Como cuidar y mejorar lasalud del niñotrasplantado y familia. Encarnación Tornay Muñoz. Enfermería. Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Introducción

Muchos estudios han demostrado que cuando al paciente y familia se les dedica tiempoinformándoles, aconsejándoles, escuchando lo que dicen y también lo que no dicen, aumen-ta su seguridad y disminuya su angustia y miedos. Decía Virginia Henderson que "la saludrepresenta calidad de vida, pero para esto es necesario disponer de información". La edu-cación sanitaria es una parte integral del rol enfermero, con especial atención a la preven-ción, educación y ayuda, siendo su objetivo proporcionar al paciente y familia los conoci-mientos necesarios para que puedan alcanzar un buen nivel de autocuidados y correspon-sabilidad en los aspectos relaciones con el tratamiento de su enfermedad.

La enfermedad no solo afecta a las estructuras fisiológicas o psicológicas sino también al fun-cionamiento humano integrado. Para que las personas con alteraciones de la salud puedanutilizar un sistema de autocuidados, tienen que ser capaces de aplicar los conocimientosnecesarios oportunos para su propio cuidado, "el autocuidado es una actividad del individuoaprendida por éste y orientada a su objetivo" (Dorotea Orem).

El cuidado de un órgano trasplantado es fundamental para supervivencia del mismo y delpaciente al tiempo que se intenta una plena rehabilitación social, familiar y escolar. Laausencia o escasa información adecuada genera ansiedades y miedos, creando un deterio-ro de salud física y psíquica. Aunque proporcionábamos información oral a nuestros pacien-tes y cuidadores, seguían surgiendo dudas, preguntas y miedos continuamente.

Entonces nos dimos cuenta que para que la educación sanitaria sea efectiva, debe estar pla-nificada, que sea además escrita, actualizada, estructurada, adaptada a su lenguaje, nivelde entendimiento, nivel sociocultural y por supuesto debe ser amena comprensible e imagi-nativa. Este fue el motivo que llevó a recopilar y adaptar toda la información dispersa de quese disponía hasta el momento haciendo una búsqueda bibliográfica exhaustiva de la misma.

Siendo el objetivo general cubrir la necesidad de: aclarar dudas, resolver interrogantes, dis-minuir angustias y miedos, conocer, aprender y aplicar las medidas de autocuidados trasun trasplante renal para poder recuperar y conservar la salud, saber prevenir enfermedadesoportunistas causadas por la medicación inmunosupresora y otros efectos secundarios, pro-curar adaptarse a la enfermedad y nueva situación, reinsertarse en la sociedad como indi-viduos sanos con ciertas limitaciones; y el objetivo especifico: proporcionar un manual de cui-dados estructurado que fuera comprensible, de lenguaje sencillo, ameno e imaginativo adap-tado a su nivel cognitivo que consiguiera ayudarles a realizar el objetivo general, utilizándo-lo como guía de consulta y docencia.

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Metodología

La población diana: todos los niños trasplantados renales que son revisados en nuestro hos-pital, de edades hasta 18 años y también sus cuidadores (familia); al ser centro de refe-rencia abarca toda Andalucía, recibiendo también pacientes de Ceuta y Melilla. Cuyo nivelsocioeconómico y cultural es medio bajo.

El diseño utilizado es investigación-acción, participativo, pues se adapta mejor a esta acción,evaluando y modificando a medida que avanza, además de permitir un acercamiento másglobal y comprensivo de la realidad, proporcionando una más amplia riqueza de la misma.Los pacientes y cuidadores colaboran en la elaboración y ampliación del manual con susopiniones y sugerencias

Se comenzó en Enero de 1996 partiendo de la necesidad de un paciente de 12 años, reciéntrasplantado, que tras recibir información oral la demandó escrita para poder recordarla yconsultar. Esta se le proporcionó a modo de carta personal y así sucesivamente.

Posteriormente y a demanda de los pacientes trasplantados con anterioridad se comenzó aelaborar un manual de autocuidados que se adaptara a todos, considerando una serie defactores: lenguaje comprensible, ameno e imaginativo, nivel de madurez y entendimiento,nivel socioeconómico, aspectos culturales, psicológicos y humanos, reinserción social, fami-lia, escuela, factor participativo de sus opiniones, retroalimentación. Factores influyentes enun órgano trasplantado: dieta, medicación inmunosupresora y efectos secundarios, medidasde protección de la zona del injerto para sus actividades físicas y lúdicas, potenciar los auto-cuidados, signos de rechazo, entre otros. Todo ello tras una exhaustiva búsqueda bilibiográ-fica para el desarrollo del manual y los instrumentos para su evaluación. Más tarde, se soli-citó colaboración para la ilustración, pues nos parecía mucho más didáctico, a alguien muyvinculado con el hospital haciendo muy amena la escuela en él (Paco, el maestro). Con todoello se creó el manual llamado "¿Cómo cuidaré mi nuevo riñón?", que vió la luz como libroen su 1ª edición en Octubre de 1997 y la 2ª en 1998. Este se entrega personalizado ycon dedicatoria independiente para cada uno de ellos, pues les hace mucha ilusión recibirun libro que tenga impreso su nombre.

La primera etapa de elaboración, impresión y distribución del mismo fue muy "casera y rús-tica", posteriormente solicitamos a la industria farmacéutica su participación económicapara facilitarnos la edición, pues sin ella seria muy difícil continuar. Aprovechábamos para laentrega del mismo cuando acudían a revisión de consulta médica los que ya estaban tras-plantados y los recién trasplantados durante el proceso de hospitalización post-trasplante.

A medida que avanza el estudio, se les va pidiendo a niños y padres que nos proporcionensus sugerencias y opiniones por escrito en una encuesta abierta además de las entrevistaspersonales semidirigídas y de seguimiento para proporcionar educación sanitaria: infundiránimos continuamente, elevar autoestima, impartir conocimientos básicos, asesoramiento yapoyo, proporcionar la documentación que consideramos necesaria, retroalimentación yrecogida de datos. Del análisis de esta evaluación saldrán más datos y los ítems para lassiguientes evaluaciones.

Análisis de datos. Resultados

La cronología de los datos recogidos abarca de Marzo de 1996 a Diciembre 2003. Los ins-

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trumentos utilizados para la recogida de los mismos son: entrevistas personales semidirigídashaciéndolas coincidir con la consulta médica, historia clínica y opinión abierta escrita amodo de redacción escolar que son entregadas personalmente o por correo.

El manual se entregó a 115 pacientes. En edades comprendidas entre 1 y 18 años. Hemosrecibido el 98% de opiniones escritas (niños y padres). El análisis de los datos ha sido rea-lizado mediante categorización cualitativa, guiándose por una serie de criterios lógicos, psi-cológicos y contextuales, teniendo en cuenta tanto la fiabilidad como la validez, dando comoresultado:

- Al 98% les beneficia en: aclarar sus dudas, resolver interrogantes, disminuir angus-tias y miedos, proporcinandoles tranquilidad, les ayuda a adaptarse a la nueva situa-ción y verse como una persona sana con ciertas limitaciones, conocer y aprender lasmedidas de autocuidados.

- El 97% hacen uso del manual como: guía de consulta y docencia, guía de actua-ción sobre los autocuidados que deben llevar a cabo en cuanto prevención de enfer-medades oportunistas, administración de medicación y efectos secundarios, dieta,reinserción social, familiar y escolar.

- El 98% piensa que: el lenguaje, la redacción y la comprensión del manual se adap-ta a todas las edades y nivel de entendimiento, resultando ameno e imaginativo.

- El 65% aportan sugerencias para ir ampliando el manual.

Como unificación del resultado de las categorizaciones, se ha extraído un párrafo de unade las opiniones abiertas que se repite en la mayoría de las mismas: "Un manual explicati-vo muy completo, sencillo, ameno y a la vez de gran utilidad de cómo cuidar el riñón de losniños trasplantados. Nos ha servido de gran ayuda a través de sus consejos y recomenda-ciones, lo que debemos vigilar, evitar y no compartir; conocer la medicación, efectos secun-darios y dieta a seguir. En nuestro caso como padres, a conservar nuestro más preciadotesoro: la vida de nuestro hijo."

Actualmente llevamos el seguimiento de 60 pacientes y familia, durante el 1er mes detrasplantado el seguimiento es semanal, en los 2 meses siguientes es quincenal y posterior-mente mensual. En casos necesarios el seguimiento es más frecuente bien por presenciahospitalaria o telefónicamente.

Conclusiones

Cuando a los pacientes y familias se les hace sentir y participar como protagonistas, com-probando que no están solos en el proceso de su enfermedad, mejora el cumplimiento deltratamiento, autocuidados y la reinserción social., siendo esto una buena base y quizás laclave para recuperar y conservar la salud, mejorando así su calidad de vida. Todo ello nosdemuestra la utilidad del método empleado para poder cumplir los objetivos.

El manual les proporciona la ayuda para: consultar dudas, resolver interrogantes que se lespuede plantear, disminuir angustias y miedos proporcionándoles tranquilidad, adaptarse a lanueva situación que están viviendo, verse como una persona sana con ciertas limitaciones,conocer, aprender y marcar pautas de actuación en sus autocuidados, comprender los con-sejos y recomendaciones para poder llevar a cabo un mejor cumplimiento del tratamiento yautocuidados. Los niños más pequeños lo utilizan como un cuento muy didáctico, mirándo-

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lo casi cada día y enseñándoselo a sus amiguitos y en el colegio. También hemos recibidoopiniones muy favorables de profesores y maestros de nuestro pacientes, que serán evalua-das en un próximo estudio.

