Comment le microbiote intestinal peut-il influencer la santérelaiswebcasting.com/aftaa/2016/2 C Grangette presentation AFTAA.pdf · Muqueuse intestinale: 300 m2 d ’interface entre

Corinne Grangette

Bactéries Lactiques et Immunité des Muqueuses Institut Pasteur de Lille - Centre d’Immunité et d’Infection de Lille INSERM U1019 - CNRS UMR 8204 - Univ Lille Nord de France

Comment le microbiote intestinal peut-il influencer la santé ?

Introduction sur le microbiote Composition, méthode d’identification, implantation à la naissance Fonctions et rôle du microbiote Fonction barrière Modulation de l’immunité Fonctions métaboliques Dysbiose du microbiote et pathologies Déséquilibres immunitaires: ex MICI, l’allergie Pathologies métaboliques: ex obésité et syndrome métabolique Pathologies comportementales - axe intestin cerveau Ciblage du microbiote comme outil thérapeutique Transfert de flore fécale, prébiotiques, probiotiques


Pourquoi étudier le microbiote? Augmentation de l’incidence de certaines pathologies (MICI, obésité, diabète, allergie…) ces 50 dernières années

Bach JF, Nengl JMed 2002 Incidence of IBD

Facteurs environnementaux? Alimentation? Microbiote????



Gradient estomac-colon Distribution Site-specifique

Le microbiote: un monde complexe à découvrir

Charge

bactérienne

pH

O2

Projets « Human microbiome » et « Metahit »

1014 cellules microbiennes dans le corps humain / 1013 cellules totales dans le corps humain = x 100 fois plus !!! >1000 espèces différentes dans l’intestin Microbiome intestinal: X 150 gènes microbiens/ génôme humain Muqueuse intestinale: 300 m2 d ’interface entre les milieux extérieur et intérieur

Le microbiote:

un organe à part entière!!!

Le microbiote: un monde polymorphe aux fonctions multiples

Le(s) microbiote(s): un monde polymorphe aux fonctions multiples

Microbiote intestinal

Un nombre limité de phyla, proportion relativement bien

conservée

Forte variation des familles bactériennes selon les individus

Le microbiome comprends un « core » de gènes communs et un ensemble de gènes variables

Isme J, 2011 4 phyla majeures: Actinobacteria, Proteobacteria, Firmicutes et Bacteroidetes Groupage selon l’hôte , sauf chez l’homme composition variable selon individus Lactobacillus sp, Clostridium sp, Prevotella trouvés pour toutes les espèces Certains microorganismes plus spécifiques: ex Yania sp. Et Bifidobacterium: poulet et homme

Composition du microbiote selon les espèces

Acquisition du microbiote après la naissance

Matamoros S. et al, Trends in Microbiology, 2013,

Acquisition du microbiote influencée par divers facteurs

Santé vs pathologies



Troubles comportementaux

Diarrhées MICI SCI

Effet neurosenseur

Immunité

Métabolisme

Motricité colique

Cancer

Obésité

Le microbiote: un monde polymorphe aux fonctions multiples

Effet barrière

Auto-immunité

Allergie

Infection

Anti-carcinogène

Prolifération des cellules épithéliales Apparition des cryptes et cellules de Paneth Sécrétion de PAMs (CRAMP puis a et b

defensines Reg3g)

Tolerance TLR: diminution réponse innée Apparition de structure lymphoïdes secondaires Maturation plaques de Peyer, LN Recrutement cellules immunes (CD, cellules T, B..) Production sIgA Renouvellement épithélium

Développement postnatale et maturation de la barrière intestinale et du système immunitaire

Colonisation par le microbiote

Interaction microbiote/ hôte: des interactions complexes

Exclusion des pathogènes Occupation de niches

Renforcement de la barrière épithéliale (jonctions serrées) Stimulation de la production de mucus

Action sur la barrière intestinale et la défense anti-microbienne

Production de substances anti-microbiennes:

Bactériocine, acides organiques… induction de peptides anti-microbiens

(cellules de Paneth)

Stimulation du système immunitaire inné Activation récepteurs TLRs…production de

cytokines

Immuno-régulation Balance Th1/ Th2

Action sur le système immunitaire


IL-17

allergie

inflammation

T reg Th1/17 Th2

Balance immunitaire

Nouveau-né Allergie Parasitose

Th2

T reg Th1/17

Inflammation Infection

Th2 T reg

Th1/17

Homéostasie

T reg Th2 Th1/17

Microbiote et métabolisme

Métabolisme des aliments et fermentation de substrats et des

résidus alimentaires non digestibles (fibres alimentaires)

Synthèse de certaines vitamines vitamine K, B12, B8

Régulation de voies métaboliques : absorption des acides gras, du calcium, du magnésium…

Assimilation de nutriments (enzymes dont l'organisme n'est pas pourvu) hydrolyse de l'amidon, de la cellulose, des polysaccharides...

