COMPLICACIONES INFECCIOSAS ASOCIADAS AL USO DE … · Caso clínico: Historia oncológica Octubre-2011: es diagnosticada de carcinoma papilar diñói id(Tde riñón izquierdo (pT3N1M0)t

COMPLICACIONES INFECCIOSAS ASOCIADAS AL USO DE INHIBIDORES DE

TIROSINQUINASAS

Dr Luis E Chara VelardeDr. Luis E. Chara VelardeServicio de Oncología Médica - Hospital Universitario de Guadalajara

Caso clínico

El uso de Inhibidores TKIs ¿puede causar

complicaciones infecciosas?

Caso clínico: Antecedentes

Mujer de 66 años de edad.

Sin alergias medicamentosas ni hábitos tóxicos.

HTA.

Gastritis crónica atrófica sin evidencia de infecciónGastritis crónica atrófica sin evidencia de infección

por h. pylori + Déficit de vitamina B12.

Sin antecedentes familiares de interés.

Trabajo: cocinera. No viajes recientes.

Caso clínico: Historia oncológica

Octubre-2011: es diagnosticada de carcinoma papilar

d iñó i i d ( T N M ) t t d i ú i tde riñón izquierdo (pT3N1M0) tratada quirúrgicamente

mediante nefrectomía radical.

Abril-2012: recidiva ganglionar mediastínica + diversas

l i ó t b l t ilesiones óseas en cuerpos vertebrales con estenosis

raquídea D9 sin mielopatía .

Abril-2012: Radioterapia paliativa dorsal (30 Gy).

Mayo-2012: Sunitinib 50 mg (4 sem ON, 2 sem OFF).

Caso clínico: Día 0

Tras 14 días de haber iniciado sunitinib acude a

U i t i fi b (38 5º) l lUrgencias por astenia, fiebre (38,5º), ulceras orales

dolorosas y odinodisfagia leve.

No disnea, no tos ni expectoración. Sin molestias

i i l di dmiccionales, no diarreas, no sangrado.

EF: TA: 97/60 FC: 63 SatO2: 98% T: 38ºC

CyO, REG, eupneica, deshidratada, bien perfundida

C C N IY B úl bl iCyC: No IY, Boca: úlceras blanquecinas.

Tórax: AP= MVC sin estertores. Resto sin hallazgos.


H L 800Hgma: Leucos: 800

Neutros: 700, Linf: 100

Plaq: 71 000 Hb: 10 5Plaq: 71 000, Hb: 10,5

Bioq: Fx Hepática: N,

Fx renal: N PCR: 282

Gaso: Normal, Láct: 1,2Gaso: Normal, Láct: 1,2

Orina: Normal

Cultivo aftas: Candida

Hemocultivos

Urocultivo


JC: Neutropenia febril G-3

Mucositis G-2

Trombopenia G-2

Li f i G 4Linfopenia G-4

Anemia G-2

Candidiasis orofaringea

TT I l tTTo: Ingresa en planta

Tratamiento de soporte, factores G-CSF

Tto ATB con Imipenem + Amikacina + Fluconazol


Evolución: afebril, BEG, persisten lesiones orales, inicia

t l i l i i d dtolerancia oral, sin signos de sangrado.

L b L 1570 N t 1350 Li f 170Lab: Leucos: 1570 ↑ Neutros: 1350 ↑ Linfos: 170

Plaq: 45 000 ↓ Hb: 10,0 PCR: 143 ↓

TTo: se mantiene tratamientoTTo: se mantiene tratamiento

Tto ATB con Imipenem + Amikacina + Fluconazol


Evolución: afebril, BEG, mejoría discreta de lesiones

l b t l i l i i d dorales, buena tolerancia oral, sin signos de sangrado.

Lab: Leucos: 1740 ↑ Neutros: 1520 ↑ Linfos: 200Lab: Leucos: 1740 ↑ Neutros: 1520 ↑ Linfos: 200

Plaq: 41 000 ↓↓ Hb: 10,0 PCR: 39 ↓↓

Cultivos: estériles

TTo: se suspende Amikacina

Tt ATB I i Fl lTto ATB con Imipenem + Fluconazol


Evolución: Fiebre (39,4º), disnea de pequeños esfuerzos

( i O2 GN) i t l i l(precisa O2 por GN), persisten lesiones orales.