La enfermería también lo podemos utilizar para: unificación de criterios, aumentar el cuer-po de conocimientos, proporcionar información estructurada y adaptada, pudiendo así lle-var a cabo una adecuada educación para la salud.

La acción continua abierta para seguir observando, modificando y evaluando los posiblescambios que van surgiendo. También hemos comenzado a elaborar nuevos instrumentos deevaluación y seguimiento para una próxima valoración.

El libro "¿Cómo cuidaré mi nuevo riñón?", se le ha facilitado también a pacientes adultos,profesionales de otras unidades y centros a demanda de los mismos al tener conocimientode él, siendo muy bien acogido, ya va por la tercera edición actualizada, solicitándolo tantocentros de ámbito nacional como internacional.

Al prólogo realizado por el Jefe de Sección de nuestra unidad se une el reconocimiento delPresidente de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica a una publicación extraordi-nariamente amena y al mismo tiempo con rigor científico.

Pero pesar de sus 2 ediciones muy exitosas, desafortunadamente en este ultimo año, hemosestado proporcionando copias del mismo, ya que la entidad que colaboraba con la subven-ción para la edición dejo de hacerlo, pero afortunadamente gracias a la colaboración ysoporte de la coordinación de trasplante, esperamos que vea la luz de nuevo muy pronto consu 3ª edición.

BIBLIOGRAFÍA.

- Además de la aparecida en el manual "¿Cómo cuidaré mi nuevo riñón?", se ha utilizado entre otras muchas:- Costa, M. López, E.: Educación para la salud: una estrategia para cambiar estilos de vida. Ed. Pirámide. Madrid. 1996.- Fernández Sierra, s. Santos Guerra, M.A.: Evaluación cualitativa de programas de educación para la salud. Una experien-

cia hospitalaria. Ed. Aljibe. Málaga. 1992.- O.M.S. Educación para la salud. Manual sobre educación sanitaria en atención primaria de salud. O.M.S. Ginebra. 1989.- San Fabián Maroto, J L. Percepción de la escolaridad en el alumnado al final de la E.G.B. Cide.1993.- Tornay Muñoz E. ¿Cómo cuidaré mi nuevo riñón?. Edit. Roche, Trasplante. Sevilla. 1998.- Tornay Muñoz E. Educación para la salud en niños con IRC y su familia. Sociedad Española de Enfermería Nefrológica. 1er

trimestre 2000, nº 9, pags. 27-33.- Tornay Muñoz E. Quality care and health improvement for child transplant recipients and their families. EDTNA/ERCA

Abstracts. Journal XXVI, 2000, Supplement 1, Pag.59. - Abstracts. Journal XXVI, 2000, Supplement 1, Pag.59.

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Inducción de toleranciaen trasplantesRodríguez Algarra, G; Pereira Palomo, P; Gentil Govantes, M.A.Servicio de Nefrología. Trasplante Renal de adultos.Hospitales Universitarios Virgen del Rocío.

Introducción

Medawar propuso el concepto de tolerancia por primera vez hace casi 50 años. Desdeentonces se ha profundizado mucho en el conocimiento de los procesos involucrados en larespuesta inmune y con resultados cada vez mejores se han contrastado nuevos inmunosu-presores (IMSPs) en múltiples combinaciones. Hoy en el hombre, tras la experimentaciónanimal, se han iniciado ensayos clínicos específicamente dirigidos a conseguir la tolerancia.

Como es lógico, la mejor forma de evitar los efectos indeseables de los IMSPs es no utilizar-los mediante la inducción de un estado permanente de "no-respuesta" del huésped contralos antígenos del donante ("tolerancia funcional") pero que a su vez, salvaguarde al resto delas respuestas inmunes de defensa (p. Ej., frente a patógenos y cáncer). En ausencia de tra-tamiento, el estado de falta de respuesta específica al antígeno, previa exposición al mismo,es el objetivo perseguido insistentemente por la inmunología en general y por el trasplante enparticular. Se elude así la necesidad de anular las defensas del huésped con fármacos ó conotro método, los riesgos derivados del estado de inmunodeficiencia y el daño colateral quese produce por los efectos secundarios no inmunes.

La tolerancia funcional a veces se define como aquella situación que permite suspender laIMSP sin que se produzca rechazo. Como es conocido, en el periodo inicial postrasplante(pos-TR) cuando el riesgo de rechazo es mayor se necesita un alto grado de inmunosupre-sión (IMSP). Meses después, el órgano, el huésped o ambos se adaptan (el huésped se tornamenos respondedor y el órgano menos inmunogénico al perder su población de células pre-sentadoras del antígeno) y disminuye la predisposición a producirse una respuesta de recha-zo. Aunque no se desarrolle una tolerancia total esta adaptación parcial o estado de "no-respuesta" inmune (tolerancia funcional) permite reducir el nivel de IMSP e incluso, en algúnpaciente, la retirada completa sin que se produzca rechazo. No obstante, conviene recor-dar que tras retirar la IMSP se puede producir un rechazo a pesar de que los pacienteshayan permanecido estables (libres de rechazo) durante un largo periodo de tiempo y dehecho, alguno que abandona el tratamiento lo tiene.

En general los ensayos clínicos miden la eficacia de los IMSPs por la capacidad que demues-tran en reducir la incidencia de rechazo agudo en los primeros meses pos-TR (habitualmen-te 6 a 12 meses) pero lo importante es conocer que papel juega la IMSP sobre la estabili-zación de la relación injerto-huésped a corto y largo plazo.

El escaso interés y el poco estimulo que tienen las compañías farmacéuticas y biotecnológi-cas en el desarrollo de programas de investigación que evalúen las nuevas estrategias puedeestar motivado por el número relativamente bajo de trasplantes, por la excelente SV delinjerto conseguida o por la cicatera perspectiva de los actuales regímenes de tratamientocuyos objetivos son a corto plazo. Salvo algún caso reciente, los múltiples ensayos sobre tole-

rancia realizados en modelos animales no se han trasladado a modelos clínicos en humanos.

Si bien existe consenso acerca de que la tolerancia puede conseguirse solo mediante el tras-plante de un número significativo de células madre del donante ("macroquimerismo"), algu-nos defienden que también puede alcanzarse a través del "microquimerismo" (trasplante deun número pequeño de leucocitos o de células madre del donante) pero en la práctica, no hademostrado tener capacidad suficiente para permitir la retirada de la IMSP con seguridad.

Estrategias para inducir tolerancia y adaptación al injerto

Estas estrategias pretenden eliminar el rechazo agudo y crónico, evitar la recurrencia de laenfermedad primaria y los efectos secundarios de los actuales IMSPs a largo plazo. Durantemás de 2 décadas para reducir las células T se han utilizado en trasplante los anticuerposanti-linfocito T y hoy constituyen la piedra angular de las estrategias para inducir tolerancia.

Actualmente se investiga con detalle sobre las claves moleculares y celulares que rigen latolerancia al injerto y las implicaciones terapéuticas que conllevan. Existen 4 procesos bási-cos que promueven tolerancia: deleción clonal, anérgia clonal, desviación inmune y supresióninmune. Cada uno de ellos interviene de manera distinta sobre la inducción y manteni-miento de la tolerancia y existe en potencia un amplio rango de dianas sobre las que inter-venir. Sus múltiples ligandos, receptores y señales intermedias, han favorecido la producciónde una variedad enorme de tratamientos que se han probado en modelos de trasplante deroedores y primates (no humanos) el laboratorio.

Muerte celular inducida por la activación (Deleción donal)

La muerte celular (apoptosis) es un requisito para inducir tolerancia. Al menos en modelosexperimentales, la tesis es que la muerte de las células T inducida por la activación (p. Ej.,el bloqueo del receptor de la célula T por el antígeno) es esencial para que se acepte el injer-to de manera permanente.

Para la activación de las células T se precisan dos vías distintas y sinérgicas (Fig.1):

a) La señal-1 que es la interacción entre el antígeno y el receptor para el antígeno dela célula T.

b) La señal-2 ó de co-estimulación que no es antígeno específica. La célula T que reci-be estas señales co-estimuladoras produce IL-2 y a otras citoquinas que finalmentedisparan la respuesta linfoproliferativa.

Como se ha demostrado en animales "knockout", la muerte celular inducida por la activa-ción es dependiente de alguna manera de IL-2 y en su ausencia no puede inducirse la tole-rancia ó adaptación inmune; dicho de otra manera, aunque la IL-2 se considera un factorde crecimiento paradójicamente también juega un papel esencial como "factor de muerte"a través de la muerte celular inducida por la activación; es decir, el mismo factor de creci-miento que estimula la división de la célula T también causa su muerte.

Esta idea de que la vía de la muerte celular debe estar intacta para permitir la adaptaciónal injerto se basa en el hecho constatado de que la expresión de Bcl-XL (Los miembros dela familia Bcl son inhibidores de una de las vías de muerte celular) frustra la SV del injerto enun modelo animal en el que se indujo tolerancia por CTLA4Ig y anti-CD40L. Por el contra-

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rio, la vía Fas no parece esencial para latolerancia.