Acides gras chaine courte (AGCC, SCFA)

acetate, butyrate, propionate

Gaz

Gluconeogénèse

AGCC et dialogue avec les organes métaboliques

Microbiote : une action sur les signaux gastro-intestinaux

Peptides entéro-endocrines Satiété Sécrétion leptine Souris axénique administration pro et prébiotiques

Bacterial

translocation

Microbiote, inflammation et régulation métabolique

Recrutement de cellules inflammatoires au sein du tissu adipeux (macrophages, cellules T CD8) Diminution des Tregs

Diabète deType 2 Syndrome métabolique

Microbiote : une action sur l’inflammation bas bruit du tissus adipeux

M1/M2 CD11c (M1)

Inflammation et endotoxémie

Taille adipocytes et accumulation macrophages chez souris axéniques

Microbiote : une action sur l’inflammation bas bruit du tissus adipeux

Microbiote : Impact sur le métabolisme des acides biliaires

(Spinelli et al., 2016)

Métabolisme par le microbiote

AB primaires

AB secondaires

Homéostasie métabolique métabolisme énergétique, lipidique, glucidique communication inter-organes



Genetiques et epigenetiques

Nutrition/ régime

Environnement Polluants

Médicaments

Style de vie Sédentarité

Stress

Facteurs pouvant influencer le microbiote

Exposition microbienne

Théorie de l’hygiène

Déséquilibre = Dysbiose Equilibre =Symbiose Pathologies chroniques

Le microbiote: maintenir l’équilibre!

Maladie de Crohn’s Mangin 2004, Manichan 2006, Sokol 2008

De Crutz 2012, Docktor 2012

Rectocolite ulcérative Lepage 2011

IBS Caroll 2012, Durban 2012

Obesité Le chatelier 2013, Cotillard 2013

Diabète Type 2 Burcelin 2011

DiabèteType 1 Giongo 2011

Maladie Caeliaque Nadal 2007, Collado 2009

Allergies Abrahamsson 2012n Hanski 2012, Russel 2012,

Infection C.difficile Rea Mary 2012

Mucoviscidose Han 2012

Autisme Finegold 2002, Paracho 2005

Maladies associées à des modifications de la composition du microbiote et de la réduction de la diversité bactérienne

Dysbiose du microbiote et maladies associées

Perte de tolérance vis-à-vis de la flore résidente chez des individus génétiquement prédisposés

Colon sain

Facteurs génétiques

Environnement

Maladies inflammatoires chroniques intestinales

Rectocolite hémorragique Maladie de Crohn

Inflammation transmurale (tout le TD)

Forte récidive

Inflammation diffuse (colon) Récidive peu fréquente, pochite

Ulcerative colitis

Healthy

Crohn’s disease

MICI: Dysbiose du microbiote et chute de la diversité bactérienne

Qin et al, 2010; Lepage et al, Gut 2013 Sokol et al, 2006; 2008 Darfeuille-Michaud 2004

Ulcerative colitis

Healthy

Crohn’s disease

MICI: Dysbiose du microbiote et chute de la diversité bactérienne

Qin et al, 2010; Lepage et al, Gut 2013 Sokol et al, 2006; 2008 Darfeuille-Michaud 2004

MICI: Dysbiose du microbiote et Activation de cascade inflammatoire

X X

MICI: Dysbiose du microbiote et dérégulation immunitaire












Autisme Finegold 2002, Paracho 2005



Microbiote et obésité

(Bäckhed et al., 2004; 2007)

Souris à flore conventionnelle

Souris sans flore (Germ-free)

Souris axénique

Régime hypercalorique (HFD) (riche en lipides)

Souris conventionnelle

Souris axéniques Moins d’adiposité, masse grasse Moins insulino-résistantes

Augmentation de la masse grasse chez souris GF

recolonisée par flore de souris obèses versus

normales

Microbiote et obésité: un lien causal?

Turnbaugh et al, Nature 2006

Microbiote

Souris obèse

vs minces

Germ-free

Phénotype obèse transférable

Phénotype

Microbiote et obésité: un lien causal?

