pacientes a los que se realizoacute biopsia deprotocolo al antildeo del trasplante los que presentaban rechazo humoral subcliacutenico eran los que teniacuteanpeor pronoacutestico con una supervivencia del injerto a 8 antildeos del 56 frente a 88 en los quepresentaban rechazo celular subcliacutenico al antildeo o no presentaban rechazo (90 supervivencia delinjerto a 8 antildeos) En el anaacutelisis multivariado el rechazo humoral subcliacutenico se asociaba a 35 vecesmaacutes riesgo de peacuterdida del injerto (plt 0001) y estaba en relacioacuten con mayor progresioacuten aglomerulopatiacutea del trasplante [50]
Muy recientemente se ha descrito una teacutecnica diagnoacutestica no invasiva que podriacutea ayudar al
diagnoacutestico de rechazo subcliacutenico evitando la biopsia renal y sus posibles complicaciones setratariacutea de realizar un PET-TAC inyectando 18F-FDG y medir la ratio del valor de captacioacuten medioestaacutendar (mSUVR) entre la corteza renal y el psoas ese valor fue significativamente superior enpacientes con rechazo subcliacutenico frente a los que tuvieron una biopsia normal (interpretada concriterios de Banff 2017) de forma que el valor predictivo negativo de la prueba para descartarrechazo subcliacutenico resultoacute del 98 aunque los propios autores consideran que auacuten debe validarsepor otros grupos esta teacutecnica [51]
TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIOacuteN AGUDA PRECOZNecrosis tubular aguda (NTA)Es importante prevenir e identificar factores de riesgo modificaacutendolos en lo posible (adecuadahidratacioacuten y mantenimiento del donante acortar los tiempos de isquemia etc) Se han utilizadoagentes vasodilatadores (antagonistas del calcio prostaciclina peacuteptido natriureacutetico atrial etc)antioxidantes (N-acetilcisteina etc) antiinflamatorios (anticuerpos monoclonales contra ICAM oTNFiquest etc) y factores de crecimiento sin que ninguno de ellos haya tenido un efecto claro en lareduccioacuten de la FRR [8] [10] [12] Tener en cuenta que el receptor puede precisarintraoperatoriamente voluacutemenes de resucitacioacuten de hasta el 5-10 del peso corporal paracontrarrestar la vasodilatacioacuten ocasionada por la anestesia previniendo asiacute la FRR
Es necesario minimizar la nefrotoxicidad y evitar el rechazo agudo mediante regiacutemenesinmunosupresores adaptados Soporte con diaacutelisis asegurando estado de hidratacioacuten (filtrosbiocompatibles evitar hipotensioacuten y UF excesivas)
Realizar pruebas de imagen seriadas (ecodoppler renograma isotoacutepico) con el fin de descartarprecozmente otras complicaciones y biopsia precoz del injerto si se retrasa su recuperacioacuten maacutes allaacutede 5-7 diacuteas en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico
Rechazo hiperagudoNo responde a ninguacuten tratamiento (excepcional en la actualidad) estaacute mediado por anticuerpospreformados contra determinados antiacutegenos del donante en cantidad suficiente para producir unapeacuterdida inmediata del injerto Este tipo de rechazo es diagnosticado en general por el cirujano enquiroacutefano al realizar la anastomosis vascular del rintildeoacuten ya que el injerto se vuelve tumefacto yhemorraacutegico y requieren trasplantectomiacutea
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T En el tratamiento del rechazo agudo mediado por ceacutelulas T se han utilizado principalmente tresmodalidades terapeacuteuticas (1) pulsos de esteroides (2) anticuerpos policlonales anticeacutelulas T(globulinas antitimocito ATG) y (3) anticuerpos monoclonales OKT3 (Tabla 7)
Pulsos de esteroides
Es la primera opcioacuten terapeacuteutica en el rechazo agudo mediado por ceacutelulas T con una tasa derespuesta entre el 60-70 Se considera resistencia a los esteroides cuando no ha habido respuestaa los 5-7 diacuteas
Anticuerpos policlonales anticeacutelulas T (ATG)
Se recomienda su uso en el rechazo mediado por ceacutelulas T corticorresistente yo rechazos
recurrentes Algunos equipos los usan en el rechazo grado IIB - III Su efectividad variacutea en funcioacutende la procedencia del anticuerpo utilizado con una mejor respuesta de la globulina de conejo(Timoglobulinareg) Tambieacuten se utilizan en el rechazo agudo mediado por anticuerpos
Anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)
Hoy diacutea ya no se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) no encontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamientodel rechazo celular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos [53]
Otras terapias
Se aconseja asociar a la inmunosupresioacuten de mantenimiento esteroides si no los recibiacuteanpreviamente y conversioacuten a Tacrolimus si el paciente recibiacutea Ciclosporina previamente yoasociacioacuten de Micofenolato
Rechazo agudo mediado por anticuerposAl igual que el tratamiento del RAMCT debe ser precoz para evitar dantildeo en las ceacutelulas endotelialesSu finalidad de basa en varios conceptos baacutesicos 1) reducir los anticuerpos circulantes(plasmafeacuteresis o inmunoadsorcioacuten) y neutralizar los residuales (inmunoglobulinas endovenosas) 2)evitar la sobreproduccioacuten de nuevos anticuerpos mediante la supresioacutenreduccioacuten de ceacutelulas B(Rituximab esplenectomiacutea aunque hoy en diacutea es muy rara MMF y anticalcineurinicos) yo ceacutelulasplasmaacuteticas (Bortezomib) 3) disminucioacuten de la proliferacioacuten y diferenciacioacuten de las ceacutelulas Bdependiente de los linfocitos T (anticuerpo policlonales antilinfocitarios anticalcineuriacutenicos) y 4)inhibicioacuten de la viacutea final del complemento (Eculizumab) (Tabla 7) [22] [23] [54]