Irónicamente, al añadir CsA a estos pro-tocolos se acorta la SV ya que la CsA, alanular la liberación de IL-2, interfiere ladeleción clonal al inhibir la muerte celularinducida por la activación imposibilitandoque el sistema inmune alcance la tole-rancia. Para esta hipótesis se barajan solodatos a corto plazo y no esta claro lo quepueda suceder a largo plazo. Por contra,en modelos de tolerancia como el micro-quimerismo, la CsA no interfiere con eldesarrollo de tolerancia y en estos, la

deleción clonal probablemente suceda por un mecanismo de muerte celular pasiva. Hay querecordar que tanto el sirolimus como el MMF no bloquean la vía de inducción de muertecelular al actuar en lugares más dístales del proceso de activación celular.

La probable necesidad de IL-2 para la adaptación inmune del trasplante entra en contra-dicción con el uso de anticuerpos monoclonales (moAb) contra el receptor de IL-2; sinembargo, la eficacia demostrada por estos en la práctica clínica es una razón de peso encontra de la consideración teórica. Una posible explicación para esta paradoja pudiera serque los anti-IL-2R permiten el "escape" de algunas señales IL-2.

Anergia (Anergia clonal)

La anergia se produce por las interacciones entre las células reguladoras Th1-Th2 que supri-men la respuesta inmune y la "ignoran". La "ignorancia" de los linfocitos circulantes a los antí-genos del injerto explica que el trasplante en muchos pacientes sobreviva un tiempo prolon-gado a pesar de la presencia en el huésped de células capaces de reconocerlos. Es proba-ble que esta adaptación sea una combinación compleja de cambios en el huésped o en elinjerto y quizás también por el efecto de la IMS.

Desviación inmune

La muerte celular mediada por IL-12 es un mecanismo de homeostasis de la respuesta dela célula T. La desviación inmune consiste en dirigir la producción de citoquinas hacia la libe-ración de IL-4 y desviarla lejos del interferón-gamma (IFN-gamma) como sucede con el usode anti-IL-12.

En las estrategias de "desviación" inmune es importante el tamaño de los clones. Puede fun-cionar en modelos en los que el tamaño es pequeño (p. Ej., Enfermedades autoinmunes) yno hacerlo cuando el tamaño del clon es grande. En el caso del trasplante con incompatibi-lidad MHC en el que se produce una enorme respuesta policlonal de células T, el recursoTh1-Th2 no tiene suficiente potencia como para superar el volumen de la población celularrespondedora.

Fig. 1. Complejo del receptor para elantígeno de la célula T

(Señales de activación de la célula T)

Supresión inmune (Inmunosupresión)

Como se ha dicho los IMSPs que actúan en lugares más proximales de la respuesta celular(como los Inhibidores de calcineurina, ICN) interfieren la tolerancia al inhibir la muerte celu-lar (apoptosis) inducida por la activación. Se ha postulado que los nuevos IMSPs (Sirolimus ypotencialmente MMF) pueden tener ventajas sobre los ICN (CsA, Tacrolimus) ya que per-miten que suceda la muerte celular inducida por la activación al actuar después de la acti-vación de la célula T y de la unión de IL-2 con su receptor.

Si la hipótesis es correcta cabe esperar que con estos IMSPs los pacientes permanezcanestables durante más tiempo, proporcionando mejores resultados que los ICN. Una pruebaimportante de que este concepto no es del todo exacto se ha confirmado en la clínica conlos ensayos comparativos de CsA versus Sirolimus (no hubo diferencias en la tasa de reduc-ción de rechazo agudo). Además, la experiencia clínica demuestra que muchos pacientespermanecen estables con ICN a dosis bajas lo que indica que, en la práctica no impiden laadaptación al injerto.

Se puede concluir que el efecto de los distintos IMSPs sobre la inducción de tolerancia al inhi-bir la muerte celular inducida por la activación es un punto de vista interesante cuya rele-vancia clínica aún se desconoce.

En definitiva, para conseguir la tolerancia quizás se requiera de tratamientos que se dirijancontra más de una vía reguladora y su explotación clínica quizás precise del equilibrio entreduración del tratamiento y toxicidad de los regímenes y del papel que juega el propio órga-no trasplantado a largo plazo.

Quimerismo y tolerancia

Los estudios preclínicos sugieren que la tolerancia se puede conseguir mediante la creaciónde un estado de quimerismo por el que gran número de células del donante se mantienenvivas en el receptor tras ser administradas. De este modo tras administrar células de médu-la ósea del donante, el sistema inmune de un huésped precondicionado se reconstituye par-cial o completamente con células del donante. Los métodos más utilizados para "acondicio-nar" al huésped son los no-mieloablativos, tal como la irradiación corporal total.

Millan de la Universidad de Stanford para eliminar la necesidad de IMSPs en trasplante renaldiseñaron un protocolo que combina el trasplante renal y de células madre hematopoyéti-cas tras un acondicionamiento no mieloblativo.

Algunas semanas antes del trasplante el tejido incompatible del donante de vivo se trató confactor de crecimiento para estimular la producción de células madre. Los receptores reci-bieron irradiación linfoide total (10 tratamientos antes del trasplante) + Infusión de célulasmadre del donante 11 días antes del TR + Globulina anti-timocito de conejo tras el TR. Seretiró totalmente la IMSP después de comprobar la falta de respuesta específica contra eldonante mediante el cultivo mixto de linfocitos y una función y biopsia renal, normales. Seconsiguió quimerismo multilineal y retirada completa de la IMSP en 3 de 4 pacientes.Destacar que ninguno desarrollo enfermedad injerto contra huésped.

H, Vanikar a 32 trasplantes renales de donante vivo relacionado les retiró CsA a los 3 mesespos-TR. Los pacientes 19 días antes del trasplante recibieron una infusión intratímica de teji-do renal del donante y se les infundió células madre de médula ósea del donante 10 días

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antes de la cirugía con la intención de que tolerasen el órgano trasplantado al pasar a la cir-culación después de madurar.

Cosimi retiró la IMSP a 2 pacientes con mieloma múltiple receptores de trasplante renal dedonante vivo tratados con un protocolo basado en Irradiación del timo + Globulina anti-timocito + Ciclosfosfamida + CsA

Strober obtuvo quimerismo en 3 de 4 pacientes trasplantados de riñón de donante vivo tra-tados con un protocolo basado en la administración de células mononucleres periféricas enri-quecidas CD34+ del donante + Irradiación total + Globulina anti-timocito de conejo +CsA + E. No se presentó enfermedad de injerto contra huésped y al 50% se les pudo reti-rar la IMSP.

Ricordi publica los resultados de 6 pacientes que recibieron trasplante de islotes tratados concélulas madre enriquecidas CD34+ + Inducción con Daclizumab + Tacrolimus/Sirolimusde mantenimiento.

Aunque estos estudios muestran avances significativos, todavía queda mucho por dilucidarcomo p. Ej., que factores se necesitan para producir "macroquimerismo". Este, parece esen-cial para conseguir tolerancia pero un estado prolongado puede no serlo tanto.

La exposición del timo a antígenos expresados por células del donante puede inducirlo a des-arrollar células T reguladoras que emigran a la periferia para modular la respuesta de lascélulas T; los datos parecen apuntar hacia el hecho de que la tolerancia finalmente puededepender de mecanismos que controlan la alo-reactividad de las células T.

En este campo el Immune Tolerance Network (INT) ha promocionado ensayos clínicos detrasplante renal en mieloma (Investigador principal M. Sykes) y en trasplante de vivo rela-cionado con la combinación de Ciclofosfamida + Irradiación del timo + Anti-CD2 humani-zado (MEDI-507, Medimmune) + CsA + Infusión de médula ósea del donante (D. Sachscomo investigador principal).

Con ambos estudios se pretende estudiar el grado de quimerismo, el fenotipo, las conse-cuencias funcionales de la circulación de los antígenos del donante y el papel de la produc-ción de citoquinas en la presentación directa e indirecta del antígeno.

Bloqueo de los receptores celulares de superficie

El linfocito T para su activación completa necesita de la unión del receptor de la célula T yde una serie de co-receptores ó señales co-estimuladoras. El bloqueo de estas señales de lasuperficie celular origina una activación incompleta y anergia de la célula T y representa unaatractiva manera de producir tolerancia. La naturaleza universal de estos co-receptoresaporta estrategias de tolerancia independientes del antígeno y además tienen escasa toxi-cidad. (ver figuras 2, 3, 4, 5 y 6).

Bloqueo de la Unión CD28 / B7

La vía de co-estimulación mejor estudiada es el receptor CD28 que se une a los ligandosCD80 y CD86 (B7.1 y B 7.2) expresados en la célula presentadora del antígeno. La uniónde CD28 con CD80/CD86 co-estimula la proliferación de las células T y posteriormenteaumenta la producción de IL-2; el bloqueo de esta interacción inhibe la respuesta de la célula T.

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Figura 2: Dianas de la superficie celular paraagentes biológicos

Figura 4

Figura 3: Moléculas co-estimuladoras delCD28/B7 y superfamilia TNF/TNF-R

Figura 5: Moléculas co-estimuladoras Figura 6: Moléculas co-estimuladoras

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Bloqueo de CD28

- Diabetogen y Abgenix desarrollan en la actualidad un anticuerpo monoclonal (moAb)humanizado anti-CD28 para utilizarlo en la diabetes tipo I. Potencialmente podríautilizarse en trasplante.

Bloqueo de CTLA-4

Otro miembro de la familia CD28 es el CTLA-4 (CD152) que se expresa en las células Ttras su activación pero no en reposo. Se liga también a CD80/CD86 pero con una avidezentre 20 y 50 veces mayor que el CD28.