Lab: Leucos: 2660 Neutros: 2400 Linfos: 200Lab: Leucos: 2660 Neutros: 2400 Linfos: 200

Plaq: 81 000 Hb: 11,0 PCR: 156 ↑↑

Fx Renal normal Fx hepática normal

Se toman cultivos

EF: AP= crepitantes secos bilaterales

Se toman cultivos.

p



TTo: se suspende fluconazol

Tto ATB con Imipenem + Vancomicina + TMP/SMXTto ATB con Imipenem Vancomicina TMP/SMX

Broncoscopia: sin alteraciones a nivel endobronquial, se realiza lavado Bronco alveolar (cultivos citologíase realiza lavado Bronco-alveolar (cultivos, citología, gram, baciloscopia, galactomanano).

Ecocardiograma: sin alteraciones estructurales No EI

GRAM y Ziehl del LBA negativos.

Ecocardiograma: sin alteraciones estructurales, No EI.

Se solicita Galactomanano y PCR de CMV en sangre.

Se solicita Quantiferon-TB.


Evolución: MEG, disnea de reposo y trabajo respiratorio

( i O2 MR 100%)(precisa O2 por MR 100%).


Plaq: 135 000 Hb: 10,6 PCR: 227 ↑↑

Fx Renal normal Fx hepática normal

EF: TA: 120/80 SatO2: 94% (Reservorio 100%)

AP= roncus diseminadosAP roncus diseminados


Caso clínico: Día 12 – UVI día 0

TTo: Ingresa en la UVI

Sedoanalagesia – Intubación – Monitor BisSedoanalagesia Intubación Monitor Bis

Tto ATB con Tazocel + Linezolid + Voriconazol + TMP/SMX + Ganciclovir / FlebogammaTMP/SMX + Ganciclovir / Flebogamma

Monitor PiCCO

NET

PiCCO Sh k di t ib ti di iPiCCO: Shock distributivo + cardiogenico

Noradrenlina + Dobutamina


Galactomanano sangre: negativo.

PCR - CMV: positiva (13 230 copias).

BAL/BAS:BAL/BAS:

Citología: Positiva para pneumocystis Jiroveci.

Cultivos: negativos (aerobios/anaerobios/hongos/MB)

Galactomanano: negativoGalactomanano: negativo

Micro: negativo para Hepatitis / VIH 1+2 / Influenza / Ag

Quantiferon-TB: negativo


JC: SDRA

Neumonitis intersticial por pneumocystis + CMVp p y

Insuficiencia respiratoria grave

Sh k i t di t ib ti di é iShock mixto: distributivo + cardiogénico

Fracaso multiorgánico

Linfopenia G-4

TTo: Soporte vital avanzado

Tto ATB con Tazocel + Linezolid + TMP/SMX + Ganciclovir / Flebogamma


Evolución: Fracaso hemodinámico (↑↑ drogas), requiere

IPPV monitor-BIS: bajo purpuraIPPV, monitor-BIS: bajo, purpura.


Plaq: 18 000 Hb: 6,4 PCR: 296 ↑↑

Fx Renal: Fracaso renal oligurico

Gastroscopia: esofagitis + Ulcera duodenal sangrante

PCR - CMV: positiva (1 094 copias).

Gastroscopia: esofagitis + Ulcera duodenal sangrante

p ( p )

BAL/BAS: Positivo para pneumocystis Jiroveci.




Evolución: pancitopenia

MO: médula vacía

JC: Shock mixto: distributivo + cardiogénico refractario

Fracaso multiorgánicog

Exitus

Complicaciones infecciosas del uso de TKIs

El uso de Inhibidores TKIs ¿puede causar

complicaciones infecciosas?

Introducción

Los fármacos biológicos inhibidores tirosin-quinasa

(ITK) h d t d i t t t f ti id d(ITK) han demostrado consistentemente su efectividad

en la terapia dirigida de múltiples tumores.

Introducción

Pero aunque todos ellos comparten el mismo

i d i hibi ió titi ATP l iti dmecanismo de inhibición competitiva ATP en el sitio de

unión catalítico de las enzimas tirosín-quinasa, se

diferencian en:

Efecto biológico.