Plasmafeacuteresis (PE) para reducir los anticuerpos circulantes El nuacutemero de sesiones es variablepudieacutendose aplicar dos sucesivas y de dos a cinco alternas(15 voluacutemenes plasmaacuteticos repuestos conalbuacutemina y uso de plasma fresco congelado cuaacutendo esteacute indicado) o hasta que la creatininadisminuya un 30 Un tratamiento alternativo a la plasmafeacuteresis en espera de estudios prospectivosque lo confirmen podriacutea ser la inmunoadsorcioacuten con proteiacutena A maacutes selectiva y costosa [22] [23][54]
Inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) para limitar la produccioacuten de anticuerpos Tienen efectoinmunomodulador modificando la accioacuten de diversas ceacutelulas inmunes (modifica actividad APCsinduce ceacutelulas T reg y apoptosis ceacutelulas B activadas reduce proliferacioacuten ceacutelulas T etc) Se hanutilizado en dosis bajas (100-250 mgkg post-plasmafeacuteresis) o altas (2000 mgKg con o sinplasmafeacuteresis) La pauta de dosis bajas y plasmafeacuteresis parece tener mejores resultados [22] [23][54] [55]
Rituximab (anticuerpo monoclonal antiCD20) raramente utilizado como terapia uacutenica Hoy diacutea yano se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) noencontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamiento del rechazocelular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos Se suele utilizar tras una tanda derecambios plasmaacuteticos e IGEV Reduce la produccioacuten de anticuerpos contra el donante inhibeaccioacuten APC de ceacutelulas B disminuye produccioacuten de linfoquinas por ceacutelulas B etc Se ha utilizado enel tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en dosis variables y con buenos resultados Sesuelen administrar de dos a cuatro dosis de 375 mgm2semanal Su efecto secundario maacutes grave esel desarrollo de Leucoencefalopatiacutea multifocal progresiva [22] [23] [54] [55] Se requiere serologiacuteareciente frente al VHB
Bortezomib (inhibidor de proteosoma) aprobado para el tratamiento del mieloma muacuteltiple produceapoptosis de ceacutelulas plasmaacuteticas Utilizado con otros tratamientos en el RAMAc a pesar deresultados controvertidos parece un faacutermaco prometedor Se utiliza a dosis de 13 mgm2 intravenoso los diacuteas 1 4 8 y 11 en un solo ciclo El efecto adverso maacutes grave es la neuropatiacuteaperifeacuterica que puede ser invalidante y suele aparecer tras varios ciclos [22] [23] [54] [55] Unestudio halloacute que su eficacia en el tratamiento del RAMAc parece mayor si se administra antes deque se produzca disfuncioacuten renal severa (creatinina 1gr [56]
Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
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transmural o necrosis fibrinoide de la media (v3) (Tabla 4)
Biopsia en el Rechazo agudo mediado por anticuerposLlamado tambieacuten rechazo humoral requiere para su diagnoacutestico 1) evidencia de dantildeo agudo tisularcon lesioacuten similar a NTA-inflamacioacuten miacutenima inflamacioacuten microvascular (ggt0 yo ptcgt0) y0 microangiopatiacutea tromboacutetica o arteritis (vgt0) 2) evidencia de interaccioacuten recienteactual entreanticuerpos y endotelio vascular incluyendo uno de los siguientes depoacutesito de c4d en cpt yo MI(g+cpt iquest2) yo evidencia molecular de dicha interaccioacuten (aunque esta teacutecnica soacutelo estaacute validada enalgunos centros) y 3) deteccioacuten de anticuerpos circulantes frente al donante antiHLA antiMICA oantiendotelio
Biopsia en la toxicidad por CsATacUno de los grandes problemas de esta entidad es la ausencia de datos especiacuteficos histoloacutegicos Latubulopatiacutea toacutexica con vacuolizacioacuten isomeacutetrica y cuerpos de inclusioacuten en el citoplasma de ceacutelulastubulares pueden verse en un gran nuacutemero de procesos [30] al igual que la microangiopatiacuteatromboacutetica se asocia a otras entidades que lesionan el endotelio entre ellas el RAMAc [30] [44] Porotra parte la afectacioacuten croacutenica caracterizada por fibrosis en banda y glomeruloesclerosis es unhallazgo encontrado tras agresiones renales persistentes [30] Las lesiones consideradas en sumomento como claves para el diagnoacutestico de nefrotoxicidad como la hialinizacioacuten arteriolar y losdepoacutesitos hialinos en la muscular de las arteriolas se han observado en pacientes trasplantadosrenales en tratamiento sin anticalcineuriacutenicos [47] Debe ser diferenciada de la hialinosis arteriolarcaracteriacutestica del envejecimiento la hipertensioacuten y la diabetes En estas tres condiciones eldepoacutesito hialino es principalmente subendotelial rara vez se extiende hasta la adventicia y no seobserva la necrosis de las ceacutelulas musculares lisas de la capa media Tambieacuten conocer las lesionesvasculares preexistentes en la biopsia del donante es de ayuda para evitar errores de interpretacioacutende la biopsia postrasplante [48]