- CTLA4Ig:

Es un potente antagonista de CD28 creado por la fusión del dominio extracelular delCTLA-4 (CD152) con la fracción Fc de una inmunoglobulina. En estudios preclínicosse ha comprobado su seguridad y eficacia que depende de la combinación entredeleción clonal e inmunosupresión activa. Por desgracia al igual que otros anticuer-pos monoclonales tiene escasa avidez. Necesita grandes dosis para ejercer su acción,generando un coste prohibitivo.

- LEA29Y:

Es una forma mutante del CTLA4Ig desarrollado por Bristol-Meyer Squibb (BMS-224818). Esta mutación aumenta la afinidad, consiguiendo bloquear el CD28 conmenor dosis. Junto a Tacrolimus/Sirolimus prolonga indefinidamente la SV del tras-plante de islotes en primates. En la actualidad se realiza un ensayo multicentrico enfase II/III en trasplante renal con un régimen sin anticalcineurina con resultados ini-ciales prometedores.

ICOS / B7RP-1

El co-estimulador inducible (ICOS) es una molécula similar a CD28 que se une a B7RP-1(B7h), miembro relacionado a distancia con la familia B7. El ICOS sobreregula la célula Ttras su activación. Los moAb anti-ICOS ó la proteína de fusión ICOSIg, solos o en combina-ción con CsA, suprimen la activación de las células T en el injerto y la expresión de citoqui-nas, prolongando la supervivencia del aloinjerto en roedores.

Millennium farmacéutica tiene en desarrollo preclínico un anti-ICOS. Su sinergismo con otrosIMSPs y anticuerpos bloqueadores de la co-estimulación lo convierte en un candidato muyatractivo para su uso clínico. Es particularmente eficaz en la regulación de la secreción delas citoquinas estimuladores IL-10 e IL-4 que tienen un papel importante en la adaptacióndel injerto.

Bloqueo de B7.1 (CD80) / B7.2 (CD86)

El bloqueo directo de los ligandos CD80/CD86 con moAb es otra alternativa para interferircon la señal CD28:

- H1F1 y h3D1:

Wyeth ha desarrollado estos 2 moAb humanizados anti-CD80 y CD86, respectiva-

mente. Resultados alentadores en primates. En el hombre, estudios preliminares entrasplante renal han probado la seguridad y eficacia de la combinación de estos anti-cuerpos + CsA + MMF + E.

- IDEC-114:

IDEC farmacéutica, como primer paso para su aplicación en trasplante, esta des-arrollando este anticuerpo anti-CD80 para el tratamiento de enfermedades autoin-munes (psoriasis y artritis reumatoide).

Hay que destacar que la utilización de estos receptores solubles y anticuerpos (CTLA4Ig yanti-CD80/CD86) también bloquean la interacción de CTLA-4 con sus diversos ligandos loque puede conducir a efectos confusos ya que CTLA-4 es un regulador negativo de la res-puesta de la célula T. Por ello, el bloqueo directo de la molécula CD28 es una alternativamejor para el bloqueo de esta vía ya que los anticuerpos específicos dirigidos contra CD28no impedirían la unión natural de la CTLA-4 con CD80/CD86, permitiéndole ejercer suacción de regulación negativa:

CD40 / CD40L (CD154)

Tanto el CD40 como su ligando CD40L (CD154) tienen un papel critico en la regulación dela inmunidad humoral y celular.

- hu5C8/ANOVA:

Biogen's ha desarrollado un moAb humanizado anti-CD154 para trasplante renal yenfermedades autoinmunes. Los ensayos se suspendieron por la presencia de múlti-ples episodios de trombo-embolismo y por el fracaso en la prevención del rechazo enpacientes trasplantados de riñón (5 de 7 presentaron rechazo).

- IDEC131:

Desarrollado por IDEC farmacéutica es un moAb anti-CD154 enfocado a su utiliza-ción en enfermedades autoinmunes y que exhibe igual riesgo trombo-embolico. Entrasplante renal piel en primates previene el rechazo combinado con Sirolimus y DST[9].

Se desconoce la causa de este acontecimiento adverso o toxicidad grave; podría estar en elhecho de que el CD154 se expresa sobre las plaquetas activadas.

El CD40 se expresa sobre la célula presentadora del antígeno, las células B y sobre las célu-las epiteliales durante la inflamación:

- 5D12:

Tanox farmacéutica ha desarrollado un moAb anti-CD40 para otras indicaciones. Losanticuerpos no estimuladores dirigidos contra CD40 parecen tener una unión míni-ma al epitelio que expresa CD40 y puede ser una alternativa para bloquear la inter-acción CD40/CD40L (CD154) sin el riesgo de activación de las plaquetas.

CD11a / LFA-1

- MHM24 (Efalizumab, Xanelin):

Es un moAb humanizado dirigido contra CD11a de la cadena del LFA-1 evitando la

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interacción entre LFA-1/ICAM-1. Se ha visto que tras bloquear LFA-1 se bloquea laactivación, el tráfico y la adhesión de las células T.

Combinado con anti-ICAM-1 puede inducir tolerancia en parte por el cambio de laexpresión de citoquinas desde Th1 a Th2 y junto a CTLA4Ig prolonga indefinidamen-te la SV del trasplante cardiaco en el laboratorio.

En ensayos en fase III en el hombre promovidos por Xoma farmacéutica demostró sueficacia en psoriasis. En trasplante renal rporciona una tasa baja de rechazo combi-nado con otros IMSPs. Por desgracia su utilización clínica se ha visto limitada por aso-ciarse a enfermedad linfoproliferativa pos-TR.

- ODULIMOMAB (Antialfa):

Es un moAb anti-LFA-1 desarrollado por Santag. En un ensayo en fase III ha demos-trado poca eficacia en la prevención de la función renal retrasada en pacientes conalto riesgo inmunológico.

VLA-4 / VCAM-1

El "very late antigen 4" (VLA-4) y sus ligandos (VCAM-1, MadCAM-1 e ICAM-4) juegan unpapel importante en el reclutamiento leucocitario en el lugar de la inflamación, en la esta-bilización de la interacción entre célula T y célula presentadora del antígeno y como señalco-estimuladora para la célula T. El aumento en la expresión de VCAM-1 se observa en eltrasplante renal con rechazo agudo y se relaciona con los lugares de infiltración leucocitariay de inflamación vascular.

- NATALIZUMAB (Antegren):

Desarrollado por Elan Corp. y Biogen, es un moAb humanizado anti-VLA-4. Se ha pro-bado en esclerosis múltiple en un ensayo en fase II y en un estudio piloto en la enfer-medad de Crohn; es bien tolerado y muestra una significativa respuesta clínica. Hoyestán en curso ensayos en fase III en la enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple.

- WAY-160279:

Antagonista de la integrina b1-VLA-4, molécula de adhesión que actúa en el "rolling"de los leucocitos y en la migración leucocitaria.

Conclusiones

Las conclusiones preliminares del uso de antagonistas de las vías de co-estimulación y deotros receptores de superficie de la célula T son esperanzadores pero demuestran tambiénla gran dificultad que comporta el traslado a la práctica clínica de los hallazgos en modelosanimales. Las razones no están claras pero probablemente estén en relación con los meca-nismos redundantes que tienen el sistema inmune para compensar el bloqueo de una susvías inmunes.

Bloqueo del receptor de superficie de la célula T

ANTI-CD2

El CD2 fue una de las primeras moléculas conocidas. Mediante su unión a LFA-3 (CD58),

aumenta la señal de reconocimiento del receptor de la célula T. Se ha demostrado que losanticuerpos dirigidos contra CD2 inhiben la respuesta al antígeno de la célula T. Estos anti-cuerpos retrasan el debut del rechazo agudo en el laboratorio y combinados con anti-CD3ó CTLA4Ig inducen tolerancia.

- LO-CD2a (BTI-322):

Es una IgG2b de ratón anti-CD2 humana. Se ha demostrado que depleciona lascélulas T activadas, que inhibe su activación y que utilizada con CsA disminuye sig-nificativamente la incidencia de rechazo.

- MEDI-507 (BTI-322 humanizado):

Anti-CD2 más reciente, ha probado su eficacia en el tratamiento del rechazo agudorefractario a esteroides en un estudio en fase II, en la enfermedad injerto contrahuésped en el trasplante de médula alogénico y en el trasplante de células madre.

- ALEFACEPT (Amevive, Biogen):

Es una proteína de fusión LFA-3Ig soluble que se liga a CD2 y evita su interaccióncon LFA-3 (CD58) expresado en las células presentadoras del antígeno. Tiene lacapacidad de ligarse a CD2 y a los receptores Fc por lo que previene la activación yproliferación de células T y promueve su apoptosis selectiva. Se ha completado unensayo en fase II en psoriasis. Ha demostrado su eficacia en prolongar la SV del aloin-jerto en ratones y primates, lo que supone un incentivo para probarlo en trasplanteen el hombre.

Anticuerpos monoclonales ANTI-CD4

Se ha demostrado que tratamientos cortos con anticuerpos anti-CD4 inducen tolerancia entrasplante alogénico de corazón, islotes, piel y médula ósea. En la clínica se han probadomúltiples moAb anti-CD4 de origen murino para tratamiento de enfermedades autoinmu-nes y rechazo de trasplante:

- OKT4A:

En el Ensayo Colaborativo NIAID la combinación de OKT4A + CsA + AZA + E entrasplante renal. Se asocia a un 26 % de rechazo y la presencia de anticuerposhumanos anti-ratón.

- CM-T412:

Es un moAb anticuerpo quimérico humano-ratón anti-CD4 probado en ensayos conartritis reumatoide. Incluso tras dosis única, causa severa y prolongada depleción decélulas CD4 lo que limita su utilización clínica.

