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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis

22 février 2017

sulbactam/ampicilline

UNACIM INJECTABLE 1 g, poudre et solution pour usag e parentéral Flacon de 1,73 g + ampoule de 3,2 ml (CIP : 34009 3 33 733 2 0)

Laboratoire PFIZER PFE FRANCE

Code ATC J01CR01 (antibactérien à usage systémique)

Motif de l’examen Renouvellement de l’inscription

Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L.162-17)

Indications concernées

« Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du sulbactam/ampicilline. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu l e médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens a ctuellement disponibles. Traitement des infections dues à des espèces bactér iennes connues pour être sensibles, notamment dans les localisatio ns suivantes : respiratoires, ORL, rénales et urogénitales (y comp ris les gonococcies), digestives et biliaires, gynécologiques, cutanées e t sous-cutanées, ostéo-articulaires ; à l'exclusion des méningites. »

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01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM Date initiale 11/12/1991 (procédure nationale) Rectificatifs le 24/12/2015 et le 11/03/2016 (cf. annexe)

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Liste I

Classification ATC

2015 J J01 J01C J01CR J01CR01

Anti-infectieux généraux à usage systémique Antibactériens à usage systémique Bêtalactamines : pénicillines Associations de pénicillines, inhibiteurs de bêtalactamines inclus Ampicilline et inhibiteur d’enzyme

02 CONTEXTE

Examen de la spécialité réinscrite sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter du 26/06/2012. Dans son dernier avis de renouvellement du 22 juillet 2015, la Commission a considéré que le service médical rendu (SMR) de UNACIM INJECTABLE restait important dans les infections suivantes :

- respiratoires et ORL : sinusite aiguë, exacerbation aiguë de bronchite chronique obstructive, pneumonie communautaire de l’adulte avec facteur de risque mais sans signe de gravité, otite moyenne aiguë,

- rénales et urogénitales (y compris les gonococcies), - digestives et biliaires, - gynécologiques, - cutanées et sous-cutanées, - ostéo-articulaires.

De plus, la Commission a considéré que le SMR restait insuffisant dans les infections respiratoires et ORL suivantes : rhinites, rhinopharyngites, laryngites, trachéites, bronchites et les pneumopathies aiguës du sujet sain, angines aiguës.

03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

03.1 Indications thérapeutiques

« Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du sulbactam/ampicilline. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles. Traitement des infections dues à des espèces bactériennes connues pour être sensibles, notamment dans les localisations suivantes : respiratoires, ORL, rénales et urogénitales (y compris les gonococcies), digestives et biliaires, gynécologiques, cutanées et sous-cutanées, ostéo-articulaires ; à l'exclusion des méningites. »

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03.2 Posologie

Cf. RCP

04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES

04.1 Efficacité

Le laboratoire n’a fourni aucune nouvelle donnée clinique d’efficacité.

04.2 Tolérance

���� Le laboratoire a fourni des nouvelles données de tolérance (PSUR couvrant la période du 1er mars 2012 au 28 février 2015). ���� Depuis la dernière soumission à la Commission, des modifications de RCP ont été réalisées notamment concernant les rubriques «4.4 Effets indésirables » et « 4.8 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ». Les modifications du RCP sont présentées en annexe. ���� Le profil de tolérance connu de cette spécialité n’est pas modifié.

04.3 Données de prescription

Selon les données IMS (cumul mobile annuel automne 2016), UNACIM INJECTABLE n’est pas suffisamment prescrit en ville pour figurer dans ce panel.

04.4 Stratégie thérapeutique

Les données acquises de la science sur les infections concernées et leurs modalités de prise en charge1,2,3,4,5,6,7,8ont également été prises en compte. Depuis la dernière évaluation par la Commission du 22 juillet 2015, la place d’UNACIM INJECTABLE dans la stratégie thérapeutique n’a pas été modifiée.

1 AFSSAPS. Antibiothérapie par voie générale en pratique courante dans les infections respiratoires hautes de l’adulte et l’enfant. Recommandations de bonne pratique. 2011. 2 AFSSAPS, SPILF et SPLF. Mise au point de l’AFSSAP et de la Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (SPILF) sur l’antibiothérapie par voie générale dans les infections respiratoires basses de l’adulte. Juillet 2010. 3 Société de pathologie infectieuse de la langue Française et société Française de dermatologie. Conférence de consensus. Erysipèle et fasciite nécrosante : prise en charge. Med mal infect 2000 ;30 : 241-5 4 AFSSAPS. Mise au point : traitement antibiotique probabiliste des urétrites et cervicites non compliquées. 2008. 5 Recommandations de l’AFSSAPS. Prescription des antibiotiques en pratique bucco-dentaire. 2011. 6 SPILF. Diagnostic et antibiothérapie des infections urinaires bactériennes communautaires de l’adulte. 2015 7 ¨SPILF, AFU, SF2H. Révision des recommandations de bonne pratique pour la prise en charge et la prévention des Infections Urinaires Associées aux Soins (IUAS) de l’adulte. 2015 8 Société Française de Dermatologie. Recommandations diagnostiques et thérapeutiques pour les maladies sexuellement transmissibles. 2016.