Por lo tanto aunque el efecto nocivo de estos faacutermacos sobre el rintildeoacuten es un hecho constatado entrasplantados de otros oacuterganos soacutelidos o pacientes con psoriasis etc [44] en la actualidad no existeun marcador histoloacutegico especiacutefico El estudio geneacutetico de polimorfismos de un solo nucleoacutetido(SNPs) puede en un futuro servir de ayuda para el diagnoacutestico de esta entidad [47]
Biopsias de protocolo y rechazo subcliacutenicoDe forma rutinaria se monitoriza la funcioacuten del injerto renal con la creatinina plasmaacutetica no siendoun marcador sensible de disfuncioacuten agudaLa realizacioacuten de biopsias de protocolo en determinadostiempos preestablecidos ha demostrado que un pequentildeo porcentaje de casos presentan histologiacuteacompatible con rechazo agudo tanto mediado por ceacutelulas T como por Anticuerpos sin deterioro defuncioacuten renal Estos rechazos subcliacutenicos de no tratarse implican un peor pronoacutestico [49] [52]aunque el grupo de Pariacutes ha encontrado diferencias en la supervivencia del injerto seguacuten el tipohistoloacutegico de rechazo subcliacutenico en una cohorte de 1001 pacientes a los que se realizoacute biopsia deprotocolo al antildeo del trasplante los que presentaban rechazo humoral subcliacutenico eran los que teniacuteanpeor pronoacutestico con una supervivencia del injerto a 8 antildeos del 56 frente a 88 en los quepresentaban rechazo celular subcliacutenico al antildeo o no presentaban rechazo (90 supervivencia delinjerto a 8 antildeos) En el anaacutelisis multivariado el rechazo humoral subcliacutenico se asociaba a 35 vecesmaacutes riesgo de peacuterdida del injerto (plt 0001) y estaba en relacioacuten con mayor progresioacuten aglomerulopatiacutea del trasplante [50]
Muy recientemente se ha descrito una teacutecnica diagnoacutestica no invasiva que podriacutea ayudar al
diagnoacutestico de rechazo subcliacutenico evitando la biopsia renal y sus posibles complicaciones setratariacutea de realizar un PET-TAC inyectando 18F-FDG y medir la ratio del valor de captacioacuten medioestaacutendar (mSUVR) entre la corteza renal y el psoas ese valor fue significativamente superior enpacientes con rechazo subcliacutenico frente a los que tuvieron una biopsia normal (interpretada concriterios de Banff 2017) de forma que el valor predictivo negativo de la prueba para descartarrechazo subcliacutenico resultoacute del 98 aunque los propios autores consideran que auacuten debe validarsepor otros grupos esta teacutecnica [51]
TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIOacuteN AGUDA PRECOZNecrosis tubular aguda (NTA)Es importante prevenir e identificar factores de riesgo modificaacutendolos en lo posible (adecuadahidratacioacuten y mantenimiento del donante acortar los tiempos de isquemia etc) Se han utilizadoagentes vasodilatadores (antagonistas del calcio prostaciclina peacuteptido natriureacutetico atrial etc)antioxidantes (N-acetilcisteina etc) antiinflamatorios (anticuerpos monoclonales contra ICAM oTNFiquest etc) y factores de crecimiento sin que ninguno de ellos haya tenido un efecto claro en lareduccioacuten de la FRR [8] [10] [12] Tener en cuenta que el receptor puede precisarintraoperatoriamente voluacutemenes de resucitacioacuten de hasta el 5-10 del peso corporal paracontrarrestar la vasodilatacioacuten ocasionada por la anestesia previniendo asiacute la FRR
Es necesario minimizar la nefrotoxicidad y evitar el rechazo agudo mediante regiacutemenesinmunosupresores adaptados Soporte con diaacutelisis asegurando estado de hidratacioacuten (filtrosbiocompatibles evitar hipotensioacuten y UF excesivas)
Realizar pruebas de imagen seriadas (ecodoppler renograma isotoacutepico) con el fin de descartarprecozmente otras complicaciones y biopsia precoz del injerto si se retrasa su recuperacioacuten maacutes allaacutede 5-7 diacuteas en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico
Rechazo hiperagudoNo responde a ninguacuten tratamiento (excepcional en la actualidad) estaacute mediado por anticuerpospreformados contra determinados antiacutegenos del donante en cantidad suficiente para producir unapeacuterdida inmediata del injerto Este tipo de rechazo es diagnosticado en general por el cirujano enquiroacutefano al realizar la anastomosis vascular del rintildeoacuten ya que el injerto se vuelve tumefacto yhemorraacutegico y requieren trasplantectomiacutea
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T En el tratamiento del rechazo agudo mediado por ceacutelulas T se han utilizado principalmente tresmodalidades terapeacuteuticas (1) pulsos de esteroides (2) anticuerpos policlonales anticeacutelulas T(globulinas antitimocito ATG) y (3) anticuerpos monoclonales OKT3 (Tabla 7)
Pulsos de esteroides
Es la primera opcioacuten terapeacuteutica en el rechazo agudo mediado por ceacutelulas T con una tasa derespuesta entre el 60-70 Se considera resistencia a los esteroides cuando no ha habido respuestaa los 5-7 diacuteas
Anticuerpos policlonales anticeacutelulas T (ATG)
Se recomienda su uso en el rechazo mediado por ceacutelulas T corticorresistente yo rechazos