Observaciones recientes han puesto de manifiesto que no se necesita la depleción de célu-las T para inducir tolerancia con moAb anti-CD4; es posible que el desarrollo de células TCD4+ sea el responsable de la tolerancia. En la actualidad se investigan numerosos anti-cuerpos anti-CD4 en enfermedades autoinmunes pero en principio no se han diseñado parautilizarlos en trasplante:

- CLENOLIXIMAB (IDEC 151):

Es un moAb anti-CD4 "primatizado", ha demostrado su eficacia en la artritis reu-matoide en un estudio en fase I.

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- GENMAB'S HUMAX-CD4:

Es un moAb anti-CD4 "humanizado". En un estudio en fase IIb en psoriasis se toleróbien. Sin embargo, en un estudio en fase II no demostró eficacia para prevenir elrechazo agudo.

- TolerRx's TRX1:

Es un moAb anti-CD4 con una porción Fc mutante. Ha demostrado que induce tole-rancia antígeno específica, manteniendo la inmunocompetencia y la capacidad derespuesta a la presentación de nuevos antígenos.

Anticuerpos monoclonales ANTI-CD3

El OKT3 fue el primer moAb aprobado por la FDA para utilizarse en trasplante renal. Es muyeficaz pero sus efectos adversos han limitado su uso al tratamiento del rechazo agudo refrac-tario. Se han ensayado moAb anti-CD3 "humanizados" con el objetivo de conseguir meno-res efectos y sobre todo, evitar el problema del "síndrome tóxico de liberación de citoquinas"generado por su actividad mitogénica:

- hOKTg1 (Ala-Ala):

Es un OKT3 humanizado que no se liga al receptor Fc y que ha demostrado su efi-cacia en revertir el rechazo. Los estudios preliminares en trasplante de islotes com-binando este anticuerpo + dosis bajas de Sirolimus ó tacrolimus, ha demostrado unaeficacia similar en la implantación de los islotes trasplantados.

El ITN apoya un estudio en trasplante de islotes (B. Hering como investigador prin-cipal) con hOKTg1 (Ala-Ala) + Sirolimus de mantenimiento con retirada posterior.

- HuM291 (Protein Design Labs´:)

MoAb anti-CD3 humanizado obtenido por ingeniería genética para reducir su unióna los receptores Fcg y al complemento. En estudios en Fase I de escala de dosis entrasplante renal demostró que revierte el rechazo con solo efectos adversos menores.

- CAMPATH-3 (ChAglyCD3):

MoAb anti-CD3 que no se liga al receptor Fc. En 7 de 9 pacientes trasplantados deriñón revirtió el rechazo agudo y se toleró bien.

El ITN promueve un estudio en fase II en trasplante renal (H. Kreis investigador prin-cipal) con Campath-3 + Sirolimus + MMF.

Depleción de células T

La hipótesis de trabajo con los agentes deplecionadores de células T se basa en que la deple-ción profunda y transitoria de células T puede llevar al sistema inmune a un estado de tole-rancia ante un antígeno extraño.

- INMUNOTOXINA ANTI-CD3:

En estudios preclínicos se ha demostrado que la inmunotoxina anti-CD3 (IT-CD3-alfa) favorece la tolerancia al injerto vía depleción de células T. La IT-CD3 se prepa-ra mediante la conjugación de un anticuerpo monoclonal anti-CD3 especifico deanimal (mono ó cerdo) con el derivado CRM9 de la toxina dífterica.

Los estudios preclínicos muestran que es una eficaz terapia tolerogénica cuando secombina con 15-deoxyspergualina (Inhibidor del NF-kappa-B que suprime la pro-ducción de citoquinas pro-inflamatorias e induce tolerancia en monos).

En modelo de cerdo, la inmunotoxina anti-CD3 significativamente depleciona lascélulas T maduras circulantes en sangre, de los nódulos linfáticos y del timo (Las célu-las T disminuyen a menos del 1% de los valores pre-tratamiento). En el trasplantecardiaco de cerdo se ha comparado en 2 modelos: (1) en el que se indujo quimeris-mo mixto hematopoyético y (2) en el que no. En los receptores no tratados, el injer-to se rechazo en 44 días, por el contrario las quimeras aceptaron el injerto durantelargo tiempo sin IMSP.

- INMUNOTOXINA ANTI-HUMANA DE CADENA ÚNICA ANTI-CD3e:

Ha sido descrita por Thomas. Tras 2 inyecciones de inmunotoxina anti-CD3 + CsA+ E los 4 primeros días pos-TR, sin administrar posteriormente ninguna IMSPS, hademostrado por primera vez que es posible la implantación a largo plazo de islotesxenogénicos no encapsulados.

- CAMPATH-1H (ALEMTUZUMAB):

Es un anticuerpo anti-CD52 dirigido contra el antígeno de superficie CD52 expresa-do en linfocitos y monocitos. Para la investigación clínica las formas murinasCampath-1G y Campath-1M han sido sustituidas por la forma humanizada,Campath-1H.

Ha demostrado que rápidamente depleciona las células T y B periféricas sin afectarlas células madre y por esta razón se aprobó para usarlo en la leucemia linfoide cró-nica de células B. Los pacientes trasplantados de riñón tratados con Campath-1Hmuestran cambios importantes en los marcadores de superficie de las poblacionesperiféricas de células T [12].

El ITN patrocina 2 ensayos clínicos de Campath-1H que tienen por objetivo valorarsu capacidad sobre la retirada completa de la IMSP:

1) Campath-1H + Sirolimus y Dosis bajas de Tacrolimus en trasplante renal (S.Knechtle investigador principal).

2) Campath-1H + Sirolimus en trasplante de islotes (J. Saphiro investigador princi-pal).

Tanto el Campath-1H como Infliximab mejoran los resultados control (Protocolo deEdmonton) y proporcionan excelentes resultados en el trasplante de islotes pancre-áticos [7].

El Campath-1H depleciona completamente las células dendríticas periféricas perono las células madre de médula ósea que tendrían un efecto tolerogénico [9].

El Campath-1H facilita la retirada de esteroides desde un régimen basado en tacro-limus y MMF [10]. Junto a 15-dioxyspergualina tiene un claro efecto terapéutico ypermite que se mantengan en monoterapia pero no produce tolerancia [11].

- TIMOGLOBULINA (SangStat):

Globulina policlonal de conejo antitimocito humano utilizada como inducción y parael tratamiento del rechazo agudo de trasplante. Actúa como un poderoso agentedeplecionante de linfocitos posiblemente mediante la represión de la regulación de

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Fas y Bcl-2 (reguladores negativos de la apoptosis). En TR se ha probado junto amonoterapia con sirolimus (sin ICN ni esteroides); los datos preliminares sugierenque es eficaz y segura.

Inesperadamente una serie de trabajos recientes, sobre todo de los grupos de tras-plantes de Pittsburg bajo la dirección del Starzl, revelan que la timoglobulina es algomás que un "inocente" IMSP. En estos estudios la inducción con timoglobulina pro-porciona una necesidad de IMSP de mantenimiento significativamente baja y quizásmás importante, permite la retirada completa de las drogas lo que sugiere que latimoglobulina potencialmente puede inducir tolerancia.

Starzl trató a 96 pacientes trasplantados renales de donante cadáver y de vivo conun protocolo novedoso consistente en la administración entre 4 y 12 horas antes deltrasplante de 1 dosis de globulina anti-timocito I.V. y posterior monoterapia contacrolimus. En 33 pacientes, se administraron células de médula ósea del donantepoco después del trasplante aunque esto no confirió ninguna ventaja. El tacrolimusse sustituyó o se asoció a otros IMSPs solo ante la presencia de rechazo significativoo toxicidad a TAC.

A los 90 días pos-TR, 79 pacientes recibían solo monoterapia con TAC a dosis bajas.Se seleccionó a 43 pacientes para reducir dosis de TAC según protocolo de espacia-miento de dosis (p. Ej, 1 dosis cada 2, 3, 4, 7 ó 10 días) y posteriormente a los 120días se retiró completamente.

De acuerdo con Starzl, esta estrategia es contraria a la intuición ya que insta a tra-tar al paciente con altas dosis de IMSP unas horas antes del trasplante del órgano(antes de que los antígenos extraños del injerto se introduzcan en el huésped)mediante una dosis única de droga deplecionante de células T y tras el TR con mono-terápia a dosis más bajas que en los protocolos convencionales (versus doble, triple ocuádruple terapia). Con este procedimiento puede que se proteja la etapa inicial dela respuesta inmune del huésped que se necesita para conseguir la tolerancia (al con-ducir a la delecion clonal por agotamiento e ignorancia inmune como ya se ha dichoy que delecion clonal quizás sea un requisito previo para conseguir la tolerancia). Sies así, la deleción clonal se pierde en los pacientes sobre-inmunosuprimidos y siem-pre estarán condenados a recibir altas dosis de IMSPs.

- ANTI-CD45RB:

Al ser policlonales los anticuerpos anti-linfocito (ALGs), incluyendo Timoglobulina, blo-quean numerosas moléculas de la superficie celular: CD2, CD3, CD4, C5, CD8,CD11a/18, CD25 y CD74. Una proporción de los anticuerpos que contienen losALGs se ligan de manera significativa al antígeno común leucocitario CD45 que esuna proteín-tiroxin-fosfatasa transmembrana involucrada en el acoplamiento de lasseñales del receptor de la célula T con el complejo de señales proximal.