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05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime que les conclusions de son avis précédent du 22 jui llet 2015 n’ont pas à être modifiées.

05.1 Service Médical Rendu

���� Les affections concernées par ces spécialités se caractérisent par une évolution vers un handicap et/ou une dégradation marquée de la qualité de vie, et peuvent, dans certains cas, engager le pronostic vital du patient immédiatement ou par suite de complications. ���� Le rapport efficacité/sécurité de cette spécialité dans ses indications est important. ���� Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement curatif. ���� Cette spécialité est un médicament de première ou de seconde intention selon l’indication thérapeutique. Les principales indications de l’association sulbactam/ampicilline sont : En traitement probabiliste : - Infections respiratoires et ORL

- otite moyenne aiguë - sinusite aiguë - exacerbation aiguë de bronchite chronique obstructive - pneumonie communautaire de l’adulte avec facteur de risque mais sans signe de gravité

- Infections stomatologiques de sévérité moyenne, en 2ème intention - Infections gynécologiques en association avec un antibiotique actif sur les Chlamydiae. Autres infections : - Infections à gonocoques sécréteurs de bêtalactamases - Infections de la peau et des tissus mous secondaires à une morsure animale ou à une plaie traumatique. Traitement sur documentation : - Infections urinaires hautes - Infections du tube digestif (sigmoïdes). ���� Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses à cette spécialité. Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par UNACIM reste important dans les infections suivante s :

- respiratoires et ORL : sinusite aiguë, exacerbation aiguë de bronchite chronique obstructive, pneumonie communautaire de l’adulte av ec facteur de risque mais sans signe de gravité, otite moyenne aiguë,

- rénales et urogénitales (y compris les gonococcies) , - digestives et biliaires, - gynécologiques, - cutanées et sous-cutanées, - ostéo-articulaires.

Le service médical rendu par cette spécialité reste insuffisant dans les infections respiratoires et ORL suivantes : rhinites, rhinopha ryngites, laryngites, trachéites, bronchites et les pneumopathies aiguës du sujet sai n, angines aiguës.

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05.2 Recommandations de la Commission

La Commission donne un avis favorable au maintien d e l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications de l’AMM à l’exception des infections respiratoires et ORL suivantes : rh inites, rhinopharyngites, laryngites, trachéites, bronchites et les pneumopathies aiguës du sujet sain, angines aiguës. ���� Taux de remboursement proposé : 65 % ���� Conditionnement : Il est adapté aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement. � Portée de l’avis : Tenant compte des arguments ayant fondé ses conclus ions, la Commission recommande que son avis s’applique :

- à la liste des médicaments agréés à l’usage des col lectivités, - aux présentations UNACIM INJECTABLE ENFANT-NOURRISS ON 250 mg/500 mg

(CIP : 3400932953493), UNACIM INJECTABLE 0,5 g/1 g (CIP : 3400932953615), UNACIM INJECTABLE 1 g/2 g (CIP : 3400932953844) agr éées aux seules collectivités.

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06 ANNEXE : TABLEAU COMPARATIF DES MODIFICATIONS DU RCP D’UNACIM INJECTABLE

RCP en vigueur lors de la précédente réinscription Dernier RCP en vigueur

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'empl oi

Mises en garde

La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été exceptionnellement observées chez les malades traités par les pénicillines A. Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable. Devant les antécédents d’allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.

La survenue, en début de traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration d’ampicilline seule ou associée, et toute nouvelle administration de ses prodrogues, bacampicilline et pivampicilline.

Les réactions anaphylactiques graves nécessitent l’instauration immédiate d‘un traitement d’urgence avec de l’adrénaline.

Une oxygénothérapie, une assistance respiratoire incluant l’intubation du patient, et l’administration de corticoïdes par voie intraveineuse doivent également être pratiqués, si nécessaire.

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile sont rapportés avec l’utilisation de nombreux antibiotiques, dont l’association sulbactam sodique-ampicilline sodique. La sévérité de ces diarrhées peut aller jusqu’à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronostic vital.

Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d’un antibiotique, puisque des cas ont été observés jusqu’à deux mois après l’arrêt du traitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'empl oi

Mises en garde

La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été exceptionnellement observées chez les malades traités par les pénicillines A. Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable. Devant des antécédents d’allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration d’ampicilline seule ou associée, et toute nouvelle administration de ses prodrogues, bacampicilline et pivampicilline.