recurrentes Algunos equipos los usan en el rechazo grado IIB - III Su efectividad variacutea en funcioacutende la procedencia del anticuerpo utilizado con una mejor respuesta de la globulina de conejo(Timoglobulinareg) Tambieacuten se utilizan en el rechazo agudo mediado por anticuerpos
Anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)
Hoy diacutea ya no se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) no encontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamientodel rechazo celular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos [53]
Otras terapias
Se aconseja asociar a la inmunosupresioacuten de mantenimiento esteroides si no los recibiacuteanpreviamente y conversioacuten a Tacrolimus si el paciente recibiacutea Ciclosporina previamente yoasociacioacuten de Micofenolato
Rechazo agudo mediado por anticuerposAl igual que el tratamiento del RAMCT debe ser precoz para evitar dantildeo en las ceacutelulas endotelialesSu finalidad de basa en varios conceptos baacutesicos 1) reducir los anticuerpos circulantes(plasmafeacuteresis o inmunoadsorcioacuten) y neutralizar los residuales (inmunoglobulinas endovenosas) 2)evitar la sobreproduccioacuten de nuevos anticuerpos mediante la supresioacutenreduccioacuten de ceacutelulas B(Rituximab esplenectomiacutea aunque hoy en diacutea es muy rara MMF y anticalcineurinicos) yo ceacutelulasplasmaacuteticas (Bortezomib) 3) disminucioacuten de la proliferacioacuten y diferenciacioacuten de las ceacutelulas Bdependiente de los linfocitos T (anticuerpo policlonales antilinfocitarios anticalcineuriacutenicos) y 4)inhibicioacuten de la viacutea final del complemento (Eculizumab) (Tabla 7) [22] [23] [54]
Plasmafeacuteresis (PE) para reducir los anticuerpos circulantes El nuacutemero de sesiones es variablepudieacutendose aplicar dos sucesivas y de dos a cinco alternas(15 voluacutemenes plasmaacuteticos repuestos conalbuacutemina y uso de plasma fresco congelado cuaacutendo esteacute indicado) o hasta que la creatininadisminuya un 30 Un tratamiento alternativo a la plasmafeacuteresis en espera de estudios prospectivosque lo confirmen podriacutea ser la inmunoadsorcioacuten con proteiacutena A maacutes selectiva y costosa [22] [23][54]
Inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) para limitar la produccioacuten de anticuerpos Tienen efectoinmunomodulador modificando la accioacuten de diversas ceacutelulas inmunes (modifica actividad APCsinduce ceacutelulas T reg y apoptosis ceacutelulas B activadas reduce proliferacioacuten ceacutelulas T etc) Se hanutilizado en dosis bajas (100-250 mgkg post-plasmafeacuteresis) o altas (2000 mgKg con o sinplasmafeacuteresis) La pauta de dosis bajas y plasmafeacuteresis parece tener mejores resultados [22] [23][54] [55]
Rituximab (anticuerpo monoclonal antiCD20) raramente utilizado como terapia uacutenica Hoy diacutea yano se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) noencontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamiento del rechazocelular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos Se suele utilizar tras una tanda derecambios plasmaacuteticos e IGEV Reduce la produccioacuten de anticuerpos contra el donante inhibeaccioacuten APC de ceacutelulas B disminuye produccioacuten de linfoquinas por ceacutelulas B etc Se ha utilizado enel tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en dosis variables y con buenos resultados Sesuelen administrar de dos a cuatro dosis de 375 mgm2semanal Su efecto secundario maacutes grave esel desarrollo de Leucoencefalopatiacutea multifocal progresiva [22] [23] [54] [55] Se requiere serologiacuteareciente frente al VHB
Bortezomib (inhibidor de proteosoma) aprobado para el tratamiento del mieloma muacuteltiple produceapoptosis de ceacutelulas plasmaacuteticas Utilizado con otros tratamientos en el RAMAc a pesar deresultados controvertidos parece un faacutermaco prometedor Se utiliza a dosis de 13 mgm2 intravenoso los diacuteas 1 4 8 y 11 en un solo ciclo El efecto adverso maacutes grave es la neuropatiacuteaperifeacuterica que puede ser invalidante y suele aparecer tras varios ciclos [22] [23] [54] [55] Unestudio halloacute que su eficacia en el tratamiento del RAMAc parece mayor si se administra antes deque se produzca disfuncioacuten renal severa (creatinina 1gr [56]
Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
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diagnoacutestico de rechazo subcliacutenico evitando la biopsia renal y sus posibles complicaciones setratariacutea de realizar un PET-TAC inyectando 18F-FDG y medir la ratio del valor de captacioacuten medioestaacutendar (mSUVR) entre la corteza renal y el psoas ese valor fue significativamente superior enpacientes con rechazo subcliacutenico frente a los que tuvieron una biopsia normal (interpretada concriterios de Banff 2017) de forma que el valor predictivo negativo de la prueba para descartarrechazo subcliacutenico resultoacute del 98 aunque los propios autores consideran que auacuten debe validarsepor otros grupos esta teacutecnica [51]
TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIOacuteN AGUDA PRECOZNecrosis tubular aguda (NTA)Es importante prevenir e identificar factores de riesgo modificaacutendolos en lo posible (adecuadahidratacioacuten y mantenimiento del donante acortar los tiempos de isquemia etc) Se han utilizadoagentes vasodilatadores (antagonistas del calcio prostaciclina peacuteptido natriureacutetico atrial etc)antioxidantes (N-acetilcisteina etc) antiinflamatorios (anticuerpos monoclonales contra ICAM oTNFiquest etc) y factores de crecimiento sin que ninguno de ellos haya tenido un efecto claro en lareduccioacuten de la FRR [8] [10] [12] Tener en cuenta que el receptor puede precisarintraoperatoriamente voluacutemenes de resucitacioacuten de hasta el 5-10 del peso corporal paracontrarrestar la vasodilatacioacuten ocasionada por la anestesia previniendo asiacute la FRR
Es necesario minimizar la nefrotoxicidad y evitar el rechazo agudo mediante regiacutemenesinmunosupresores adaptados Soporte con diaacutelisis asegurando estado de hidratacioacuten (filtrosbiocompatibles evitar hipotensioacuten y UF excesivas)
Realizar pruebas de imagen seriadas (ecodoppler renograma isotoacutepico) con el fin de descartarprecozmente otras complicaciones y biopsia precoz del injerto si se retrasa su recuperacioacuten maacutes allaacutede 5-7 diacuteas en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico
Rechazo hiperagudoNo responde a ninguacuten tratamiento (excepcional en la actualidad) estaacute mediado por anticuerpospreformados contra determinados antiacutegenos del donante en cantidad suficiente para producir unapeacuterdida inmediata del injerto Este tipo de rechazo es diagnosticado en general por el cirujano enquiroacutefano al realizar la anastomosis vascular del rintildeoacuten ya que el injerto se vuelve tumefacto yhemorraacutegico y requieren trasplantectomiacutea
Rechazo agudo mediado por ceacutelulas T En el tratamiento del rechazo agudo mediado por ceacutelulas T se han utilizado principalmente tresmodalidades terapeacuteuticas (1) pulsos de esteroides (2) anticuerpos policlonales anticeacutelulas T(globulinas antitimocito ATG) y (3) anticuerpos monoclonales OKT3 (Tabla 7)
Pulsos de esteroides
Es la primera opcioacuten terapeacuteutica en el rechazo agudo mediado por ceacutelulas T con una tasa derespuesta entre el 60-70 Se considera resistencia a los esteroides cuando no ha habido respuestaa los 5-7 diacuteas
Anticuerpos policlonales anticeacutelulas T (ATG)
Se recomienda su uso en el rechazo mediado por ceacutelulas T corticorresistente yo rechazos
recurrentes Algunos equipos los usan en el rechazo grado IIB - III Su efectividad variacutea en funcioacutende la procedencia del anticuerpo utilizado con una mejor respuesta de la globulina de conejo(Timoglobulinareg) Tambieacuten se utilizan en el rechazo agudo mediado por anticuerpos
Anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)
Hoy diacutea ya no se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) no encontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamientodel rechazo celular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos [53]
Otras terapias
Se aconseja asociar a la inmunosupresioacuten de mantenimiento esteroides si no los recibiacuteanpreviamente y conversioacuten a Tacrolimus si el paciente recibiacutea Ciclosporina previamente yoasociacioacuten de Micofenolato
Rechazo agudo mediado por anticuerposAl igual que el tratamiento del RAMCT debe ser precoz para evitar dantildeo en las ceacutelulas endotelialesSu finalidad de basa en varios conceptos baacutesicos 1) reducir los anticuerpos circulantes(plasmafeacuteresis o inmunoadsorcioacuten) y neutralizar los residuales (inmunoglobulinas endovenosas) 2)evitar la sobreproduccioacuten de nuevos anticuerpos mediante la supresioacutenreduccioacuten de ceacutelulas B(Rituximab esplenectomiacutea aunque hoy en diacutea es muy rara MMF y anticalcineurinicos) yo ceacutelulasplasmaacuteticas (Bortezomib) 3) disminucioacuten de la proliferacioacuten y diferenciacioacuten de las ceacutelulas Bdependiente de los linfocitos T (anticuerpo policlonales antilinfocitarios anticalcineuriacutenicos) y 4)inhibicioacuten de la viacutea final del complemento (Eculizumab) (Tabla 7) [22] [23] [54]
Plasmafeacuteresis (PE) para reducir los anticuerpos circulantes El nuacutemero de sesiones es variablepudieacutendose aplicar dos sucesivas y de dos a cinco alternas(15 voluacutemenes plasmaacuteticos repuestos conalbuacutemina y uso de plasma fresco congelado cuaacutendo esteacute indicado) o hasta que la creatininadisminuya un 30 Un tratamiento alternativo a la plasmafeacuteresis en espera de estudios prospectivosque lo confirmen podriacutea ser la inmunoadsorcioacuten con proteiacutena A maacutes selectiva y costosa [22] [23][54]
Inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) para limitar la produccioacuten de anticuerpos Tienen efectoinmunomodulador modificando la accioacuten de diversas ceacutelulas inmunes (modifica actividad APCsinduce ceacutelulas T reg y apoptosis ceacutelulas B activadas reduce proliferacioacuten ceacutelulas T etc) Se hanutilizado en dosis bajas (100-250 mgkg post-plasmafeacuteresis) o altas (2000 mgKg con o sinplasmafeacuteresis) La pauta de dosis bajas y plasmafeacuteresis parece tener mejores resultados [22] [23][54] [55]