En varios modelos experimentales de trasplante de órganos sólidos, islotes, xenotras-plante y enfermedades autoinmunes, los anticuerpos anti-CD45RB han demostradoque inducen tolerancia y supervivencia a largo plazo En primates la utilización de unanti-CD45RP ha demostrado que revierte el rechazo agudo y posibilita la perma-nencia del injerto. Tiene un efecto sinérgico con CD40L.Estos resultados ponen demanifiesto la necesidad probarlo en ensayos clínicos en trasplante de órganos y paraello se están desarrollando versiones humanizadas.

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12. Characteristics of repopulating T cells in renal transplant recipients treated with Campath-1H. Krieger y col. American Journal of Transplantation, Supplement 5. Vol. 3. 2003. Abstracts 622.

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Particularidades deltrasplante renal infantilRafael Barrero Candau, Enrique Argüelles Salido, FranciscoGarcía Merino, Julia Fijo López-Viota, Ana Sánchez Moreno,Francisco Javier Torrubia Romero, Natalio Cruz Navarro, JoséLeal Arenas, Pedro Montañés Medina.Servicio de Urología.Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

1.-Introducción.

2.-Factores pronósticos del trasplante renal infantil.

3.-Receptor infantil.

3.1-Valoración y estudio pretrasplante.

3.2-Tratamientos y procedimientos pretrasplante.

3.3-Inmunosupresión.

4.-Técnica quirúrgica del TR infantil.

5.-Complicaciones.

5.1-Complicaciones urológicas.

5.2-Complicaciones vasculares.

5.3-Recurrencia de la enfermedad primaria.

5.4-Retrasplante.

6.-Resultados.

7.-Referencias.

1.-Introducción:

El transplante renal (TR) es el tratamiento de elección en los pacientes con insuficienciarenal terminal (IRT). El objetivo principal del TR, en edad pediátrica, es conseguir que el niñocrezca y se desarrolle de manera adecuada para permitirle realizar una vida lo más normalposible (Kim y cols, 1991;Fine y cols, 2001).

Las causas más frecuentes de la IRT entre la población infantil son las pielonefritis y nefritisintersticiales secundarias a distintos procesos, como las infecciones, los riñones displásicos-hipoplásicos, las uropatías obstructivas, el reflujo vesico-ureteral y la glomerulonefritis seg-mentaria y focal, seguidas de las nefropatías hereditarias (nefronoptisis, cistinosis, enferme-dad de Alport) y las nefropatías (síndrome hemolítico-urémico). Los porcentajes de éstas ennuestro grupo son equivalentes a los del REPIR (registro español pediátrico de insuficienciarenal) (Tabla 1).

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Tabla 1. Causas de IRT en nuestro grupo.

Etiología Porcentaje

PN/Nefritis intersticial 44%Glomerulopatías 22%Enf. Familiares hereditarias/ congénitas 18%Enf. Vasculares 8%Miscelánea 6%"missing" 2%

Según dicho registro, cada año se incorporan para tratamiento sustitutivo de 40 a 50pacientes menores de 19 años, que se corresponde con los datos del Registro Europeo deDiálisis y Transplante, en el que cada año se incorporan para tratamiento sustitutivo de cua-tro a seis pacientes menores de 19 años p.m.p. (Loirat y cols, 1994). Además los criteriosde inclusión se han ampliado al conocerse que los niños trasplantados tienen una buena cali-dad de vida y un grado de rehabilitación psico-social mejor que aquellos en hemodiálisis(HD) o diálisis peritoneal (DP), de manera que este número ha aumentado.

Se han realizado en nuestro centro o en nuestra comunidad autónoma (ya que es el únicohospital de Andalucía donde se realiza el TR infantil) un total de 162 TR infantiles desde elinicio del programa de TR infantil en 1979 hasta diciembre de 2003, pero este número esclaramente insuficiente para hacer frente a la demanda de niños en IRT. En otros países yalgunos centros nacionales para aumentar la oferta y disminuir el tiempo en lista de esperahan recurrido al TR de vivo relacionado. Nuestra experiencia en esta parcela es limitadahabiéndose realizado sólo en 14 ocasiones y no todas ellas en niños.

La población que atiende nuestro centro son los niños (<18 años) de la ComunidadAutónoma Andaluza y parte de los niños de Ceuta y Melilla (debido a su proximidad terri-torial), a pesar de ser territorio INSALUD.

Los criterios de inclusión de nuestro centro al igual que la mayoría de los grupos de TR infan-til son:

• Situación de prediálisis con filtrado glomerular inferior a 10 ml / min / 1.73 m2.

• Encontrarse en programa de diálisis crónica.

• Haber recibido el protocolo de vacunaciones.

• Evaluación de una vía urinaria.

• Peso del paciente superior a 10 Kg. (*1)

• Consentimiento informado.

• Ausencia de contraindicación.

Consideramos que son contraindicaciones para recibir un TR en la edad pediátrica lassiguientes:

• Infección crónica por VIH.

• Enfermedad metastásica maligna en la que el tratamiento inmunosupresor se consi-dere desfavorable.

• Enfermedad multisistémica grave, no susceptible de transplante multiorgánico.

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El retraso mental en nuestro centro al igual que en otros centros no ha sido una contraindi-cación absoluta para el TR, ya que no sería ético negar a estos niños el mejor tratamientodisponible, que les permite un crecimiento y desarrollo adecuados. Además en este caso, aligual que en el resto de niños, son sus padres quienes se encargan de la realización del tra-tamiento inmunosupresor.

*1 En alguna ocasión se han trasplantado niños con un peso inferior a 10 kg. , pero siempreque podemos se evita, ya que por debajo de este peso el porcentaje de complicaciones y lasupervivencia del injerto son significativamente menores.

2.-Factores pronósticos

Básicamente los factores de riesgo del TR infantil son los mismos que en la edad adulta(Barrero y cols, 2002), pero se añaden otros nuevos como son los riñones de niños muypequeños y la desproporción de tamaño órgano-receptor.

Tabla 2.

Factores de riesgo de no función del injerto renal en nuestro centro. (Tras análisis multi-variante)

- Edad del donante- Tiempo de isquemia fría- Tiempo de revascularización- Años en lista de espera- Inmunosupresión cuádruple

Los riñones de donantes pequeños (<3 años) tienen menor supervivencia y peor funciónrenal, al ser más sensibles al daño por isquemia prolongada (Spees y cols, 1990). Aunquecrecen adecuadamente, son más vulnerables y susceptibles de perder función tras los epi-sodios de rechazo. Esta reducción de masa renal supone a largo plazo un riesgo de hiperfil-tración de las nefronas residuales, proteinura y pérdida progresiva de función renal (Ettengery cols, 1993). En nuestra experiencia inicial también tuvimos peores resultados con riñonesde donantes menores de 3 años.

Por otro lado los riñones procedentes de donantes mayores de 55 años, también se asociana un mayor índice de necrosis tubular aguda y de riñones nunca funcionantes. No obstanteante la escasez de órganos para trasplante, algunos centros admiten riñones de donantesmayores de cincuenta y cinco, siempre que tengan una función renal normal, no tenga hiper-tensión arterial, diabetes, ni problemas de ateromatosis vascular asociados (Gellert y cols,1996).

Basándonos en los datos de la literatura y en la propia experiencia del grupo, en nuestro cen-tro no se aceptan para TR infantil riñones de niños menores de 3 años o de adultos mayo-res de 55.

Cuando las diferencias de tamaño entre el injerto (habitualmente procedente de un donan-te adulto) y el receptor son importantes, el injerto secuestra un porcentaje importante de lavolemia, siendo difícil mantener la presión hidrostática del injerto, lo que facilita la apariciónde trombosis vascular, especialmente venosa.

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Dada la escasez de órganos que se ofertan con estas características (Edad y proporcionali-dad) para niños, creemos, que el donante vivo relacionado (DVR) es una buena alternativaal TR de donante cadáver.

La obtención de un órgano adecuado para todos los niños que se encuentran en lista deespera, parece una idea imposible de alcanzar. La elección de TR con donante vivo o cadá-ver, es muy diferente según los centros y los países consultados. El TR de donante vivo, supo-ne en USA aproximadamente el 45% de los TR realizados (Feld y cols, 1997), mientras queen Europa es de 11-18% (Boyer y cols, 1993). En España el TR de donante vivo es inferioral 2%.

3.- Receptor infantil

La uropatía obstructiva y la nefropatía por reflujo constituyen una de las causas más fre-cuentes de IRT en la primera etapa de la vida. Los pacientes con uropatía severa tienen encomún algunas circunstancias que no se encuentran en otros candidatos a trasplante renal(Connor y cols, 1990). Como regla general, aunque no sea del todo cierto, cuando la pérdi-da de función renal se presenta muy precozmente, se atribuye a la displasia renal severaque tienen algunos de estos niños, mientras que si la pérdida de la función aparece de formalenta y progresiva a lo largo de la infancia, se debe a una función renal incapaz de respon-der a las demandas propias del crecimiento y a la disfunción que presentan algunas de estasvejigas como consecuencia de la obstrucción a la que fueron sometidas intraútero (comopuede ser el caso de las válvulas uretrales posteriores). Esta disfunción contribuye, aunqueno podamos establecer en qué cuantía, al empeoramiento e incluso a la pérdida del injertorenal si no se corrige antes de recibir el nuevo órgano (Sheldon y cols, 1994).

El TR debe realizarse siempre que sea posible de forma anticipada, es decir, antes que ladiálisis sea necesaria. Se evita así el periodo de adaptación y tolerancia a la diálisis, así comolas complicaciones que se derivan de ésta. En nuestro centro se ha realizado el trasplantede forma anticipada en 14 niños con IRT que se encontraban en prediálisis.