FarmacocinéticaFarmacocinética.

Toxicidad.Toxicidad.

Resumen:

Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib.

Imatinib.

Gefitinib, Erlotinib

SUNITINIB / SORAFENIB / PAZOPANIBSUNITINIB / SORAFENIB / PAZOPANIB

Mecanismos de inmunosupresión (anti-VEGFR)

Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ et al. Eur Urol 2008; 53: 917-930

Mecanismos: Mielosupresión (Inmunidad Innata)

Kumar R, Crouthamel MC, Rominger DH et al. Br J Cancer 2009; 101: 1717-1723





Mecanismos: Linfopenia (Inmunidad Adaptativa)

White cell count Neutrophil count Lymphocyte count

Powles T, Chowdhury S, Bower M et al. Urol Int 86: 53-59


T lymphocytes (CD3) NK lymphocytes (CD56) B lymphocytes (CD19)



T CD4 lympocytes T CD8 lymphocytes



Gu Y, Zhao W, Meng F et al. Clin Immunol 2010; 135: 55-62








El trastorno en la inmunidad adaptativa que ocurre en

l li f i b t d iti ibla linfopenia, sobre todo con sunitinib, ocurre a

expensas de linfocitos T, disminuyendo la capacidad

citotóxica del sistema inmune, lo cual eleva el riesgo

de desarrollo de infecciones oportunistas (virus herpesde desarrollo de infecciones oportunistas. (virus herpes,

varicela-zoster y citomegalovirus, listeriosis, tuberculosis, pneumocistosis,

candidiasis, criptococosis, aspergilosis y mucormicosis).

Mecanismos: Sunitinib deprime Respuesta antiviral

Jha BK, Polyakova I, Kessler P et al. J Biol Chem 286: 26319-26326

Mecanismos: Sunitinib deprime Rpta antiviral


IMATINIBIMATINIB


Mecanismos: Imatinib

Se ha demostrado que también puede afectar a la

f ió l d él l t l l l ltfunción normal de células no tumorales, lo cual resulta

en la aparición de mielosupresión mediante la

afectación de la movilización, proliferación y

diferenciación de progenitores hematopoyéticos de ladiferenciación de progenitores hematopoyéticos de la

médula ósea.


Estudios in vitro y en modelos animales demuestran,

t t i ti ib f t l dif i iópor otra parte, que imatinib afecta a la diferenciación

de células presentadoras de antígenos profesionales e

inhiben las funciones efectoras de linfocitos T.


Breccia M, Girmenia C, Latagliata R et al. Mediterr J Hematol Infect Dis 3: e2011021





Guo H, Zhou T, Jiang D et al.. J Virol 2007; 81: 10072-10080



GEFITINIB / ERLOTINIBGEFITINIB / ERLOTINIB


Mecanismos: Anti-EGFR

En el caso de los ITK anti-EGFR como gefitinib y

l ti ib l i ió d i l ióerlotinib, la aparición de mielosupresión es

excepcional, llegando a ser inexistente en varios

estudios. No obstante, estos fármacos poseen el perfil

más amplio de toxicidad sobre todo a expensas demás amplio de toxicidad sobre todo a expensas de

toxicidad dermatológica, de la cual se han reportado

casos de sobreinfección por s. aureus que pueden

llegar a ser de gravedad vital en función del perfil dellegar a ser de gravedad vital en función del perfil de

sensibilidad bacteriana.




Amitay-Laish I, David M, Stemmer SM. Oncologist 15: 1002-1008

Anamnesis: Antecedentes Oncológicos








Conclusiones

Las complicaciones infecciosas por TKIs son

i f tinfrecuentes.

El uso de TKIs afecta mecanismos de inmunidad

innata, adaptativa del huesped que ponen en riesgo al

i t d i t i l d i f ipaciente de cierto grupo especial de infecciones.

Se debe llevar un seguimiento estrecho de losSe debe llevar un seguimiento estrecho de los

pacientes (Neutropenia, Linfopenia, infecciones víricas

y oportunistas, sobre-infección de L. dérmicas,

MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS

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