Rituximab (anticuerpo monoclonal antiCD20) raramente utilizado como terapia uacutenica Hoy diacutea yano se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) noencontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamiento del rechazocelular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos Se suele utilizar tras una tanda derecambios plasmaacuteticos e IGEV Reduce la produccioacuten de anticuerpos contra el donante inhibeaccioacuten APC de ceacutelulas B disminuye produccioacuten de linfoquinas por ceacutelulas B etc Se ha utilizado enel tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en dosis variables y con buenos resultados Sesuelen administrar de dos a cuatro dosis de 375 mgm2semanal Su efecto secundario maacutes grave esel desarrollo de Leucoencefalopatiacutea multifocal progresiva [22] [23] [54] [55] Se requiere serologiacuteareciente frente al VHB
Bortezomib (inhibidor de proteosoma) aprobado para el tratamiento del mieloma muacuteltiple produceapoptosis de ceacutelulas plasmaacuteticas Utilizado con otros tratamientos en el RAMAc a pesar deresultados controvertidos parece un faacutermaco prometedor Se utiliza a dosis de 13 mgm2 intravenoso los diacuteas 1 4 8 y 11 en un solo ciclo El efecto adverso maacutes grave es la neuropatiacuteaperifeacuterica que puede ser invalidante y suele aparecer tras varios ciclos [22] [23] [54] [55] Unestudio halloacute que su eficacia en el tratamiento del RAMAc parece mayor si se administra antes deque se produzca disfuncioacuten renal severa (creatinina 1gr [56]
Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
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recurrentes Algunos equipos los usan en el rechazo grado IIB - III Su efectividad variacutea en funcioacutende la procedencia del anticuerpo utilizado con una mejor respuesta de la globulina de conejo(Timoglobulinareg) Tambieacuten se utilizan en el rechazo agudo mediado por anticuerpos
Anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)
Hoy diacutea ya no se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) no encontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamientodel rechazo celular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos [53]
Otras terapias
Se aconseja asociar a la inmunosupresioacuten de mantenimiento esteroides si no los recibiacuteanpreviamente y conversioacuten a Tacrolimus si el paciente recibiacutea Ciclosporina previamente yoasociacioacuten de Micofenolato
Rechazo agudo mediado por anticuerposAl igual que el tratamiento del RAMCT debe ser precoz para evitar dantildeo en las ceacutelulas endotelialesSu finalidad de basa en varios conceptos baacutesicos 1) reducir los anticuerpos circulantes(plasmafeacuteresis o inmunoadsorcioacuten) y neutralizar los residuales (inmunoglobulinas endovenosas) 2)evitar la sobreproduccioacuten de nuevos anticuerpos mediante la supresioacutenreduccioacuten de ceacutelulas B(Rituximab esplenectomiacutea aunque hoy en diacutea es muy rara MMF y anticalcineurinicos) yo ceacutelulasplasmaacuteticas (Bortezomib) 3) disminucioacuten de la proliferacioacuten y diferenciacioacuten de las ceacutelulas Bdependiente de los linfocitos T (anticuerpo policlonales antilinfocitarios anticalcineuriacutenicos) y 4)inhibicioacuten de la viacutea final del complemento (Eculizumab) (Tabla 7) [22] [23] [54]
Plasmafeacuteresis (PE) para reducir los anticuerpos circulantes El nuacutemero de sesiones es variablepudieacutendose aplicar dos sucesivas y de dos a cinco alternas(15 voluacutemenes plasmaacuteticos repuestos conalbuacutemina y uso de plasma fresco congelado cuaacutendo esteacute indicado) o hasta que la creatininadisminuya un 30 Un tratamiento alternativo a la plasmafeacuteresis en espera de estudios prospectivosque lo confirmen podriacutea ser la inmunoadsorcioacuten con proteiacutena A maacutes selectiva y costosa [22] [23][54]
Inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) para limitar la produccioacuten de anticuerpos Tienen efectoinmunomodulador modificando la accioacuten de diversas ceacutelulas inmunes (modifica actividad APCsinduce ceacutelulas T reg y apoptosis ceacutelulas B activadas reduce proliferacioacuten ceacutelulas T etc) Se hanutilizado en dosis bajas (100-250 mgkg post-plasmafeacuteresis) o altas (2000 mgKg con o sinplasmafeacuteresis) La pauta de dosis bajas y plasmafeacuteresis parece tener mejores resultados [22] [23][54] [55]
Rituximab (anticuerpo monoclonal antiCD20) raramente utilizado como terapia uacutenica Hoy diacutea yano se utilizan Una revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane (nivel de evidencia bajo-moderado) noencontroacute superioridad del OKT3 frente a anticuerpos policlonales en el tratamiento del rechazocelular coacuterticorresistente y siacute un aumento de los efectos adversos Se suele utilizar tras una tanda derecambios plasmaacuteticos e IGEV Reduce la produccioacuten de anticuerpos contra el donante inhibeaccioacuten APC de ceacutelulas B disminuye produccioacuten de linfoquinas por ceacutelulas B etc Se ha utilizado enel tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en dosis variables y con buenos resultados Sesuelen administrar de dos a cuatro dosis de 375 mgm2semanal Su efecto secundario maacutes grave esel desarrollo de Leucoencefalopatiacutea multifocal progresiva [22] [23] [54] [55] Se requiere serologiacuteareciente frente al VHB