No obstante la realización del TR en un niño menor de 2 años y de15 Kg. de peso se aso-cia a un factor de riesgo potencial, independiente de otros factores (Sing y cols, 1997;Goldfarb DA, 2002). En nuestra experiencia, la supervivencia del paciente menor de cincoaños en diálisis peritoneal es equiparable a la del TR, por lo que, salvo en casos excepcio-nales, no hay necesidad de trasplantarlo antes de alcanzar la edad y peso adecuado. Es pre-ciso conseguir una nutrición adecuada, recurriendo incluso a la gastrostomía, y corregir laanemia con eritropoyetina humana recombinante antes de incluirle en la lista de espera detransplante.

Tabla 3

Malformaciones que más frecuentemente conducen a IRT.

Displasia renal en sus distintos grados (Riñón multiquístico).Estenosis urétero-vesical.Válvulas uretrales posteriores.Vejiga neurógena secundaria a mielomeningocele.Ureterocele ectópico (obstructivo).

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3.1.-Valoración y estudio pretrasplante

Las patologías que llevan al niño a la IRT, son diferentes a las del adulto. Muchas de ellaspueden dificultar el trasplante o comprometer la posterior supervivencia del injerto. Para evi-tar problemas intraoperatorios y tener al receptor en las mejores condiciones para recibir elinjerto, es preciso un estudio pretrasplante minucioso (tabla 4).

Tabla 4

Estudio pretrasplante.1.Valoración nutricional.2.Valoración serológica y de histocompatibilidad.3.Valoración Nefrológica: HTA, grado de función renal, tipo de diálisis, etc..4.Valoración Uropediátrica:

- Vascular: Arteriografía y/o Flebografía, en aquellos casos en los que sesospeche malformación vascular.- Tracto urinario: Eco, C.U.M.S, Estudio urodinámico.- Abdomen: Prune-Belly, cicatrices de intervenciones previas, diálisis peritoneal,..

En el estudio del tracto urinario la ecografía es la primera prueba que se realiza, para valo-rar posibles riñones hidronefróticos, ya sea por reflujo vesico-ureteral o por obstrucción(Ureterocele ectópico, estenosis urétero-vesical, etc..), además de la valoración del tractosuperior, la eco permite valorar capacidad y paredes vesicales.

La cistouretrografía miccional seriada (C.U.M.S) es más fiable para valorar capacidad vesi-cal y en las vejigas neurógenas da imágenes características de paredes espiculadas. Éstaexploración permite además descartar otras dos patologías frecuentes en la edad pediátri-ca, que pueden ser la cusa de la IRT y comprometer seriamente la supervivencia del futuroinjerto: el reflujo vesico-ureteral y las válvulas uretrales posteriores (Fig. 1 A).

Figura 1: A) Muestra válvulas uretrales poste-riores tipo I de Young, con la característicadilatación de uretra prostática.

B) Agenesia de vena cava e ilíaca derecha y cir-culación colateral correpondiente.

En los casos en los que la cistografía muestra imágenes sugestivas de vejiga neurógena comopuede ocurrir en niños intervenidos de mielomeningocele, el estudio se puede completar conestudio urodinámico que nos dará información sobra la capacidad, complianza o distensibi-lidad y posible inestabilidad vesical.

En casos en los que se sospechen malformaciones vasculares ya sea por signos clínicos o porla presencia de otras malformaciones que se asocian a éstas, se puede realizar arteriografíay flebografía (Fig. 1 B) que nos darán una información valiosa sobre el lugar donde podemoscolocar el injerto. Con este mismo fin es muy útil en los retrasplantes. En los 29 retrasplan-tes realizados por nuestro grupo la arteriografía mostró el árbol vascular con suficiente clari-dad para elegir el lugar del trasplante antes de la intervención en todos los casos en que sesolicitó.

Además del estudio quirúrgico pretrasplante expuesto, es importante valorar otros aspectoscomo estado nutricional del niño, histocompatibilidad, posibles infecciones recientes (CMV,Toxoplasmosis, etc..) o crónicas (VIH) y posibilidad de HTA secundaria a un riñón nativo pre-sor. Estos y otros aspectos suelen ser valorados por el nefrólogo, pero deben ser tenidos encuenta por el cirujano.

3.2.-Tratamientos y procedimientos pretrasplante

Según la mayoría de los grupos de trasplante, aun no todos, (Sheldon y cols, 1998; Kim ycols, 1996; Hatch D y cols, 2001; De Foor y cols, 2003) todas estas patologías es conve-niente intervenirlas de forma previa al trasplante y no en el mismo acto quirúrgico. El reflu-jo vesico-ureteral debe ser corregido mediante inyecciones submeatales endoscópicas, yaque pielonefritis agudas en pacientes inmunodeprimidos pueden ser mortales, además antecualquier complicación en el reimplante, puede ser necesario el uréter propio. Los riñonesafuncionales y no hidronefróticos, si no son presores, deben mantenerse por el mismo moti-vo. En los riñones presores o hidronefróticos realizamos nefrectomía (en los presores depequeño tamaño es una buena indicación la embolización).

En cuanto a las vejigas neurógenas secundarias a mielomeningocele, problemas obstructivosde larga duración como las válvulas uretrales posteriores, o de cualquier otro motivo, debenmanejarse atendiendo dos parámetros fundamentalmente capacidad vesical y complianzao distensibilidad vesical. Podemos encontrarnos con dos problemas: vejigas de baja capaci-dad y altas presiones, o vejigas de gran capacidad y baja contractilidad que mantienen resi-duos altos.

Las vejigas de baja capacidad y altas presiones se tratan inicialmente con anticolinérgicos yeducación vesical, si así no se consigue disminuir las presiones realizamos ampliaciones vesi-cales, habitualmente con sigma (2 casos) o neovejigas con asa ileal (2 casos) (Fig. 3B).Mientras que en las vejigas de gran capacidad que mantiene altos residuos, que favorecenlas infecciones, se realizan cateterismos intermitentes limpios. Cuando hay problemas ure-trales para el sondaje o para mayor seguridad en el caso de las neovejigas se hace un neo-acceso con el apéndice según el procedimiento propuesto por Mitrofanoff (4 casos) (Fig. 2).

Siempre que es posible y existe orina residual, a pesar de la IRT, evitamos la nefrectomía odesderivación de ambas unidades renales para no desencadenar una desfuncionalizaciónvesical, que complica el futuro reimplante, compromete la posterior función del injerto y pro-voca molestias miccionales importantes tras el trasplante.

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Figura 2. Principales detalles quirúrgicos de la técnica de Mitrofanoff.

3.3.-Inmunosupresión

La gran reactividad inmunológica de los niños, la rápida metabolización de los fármacos y lamayor posibilidad de abandono terapéutico, sobre todo en el grupo de los adolescentes, jus-tifican que la mayoría de los protocolos de inmunosupresión del TR en edad pediátrica utili-cen terapias múltiples con varios fármacos, que actúan de forma sinérgica, bloqueando lasdiferentes fases de la respuesta inmune (Meyers y cols, 1996; Berardinelli y cols, 1998).

La inmunosupresión ha experimentado notables avances en los últimos años con el desarro-llo de fármacos más potentes y específicos que permiten un uso más racional e individuali-zado de los medicamentos (Ferrareso y cols, 1993). Los fármacos inmunosupresores utiliza-dos actualmente en el trasplante infantil según su modo de acción los podemos clasificar en:

1.- Inhibidores de la proliferación celular: azatioprina, micofenolato mofetil, mizoribina ybrequinar sódico.

2.- Inhibidores de la síntesis y/o acción de las citoquinas: ciclosporina y tracrolimus.

3.- Acción antilifoncitaria: anticuerpos policlonales (suero antilinfocitario), anticuerposmonoclonales anti CD-3 (OKT-3) y anticuerpos monoclonales anti CD-25.

4.- Esteroides.

El trasplante infantil se realiza actualmente una terapia cuádruple con daclizumab, tacroli-mus, mofetil micofenolato y prednisona. Algunos de estos fármacos pueden producir cuadrosde abdomen agudo secundarios a microperforaciones intestinales.

4.- Manejo quirurgico del trasplante renal

En el preoperatorio del TR se incluye la valoración clínica del paciente, el estudio bacterioló-gico, serología de infección, exploración cardiológica, examen radiográfico del tórax, estudiohematológico y bioquímico sanguíneo. Realizamos la prueba cruzada con linfocitos delreceptor y, en caso de ser negativa, se procede a la administración de un enema o limpiezaintestinal, profilaxis infecciosa y drogas inmunosupresoras. Durante este tiempo se debetener como prioridad reducir al máximo el tiempo de isquemia fría del injerto.

La pauta de profilaxis infecciosa que realizamos en nuestro centro consiste en una dosis pre-operatoria de cefotaxima, asociada a nistatina (como prevención de micosis), trimetropin-sulfametoxazol (profilaxis frenta a Pneumocistis carini) y gammaglobulina inmune específicafrente a CMV.

Los niños que están en hemodiálisis deben recibir una sesión en las 24h antes del trasplan-te. Los niños en diálisis peritoneal generalmente no precisan una sesión extraordinaria y lacavidad peritoneal debe ser vaciada antes del trasplante.