Le risque accru d’éruptions cutanées chez les patients ayant simultanément une infection virale du groupe Herpès virus dont la mononucléose infectieuse, ou chez les patients atteints de leucémie lymphoïde devra être considéré.

Les réactions anaphylactiques graves nécessitent l’instauration immédiate d’un traitement d’urgence avec de l’adrénaline.

Une oxygénothérapie, une assistance respiratoire incluant l’intubation du patient, et l’administration de corticoïdes par voie intraveineuse doivent également être pratiqués, si nécessaire.

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile sont rapportés avec l’utilisation de nombreux antibiotiques, dont l’association sulbactam sodique-ampicilline sodique. La sévérité de ces diarrhées peut aller jusqu’à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronostic vital.

Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d’un antibiotique, puisque des cas ont été observés jusqu’à deux mois après l’arrêt du traitement.

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Précautions d’emploi

Il est important de tenir compte du risque d’allergie croisée avec les antibiotiques de la famille des céphalosporines.

Chez l’insuffisant rénal, pour des clairances de la créatinine inférieures à 30 ml/min, la posologie devra être adaptée (voir rubrique 4.1).

Interaction médicamenteuse déconseillée avec le méthotrexate (voir rubrique 4.5).

Chez les patients suivant un régime sans sel, il est important de noter que l’apport sodique de ce médicament est de 115 mg (5 mmol) de sodium pour 0,5 g/1 g de sulbactam/ampicilline.

L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que le solvant de cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, notamment des hépatites cholestatiques avec ictère, ont été associées à l'utilisation d'ampicilline/sulbactam. Les patients doivent être informés de contacter leur médecin en cas d'apparition de signes et de symptômes de maladie hépatique.

Précautions d’emploi

Il est important de tenir compte du risque d’allergie croisée avec les antibiotiques de la famille des céphalosporines.

Chez l’insuffisant rénal, pour des clairances de la créatinine inférieures à 30 ml/min, la posologie devra être adaptée (voir rubrique 4.1).

Interaction médicamenteuse déconseillée avec le méthotrexate (voir rubrique 4.5).

Chez les patients suivant un régime sans sel, il est important de noter que l’apport sodique de ce médicament est de 115 mg (5 mmol) de sodium pour 0,5 g/1 g de sulbactam/ampicilline.

L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que le solvant de cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.8. Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rarement : anémie, leucopénie, hyperéosinophilie, thrombocytopénie. Ces réactions sont réversibles à l’arrêt du traitement.

Affections du système immunitaire

Des manifestations allergiques peuvent survenir notamment : urticaire, éosinophilie, œdème de Quincke, gêne respiratoire, exceptionnellement choc anaphylactique.

Affections du système nerveux

Des cas de convulsions ont été rapportés.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, candidose, diarrhée, selles molles, dyspepsie et douleurs abdominales. Ces symptômes sont particulièrement fréquents chez les enfants atteints de mucoviscidose.

Des cas de diarrhées à Clostridium difficile ont été rapportés. Dans de rares cas,

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables associés à l’utilisation de l’ampicilline seule peuvent également être observés lors de l’utilisation de sulbactam sodique/d’ampicilline sodique IM/IV.

Tous les effets indésirables sont présentés par systèmes d’organes MedDRA. Dans chaque catégorie de fréquence, les réactions indésirables sont classées par degré de gravité. La gravité des effets indésirables a été déterminée en fonction de leur importance clinique.

La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence : fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10 (≥ 1 % et < 10 %) ; peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100 (≥ 0,1 % et < 1 %) ; rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000 (≥ 0,01 % et < 0,1 %) ; fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

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leur sévérité peut aller jusqu’à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronostic vital.

Affections du rein et des voies urinaires

Rares cas de néphrites interstitielles aiguës.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruptions cutanées maculopapuleuses d’origine allergique ou non.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythème polymorphe, syndrome de Lyell.

Très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4).

Risque accru d’éruptions cutanées chez les patients ayant simultanément une infection virale du groupe Herpès-virus dont la mononucléose infectieuse, ou chez les patients atteints de leucémie lymphoïde.

Troubles généraux et anomalies au site d’administra tion

Douleur au site d’injection, notamment après administration intramusculaire. Des cas de phlébite ou de réaction au site d’injection peuvent survenir chez un petit nombre de patients après administration intraveineuse.

Affections hépatobiliaires

Des atteintes hépatiques ont été rapportées avec élévation modéré et transitoire des transaminases ASAT et ALAT et hyperbilirubinémie.

Investigations

Rarement : élévation modérée et transitoire des transaminases ASAT et ALAT.

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* Ces symptômes sont particulièrement fréquents chez les enfants atteints de mucoviscidose.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.