Bortezomib (inhibidor de proteosoma) aprobado para el tratamiento del mieloma muacuteltiple produceapoptosis de ceacutelulas plasmaacuteticas Utilizado con otros tratamientos en el RAMAc a pesar deresultados controvertidos parece un faacutermaco prometedor Se utiliza a dosis de 13 mgm2 intravenoso los diacuteas 1 4 8 y 11 en un solo ciclo El efecto adverso maacutes grave es la neuropatiacuteaperifeacuterica que puede ser invalidante y suele aparecer tras varios ciclos [22] [23] [54] [55] Unestudio halloacute que su eficacia en el tratamiento del RAMAc parece mayor si se administra antes deque se produzca disfuncioacuten renal severa (creatinina 1gr [56]
Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
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Eculizumab anticuerpo monoclonal humanizado con gran afinidad frente a la fraccioacuten delcomplemento C5 y auacuten maacutes importante que inhibe la accioacuten proinflamatoriacoagulante del C5a yla formacioacuten de CAM Aprobado en principio para la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna yposteriormente para el siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico atiacutepico ha sido utilizado con buenos resultadosen el RAMAc sobre todo si se asocian datos de MAT en la biopsia La dosis no estaacute establecidahabieacutendose utilizado 1200 mg en 1ordf dosis seguida de varias semanales de 600 mg [22] [23] [54][55]
Si coexiste un rechazo agudo celular se administraraacute ATG en las dosis descritas previamente Se hadescrito efectividad tanto del ATG como de los esteroides en el tratamiento del rechazo agudomediado por anticuerpo incluso sin datos de rechazo celular asociado por modulacioacuten indirecta dela respuesta de ceacutelulas B
Es importante comentar que no existen estudios prospectivos randomizados amplios sobre lasdiferentes opciones de tratamiento pero sin tratamiento el pronoacutestico del RAMAc es muy pobreFuturos estudios en los que se compare como estaacutendar el tratamiento PE + IGEV ofreceraacuten maacutesdatos Hoy diacutea el tratamiento de eleccioacuten pasa por PE+IGEV asociando o no cualquiera de los otrosfaacutermacos en funcioacuten del cuadro cliacutenico [55] [57] [58]
Durante el tratamiento antirrechazo se aconseja profilaxis contra las infecciones oportunistas (CMVPneumocistys jirovecii candidiasisetc) A modo orientativo es oportuno no iniciar un tratamientoantirechazo o suspender uno ya iniciado si (1) La biopsia muestra datos de injerto no viable(muacuteltiples infartos etc) (2) Existe aacuterea fotopeacutenica en los estudios isotoacutepicos (3) Infeccioacuten nocontrolada (4) Inmunosupresioacuten acumulada en exceso
Nefrotoxicidad por ciclosporinaTacrolimusEl tratamiento consiste en reducir la dosis especialmente en pacientes de riesgo (donantesmarginales TIF prolongados etc) Si se produce un siacutendrome ureacutemico hemoliacutetico (descartandoRAMAc que es la primera causa en el trasplante es necesario suspender el faacutermaco incrementandola inmunosupresioacuten con otras drogas para evitar el desarrollo de un rechazo En algunos centros seutiliza el uso secuencial de anticuerpos con retraso en la introduccioacuten de anticalcineuriacutenicos Elefecto protector del uso concomitante de aacutecidos grasos iquest-3 misoprostol calcioantagonistas nodihidropiridiacutenicos (diltiazen y verapamil) IECA y ARA (losartan) requiere estudios maacutes amplios
OTRAS COMPLICACIONES MEacuteDICAS EN EL PERIODOOtras complicaciones meacutedicas aparecidas en los 3 primeros meses del trasplante pueden clasificarseen infecciosas cardio-vasculares digestivas y hematoloacutegicas y se resumen en la (Tabla 8)
Mortalidad en este periodoEn el trasplante de cadaacutever la mortalidad global en el primer antildeo es aproximadamente del 5 y de
eacutesta la mitad sucede en los primeros tres meses En esta etapa las causas principales de mortalidadson las cardiovasculares y las infecciosas La reduccioacuten de las muertes por infeccioacuten en las uacuteltimasdeacutecadas ha contribuido entre otras a disminuir la mortalidad global en el primer antildeo Por otraparte las caracteriacutesticas demograacuteficas de la poblacioacuten en lista de espera (aumentando el grupo delos de mayor edad y los retrasplantes) asiacute como el tipo de donante obligan a renovar y adaptar lasestrategias que contribuyan a mejorar la supervivencia En este sentido el trasplante de donante devivo ofrece las mejores perspectivas
Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Matas AJ Smith JM Skeans MA OPTNSRTR Annual Data Report 2011 kidney Am J Transplant 201313 (suppl 1) 11-46 [Pubmed]
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26 Lefaucher C Loupy A Hill GS Andrade J Nochy D et al Preexisting donor -especific HLA antibodiespredict outcome in kidney transplantation J Am Soc Nephrol 201021(8)1398
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Mortalidad postoperatoriaSeguacuten datos de la USRDS el riesgo ajustado de mortalidad en los primeros tres meses postrasplantesupera la mortalidad del paciente que permanece en lista de espera (diaacutelisis) Esto refleja el riesgo ylas secuelas asociadas al perioperatorio Una vez superada esta fase las ventajas en cuanto a lasupervivencia del trasplante se hacen patentes Para maximizar la supervivencia en este periodo esnecesario una correcta evaluacioacuten y preparacioacuten del candidato en lista de espera identificar a lospacientes de riesgo establecer pautas individualizadas de inmunosupresioacuten especialmente en lospacientes con riesgo de disfuncioacuten precoz del injerto y anticiparse en la deteccioacuten de complicacionesmeacutedicas e infecciosas