Cirugía del trasplante renal

En quirófano se necesita la monitorización de la presión venosa central y que ésta se man-tenga en torno a los 10 cm H2O; de manera excepcional es necesario alcanzar 15-18 cmH2O. Cuando se produce la revascularización del injerto hay un secuestro de aproximada-mente 200ml de sangre por parte del órgano; ésto puede significar en algunos niños hastael 20% de su volemia.

Durante la realización de las anastomosis vasculares (en niños pequeños con monofilamen-tos reabsorbibles tipo PDS) administramos de forma sistémica furosemida 0,5 mg/kg depeso. Estas medidas, junto a un tiempo de isquemia fría inferior a 24h reducen el riesgo denecrosis tubular aguda (NTA) en el post-operatorio. En nuestra serie de 162 TR, el índice deNTA, es decir, que haya precisado diálisis en las primeras 48 horas tras el trasplante, ha sidoaproximadamente del 10%.

Realizamos la colocación del primer injerto en fosa ilíaca derecha mediante incisión para-rrectal ampliada hacia la región suprapúbica (incisión en "palo de golf") y accedemos al espa-cio retroperitoneal por vía extra-peritoneal. Las anastomosis vasculares las realizamos tér-mino-laterales en el paquete ilíaco. La continuidad de la vía urinaria la realizamos utilizan-do la vía excretora del injerto mediante anastomosis vésico-ureteral, extravesical, según téc-nica de Woodruff.

En riñones donantes muy pequeños (menor de tres años) se puede realizar el trasplante "enbloque" con los grandes vasos y los uréteres (Fig.3A) (Bretan y cols, 1997), pero debido alas complicaciones que se presentan, fundamentalmente la torsión, nosotros no realizamoseste trasplante, y cuando realizamos esta extracción se envían a otro centro donde se rea-liza el trasplante doble (Hospital la Paz de Madrid).

Durante el postoperatorio, el principal objetivo es promover y mantener la perfusión renal yla diuresis, utilizando cristaloides y coloides.

El trasplante combinado hepato-renal, claramente ha demostrado que es una posibilidadterapéutica en niños con hiperoxaluria primaria, en la enfermedad poliquística hepatorrenal

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(Jyarajah y col, 1997) y en la acidemia metilmalónica (Van't Off y cols, 1998). Nuestro grupoha realizado este trasplante en adultos, pero no en niños.

Figura 1: A) Riñones de donante menorde tres años extraídos en bloque.

B) Estudio de contraste de trasplante renal en neovejiga conasa ileal.

5.- Complicaciones quirúrgicas del trasplante renal

Las complicaciones del TR son múltiples y conllevan riesgos de mortalidad y morbilidad parael receptor, así como para la supervivencia del injerto.

5.1.- Complicaciones urológicas

Las fístulas urinarias (caliciales, ureterales o vesicales) son las complicaciones urológicas másfrecuentes que pueden presentarse en el postoperatorio inmediato del TR. Su incidenciavaría entre el 3 y el 10 %, aunque en la actualidad ha disminuido considerablemente(Bretan y cols 1989). En nuestra experiencia hemos tenido 9 fístulas ureterales por necro-sis que fueron tratadas mediante nuevo reimplante ureteral o pieloureteroanastomosis ipsi-lateral, entre el injerto y la vía urinaria nativa. Además de una fístula vesical. La mayoría deestas fístulas se produjeron en vejigas desfuncionalizadas.

La estenosis ureteral es siempre una complicación tardía, se presenta aproximadamente enel 9% de los trasplantes y afecta con más frecuencia al segmento ureteral distal (Torrubia ycols, 1992). Las causas más frecuentes son la necrosis distal del uréter, la compresión delpropio injerto, la torsión inadvertida, un túnel de reimplantación largo y estrecho, hemato-mas, linfoceles o litiasis. En nuestra serie hemos tenido 1 estenosis de un asa ileal, inicial-mente resuelta con dilatación percutánea, pero que posteriormente precisó reconstruccióndel asa ileal. En los casos registrados no se han encontrado estenosis ureterales.

Otras complicaciones urológicas como la litiasis o el "fungus ball" son menos frecuentes en elTR infantil.

5.2.- Complicaciones vasculares

La hemorragia se puede producir por una dehiscencia en las suturas vasculares o incluso por

infección, como es el caso del aneurisma micótico. En uno de nuestros pacientes tuvimosuna infección por Cándida del parche aórtico.

La trombosis arterial es una complicación grave que tiene importantes consecuencias parael injerto. Se presenta en el 12% de los injertos fracasados (Singh y cols, 1997). La trom-bosis precoz (obstrucción aguda arterial) se produce casi invariablemente por un defectotécnico, ya sea en la extracción o en el implante, y se incrementa con la NTA y un tiempode isquemia fría prolongado. La trombosis tardía es la que se produce durante las primerassemanas y se relaciona más con el rechazo agudo que con un defecto de técnica. En nues-tra serie hemos tenido 9 trombosis arteriales precoces y una tardía por torsión del pedícu-lo vascular.

Estenosis arterial. Su incidencia varía ampliamente, ya que el diagnóstico depende del gradode sospecha que se tenga y del método de "screening" empleado (Faucchald y cols, 1992).La estenosis puede situarse en la misma línea de sutura o alejada de ella. Las primeras sonestenosis cortas y anulares, y las segundas son consecuencia de la expresión de rechazo vas-cular agudo. La estenosis de la anastomosis puede resolverse con la angioplastia translumi-nal percutánea, mientras que las estenosis distales tiene menor posibilidad de éxito con estatécnica. Hasta el momento hemos detectado 3 estenosis de arteria renal que han sido tra-tadas mediante angioplastia transluminal percutánea con buen resultado en dos de ellas,mientras que en la tercera no fue posible por la severidad de la estenosis, que se acompa-ñó además de hipertensión severa con un cuadro de edema agudo de pulmón. En este últi-mo caso fue necesaria la trasplantectomía.

La trombosis venosa es una complicación generalmente relacionada con una situación dehipovolemia mantenida, que supone el enlentecimiento y la reducción de flujo arterial, ennuestra serie hemos tenido 4 casos que supusieron la trasplantectomía inmediata.

El linfocele se presenta en el 6-18% de los TR (Gil y cols, 1995). Se origina con la lesión quese produce a los vasos linfáticos del receptor o del propio injerto renal. Su diagnóstico sueleser ecográfico, y sólo realizamos tratamiento si ocasionan sintomatología. En nuestra expe-riencia, solo hemos tenido un linfocele sintomático que precisó drenaje percútanlo y esclero-sis con betadine®, diluido al 20%.

La rotura aguda del injerto se ha relacionado con el rechazo intersticial agudo, la necrosistubular y la biopsia renal precoz, entre otros factores. En nuestra serie hemos tenido un casoen el que se realizó trasplantectomía.

La infección de la herida quirúrgica se sitúa entre el 1-2% de los TR (Serrallach y cols,1997), en nuestra serie es prácticamente inexistente y creemos que ello es debido al usogeneralizado de profilaxis antimicrobiana preoperatoria.

5.3.- Recurrencia de la enfermedad primaria renal

Existe un riesgo aproximado del 3-5% de pérdida de injerto debido a la recurrencia de laenfermedad primaria (Caqui y cols, 1997). Hay dos grupos de enfermedades que puedenrecurrir en el riñón trasplantado: las enfermedades metabólicas hereditarias (cistinosis y oxa-losis) y las enfermedades glomerulares (glomerulonefritis focal y segmentaria).

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5.4.- Retrasplante

El retrasplante es una situación relativamente frecuente en el paciente pediátrico, en nues-tra serie han sido 29 casos, algunos de ellos recibiendo hasta 3 y 4 injertos (Para más deta-lles sobre este aspecto ver capítulo de "Retrasplante en Niños", pág. 235 Actualizaciones enTrasplante 2002, H.H.U.U.Virgen del Rocío). Desde el punto de vista quirúrgico es impor-tante conocer las posibles localizaciones donde ubicar los injertos que son: fosa ilíaca dere-cha, fosa ilíaca izquierda, aorta y cava intra-abdominal, ortotópico (en fosa renal) o en vasosesplénicos.

6.- Resultados del trasplante en el niño

Desde que se publicaron en 1996 los resultados de los primeros TR realizados en niños, sehan producido importantes avances, fundamentalmente en determinar los factores queinfluyen en la supervivencia del órgano trasplantado y en el desarrollo de formas específicasde inmunosupresión, lo que ha hecho que los resultados a corto plazo hayan mejorado deforma significativa (Salvatierra y cols, 1997). La supervivencia del injerto renal en el recep-tor pediátrico es cada vez más comparable a la del adulto (Flend y cols, 1997), con unasupervivencia al año y a los 5 años para el injerto cadáver del 90 y 60% respectivamente.Nuestros datos de supervivencia son superponibles a los del R.E.P.I.R, pero tienen mayor sig-nificación los del grupo entero que tienen un número mayor de casos (Tabla 5). En nuestraexperiencia, la introducción de la terapia de inducción y el uso de los nuevos inmunosupre-sores han hecho disminuir las pérdidas precoces del injerto por rechazo agudo y han contri-buido a la mejoría de la supervivencia del injerto, sin que haya existido un aumento en lamortalidad ni en las pérdidas infecciosas del injerto.

Tabla 5. Supervivencia del injerto renal según datos del R.E.P.I.R.

TR /Edad o circunstancia 1 año 5 años 8 años

Total 83% 72% 68%Receptores < 6 años 72% 62% 53%Receptores > 6 años 88% 76% 73%1er Injerto 88% 76% 73%2º Injerto 75% 66% 64%3er Injerto 67% 58% 52%

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