Ridaura et al, Science 2013

Microbiote de jumelles obèses versus minces

Souris GF

Phénotype du donneur

Modification du microbiote de souris obèses (ob/ob)

Diminution du ratio Bacteroidetes/ Firmicutes chez les souris obèses

Turnbaugh et al, Nature 2006

Mêmes observations que chez souris ob/ob

Dysbiose chez les sujets obèses: Diminution du ratio Bacteroidetes / Firmicutes Après régime alimentaire: diminution des Firmicutes et augmentation des Bacteroidetes % similaire à sujets maigres

Modification du microbiote chez les individus obèses

(Ley et al., 2006)

L’obésité est associée à une modification du microbiote

Karlsson, Nature comm 2012

HGC

LGC (23% population)

Turnbaugh, Nature 2009












Pathologies comportement Finegold 2002, Paracho 2005



Dysbiose du microbiote et Pathologie comportementales

Autisme

Schizophrénie

Humeur Comportement

Stress

Maladies neurodégénératives

Dépression



Adapté de Delzenne et al, BJN 2013

Le microbiote: une cible pour la prise en charge de l’obésité?

Probiotiques

Prébiotiques

Transfert

de microbiote

Akkermansia

Alternative thérapeutique ciblée pour la manipulation du microbiote

Galacto-oligosaccharide (GOS)

Fructo-oligosaccharide (FOS) Inuline

Prébiotiques: «Ingrédients alimentaires non digestibles qui ont un effet bénéfique sur leur hôte en stimulant la croissance et/ou l’activité de bactéries

résidant dans le colon, améliorant ainsi la santé de leur hôte» .

Oligosaccharides ou des polysaccharides à courte chaîne constitués de 2 à 20 unités de sucre

Présents naturellement dans végétaux

Synthèse industrielle

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Inulin_strukturformel.png

Alternative thérapeutique ciblée pour la manipulation du microbiote

Probiotiques: «Microorganismes vivants qui, lorsqu’ils sont administrés en quantité adéquate, confèrent un bénéfice pour la santé de l’hôte au-delà de l’effet nutritionnel » Lactobacilles Bifidobactéries Levures: Saccharomyces boulardii Autres: E. coli, Bacillus

Troubles comportementaux

Diarrhées MICI SCI

Effet neurosenseur

Immunité

Métabolisme

Motricité colique

Cancer

Obésité

Pré et probiotiques: de nombreux mécanismes pour des applications multiples

Effet barrière

Auto-immunité

Allergie

Infection

Anti-carcinogène

Prébiotiques

Microbiote

Probiotiques

Exclusion des pathogènes Occupation de niches

Renforcement de la barrière épithéliale (jonctions serrées) Stimulation de la production de mucus

Action sur la barrière intestinale et la défense anti-microbienne

Production de substances anti-microbiennes:

Bactériocine, acides organiques… induction de peptides anti-microbiens

(cellules de Paneth)

Stimulation du système immunitaire inné Activation récepteurs TLRs…production de

cytokines


Allergie: restaurer le balance Th2 versus Th1 MICI: diminuer l’inflammation et restaurer la barrière Infection: stimuler les mécanismes de défense : immunité innée, induction de PAMs activation Th1, Th2 ou Th17

Normalisation de la dysbiose du microbiote

PlosOne, 2014

Impact de probiotiques dans le traitement de chiens souffrant de MICI

Kovatcheva-Datchary et al, 2013

Action sur le métabolisme

Alternative thérapeutique ciblée sur la manipulation du microbiote

Restauration de la dysbiose du microbiote (ratio Bacteroidetes/Firmicutes ratio, Akkermansia, Rikenellaceae, Lactobacillaceae)

LFD LFD - Mix HFD - Mix HFD

Impact de probiotiques dans la prise en charge de l’obésité

Limitation de la prise de poids, IR et inflammtion Limitation de l’adiposité

Alard et al, Env Microbiol 2016

Restauration Akkermansia

Améliore la digestibilité

Favorise la croissance

Limite le stress

Favorise le transit

Limite le risque de diarrhées Et infections

Améliore la qualité du lait

Probiotiques et santé animale

L’intestin est colonisé par un microbiote complexe et diversifié La composition est diverse d’un individu à l’autre, même si l’on retrouve les mêmes phyla L’implantation du microbiote à la naissance est cruciale pour le développement et la santé à l’âge adulte Trois fonctions sont attribuées au microbiote intestinal: structure, protection, métabolisme La composition du microbiote peut être perturbée (dysbiose) ce qui conduit au développement de pathologies chroniques Le microbiote peut être la cible d’interventions thérapeutiques nutritionnelles: prébiotiques et probiotiques

RESUME

Questions?

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