Mortalidad tras el alta y 3 mesesEn la actualidad la probabilidad de supervivencia no ajustada a los tres meses de un primertrasplante de donante de cadaacutever es de 977 (3) Los pacientes con comorbilidad asociada(especialmente enfermedad cardiovascular previa y diabetes) aqueacutellos con mayor tiempo en diaacutelisisy los pacientes con funcioacuten suboacuteptima del injerto presentan mayor riesgo de mortalidad porcomplicaciones meacutedicasEn relacioacuten con estos factores se han elaborado iacutendices de comorbilidadque contribuyen a estratificar el riesgo de mortalidad del paciente tras el alta hospitalaria
En este periodo se precisa un seguimiento ambulatorio estrecho para detectar de forma precozdisfunciones del injerto pero tambieacuten posibles efectos adversos relacionados con la propiamedicacioacuten aparicioacuten de infecciones de la comunidad o por geacutermenes oportunistas e instaurarmedidas para incidir en los factores de riesgo cardiovascular
TABLAS
Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
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Tabla 1 Ordenes meacutedicas complicaciones y su diagnoacutestico y tratamiento en el primer diacutea pos-trasplante
Tabla 2 Causas de disfuncioacuten precoz del injerto
Tabla 3 Factores de riesgo de NTA postrasplante
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal (Ref 31 y 32)
Tabla 7 Pautas maacutes utilizadas en el tratamiento del rechazo agudo
Tabla 8 Otras complicaciones meacutedicas en el periodo precoz postrasplante
Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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27 Lefaucher CViglietti D Bentlejewski C Duong van Hayen JP et al IgG donor-especific Anti-HumanHLA Antibody subclasses and Kidney Allograft Antibody-mediated Injury J Am Soc Nephrol 2016 27(1)293
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41 Loupy A Haas M Solez K et al The Banff 2015 Kidney Meeting Report current challenges inrejection classification and prospects for adopting molecular pathology Am J Transplant 2017 17(1)28-41
43 Snanoudj R Royal V Elie V et al Specificity of Histologycal Markers of Long-Term CNINephrotoxicity in Kidney Transplant Recipients Under Low-Dose Cyclosporine Therapy Am J Transplant2011 11 2635-2646 [Pubmed]
44 Haas M The Revised (2013) Banff Classification for Antibody-Mediated Rejection of Renal AllograftsUpdate Difficulties and Future Considerations Am J Transplant 2016 16 1352-1357
45 Lefaucher C Gosset C rabant M et al T cell-mediated rejection as a major determinant ofinflammation in scarred aacutereas in kidney transplant recipients Am J Transplant 2018 Feb 18(2)377-390
46 Nankivell B D Shingde M Keung K et al The causes significance and consequences of inflammatoryfibrosis in kidney transplantation the Banff i-IFTA lession Am J transplant 2018feb 18 (2) 364-376
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Tabla 5 Nefrotoxicidad por anticalcineuriacutenicos
Tabla 6 Lesiones agudas de las diferentes estructuras del injerto renal
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
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58 Roberts DM Jiang SH Chadban SJ The Treatment of Acute Antibody Rejection in Kidney TransplantRecipient-A Systematic Review Transplantation 2012 94 775-83 [Pubmed]
Tabla 4 Clasificacioacuten de Banff 2017
IMAacuteGENES
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico en pacientes con FRR o disfuncioacuten aguda precoz La indicacioacuten de labiopsia seraacute maacutes o menos precoz en funcioacuten del riesgo inmunoloacutegico del receptor (flecha
discontinua) (ver texto)
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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26 Lefaucher C Loupy A Hill GS Andrade J Nochy D et al Preexisting donor -especific HLA antibodiespredict outcome in kidney transplantation J Am Soc Nephrol 201021(8)1398
27 Lefaucher CViglietti D Bentlejewski C Duong van Hayen JP et al IgG donor-especific Anti-HumanHLA Antibody subclasses and Kidney Allograft Antibody-mediated Injury J Am Soc Nephrol 2016 27(1)293
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41 Loupy A Haas M Solez K et al The Banff 2015 Kidney Meeting Report current challenges inrejection classification and prospects for adopting molecular pathology Am J Transplant 2017 17(1)28-41
43 Snanoudj R Royal V Elie V et al Specificity of Histologycal Markers of Long-Term CNINephrotoxicity in Kidney Transplant Recipients Under Low-Dose Cyclosporine Therapy Am J Transplant2011 11 2635-2646 [Pubmed]
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45 Lefaucher C Gosset C rabant M et al T cell-mediated rejection as a major determinant ofinflammation in scarred aacutereas in kidney transplant recipients Am J Transplant 2018 Feb 18(2)377-390
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IMAacuteGENES
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