CÂNCER DE PRÓSTATA...CÂNCER DE PRÓSTATA 5 Outros fatores prognósticos podem ser considerados úteis em predizer mais risco de recidiva da doença antes ou após o tratamento local:

Igor Alexandre Protzner Morbeck

Rafael Gadia

Nayara Rosina Chaves

Marcos Santos

CÂNCER DE PRÓSTATA

DiRETRizES ONCOlÓgiCAS

CÂNCER DE PRÓSTATAigor Alexandre Protzner Morbeck

Rafael gadiaNayara Rosina Chaves

Marcos Santos

iNTRODUÇÃO E EPiDEMiOlOgiAO câncer de próstata é a segunda neoplasia mais comum no sexo masculino em todo

o mundo, excluindo os tumores de pele (carcinomas basocelular e espinocelular), com uma estimativa de 1.100.000 casos anuais e levando à mortalidade aproximada de 307 mil homens1. No Brasil, dados do Instituto Nacional de Câncer (Inca) estimam 68.220 casos novos de câncer de próstata para cada ano do biênio 2018-2019. Esses valores correspondem a um risco estimado de 66,12 casos novos a cada 100 mil habitantes em nosso país2.

FATORES DE RiSCOAlguns fatores de risco são conhecidos, como idade, história familiar, alterações ge-

néticas e dieta rica em gordura. Há uma relação com etnia (negros apresentam mais risco, enquanto asiáticos, menos risco), mas essa diferença parece estar associada a fatores hormonais, dietéticos, socioeconômicos e perfis genéticos dessas populações3.

DiAgNÓSTiCO E ESTADiAMENTOO rastreamento do câncer de próstata é responsável pelo diagnóstico precoce da

doença e, em países onde essa prática é rotina, grande parte dos diagnósticos é feita com a doença confinada ao órgão, em estádio inicial4.

A suspeita diagnóstica do câncer de próstata é feita pela observação da elevação dos níveis séricos do antígeno prostático específico (PSA) ou, clinicamente, pelo toque retal, seja por alteração da consistência da glândula, seja pela presença de nodulação.

Diretrizes OncOlógicas2

A introdução do PSA na prática clínica mudou o enfoque do câncer de próstata. Um maior número de casos passou a ser diagnosticado (principalmente nos jovens, muitas vezes saudáveis e com elevada expectativa de vida), e as recorrências passaram a ser diag-nosticadas mais precocemente. Para o diagnóstico da doença, o valor preditivo positivo para valores de PSA acima de 4 ng/ml é de 31% a 54%, que pode ser superior se associa-do a exame de imagem e ao toque retal positivo3.

O diagnóstico do câncer de próstata pode ser realizado por biópsia guiada por res-sonância magnética, preferencialmente, ou por biópsia guiada por ultrassonografia, de-pendendo do acesso médico. Recomenda-se triagem com ressonância magnética antes da realização de biópsia.

Em relação ao exame de estadiamento, o estudo PROMIS demonstrou que, para pacientes com PSA elevado, o uso de ressonância magnética multiparamétrica antes da biópsia guiada por ultrassonografia reduziu em até 27% as biópsias desnecessárias. Tam-bém houve redução de 5% do diagnóstico de tumores clinicamente insignificantes e au-mento em 18% do diagnóstico de câncer clinicamente significativo, quando comparado com a biópsia associada à ultrassonografia5.

No estudo PRECISION, foi demonstrado o valor da ressonância magnética para triagem e para a realização de biópsia. Os pacientes com PSA elevado ou exame di-gital suspeito foram randomizados para realizar ressonância magnética, com biópsia somente se necessário pelos critérios do exame, ou ser submetidos à biópsia guiada por ultrassonografia. No grupo dos pacientes que realizaram ressonância, em 28% não foram encontrados sinais sugestivos de câncer, tendo sido, portanto, poupados de biópsia. O uso de ressonância também resultou em taxa significativamente maior de diagnóstico de câncer de próstata clinicamente significativo, além de menor taxa de diagnóstico de doença clinicamente insignificante, quando comparada à biópsia guia-da por ultrassonografia6.

O adenocarcinoma de ácinos prostáticos representa em torno de 99,5% de todos os cânceres que acometem a glândula. Porém, a apresentação patológica tem variabilidade de aspectos morfológicos e arquiteturais, fazendo desse um tumor único, com uma forma de graduação muito particular. A heterogeneidade morfológica do adenocarcinoma da próstata é descrita pela graduação histológica de Gleason, a qual separa os tumores em cinco padrões, entre eles o padrão 1, sendo o tumor bem diferenciado, e o padrão 5, re-presentando o tumor indiferenciado7.

Atualmente, a recomendação é utilizar o sistema de classificação prognóstica elabo-rado pela Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP) (Tabela 1)8.

Tabela 1. Grupos prognósticos para o adenocarcinoma de próstata

Grupo I Adenocarcinomas com escore de Gleason ≤ 6

Grupo II Adenocarcinomas com escore de Gleason 7 (3+4)

Grupo III Adenocarcinomas com escore de Gleason 7 (4+3)

Grupo IV Adenocarcinomas com escore de Gleason 8

Grupo V Adenocarcinomas com escore de Gleason 9 e 10

3CÂNCER DE PRÓSTATA

Em homens com diagnóstico inicial da doença, os mais importantes fatores prog-nósticos são: estadiamento, grau histológico (escore de Gleason) e nível sérico do PSA. Além desses, são importantes os seguintes fatores na tomada de decisão terapêutica: idade, comorbidade(s), potencial de complicação de cada modalidade de tratamento e preferência individual.

O estadiamento padrão é o proposto pela American Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union for International Cancer Control (UICC) (Tabela 2).

Tabela 2. AJCC, 8a edição

Tx Tumor primário não pode ser avaliadoT0 Sem evidência de tumor primário

T1T1aT1bT1c

Tumor clinicamente não aparente, não palpável ou não visibilizado em estudo de imagemAchado histológico incidental em ≤ 5% de tecido ressecadoAchado histológico incidental em ≥ 5% de tecido ressecadoIdentificado por biópsia com agulha

T2T2aT2bT2c

Tumor confinado ao interior da próstataConfinado ao interior da próstataEnvolve metade de um lobo ou menosEnvolve mais da metade de um lobo, porém não os dois lobos

T3T3aT3b

Tumor estende-se além da cápsula da próstata Extensão extracapsular uni ou bilateralInvade a vesícula seminal

T4 Tumor fixo ou invade estruturas adjacentes outras além da vesícula seminal: esfíncter externo, reto, elevador do ânus e/ou parede pélvica

(N)NXN0N1

Linfonodos regionaisOs linfonodos regionais não podem ser avaliadosAusência de metástase em linfonodos regionaisMetástase em linfonodos regionais

(M)M0M1

M1aM1bM1c

Metástase a distânciaAusência de metástases a distânciaMetástase a distânciaLinfonodos não regionaisOssoOutros locais

Estadiamento patológico

pT2 Confinado à próstata

pT3pT3apT3b

Extensão extraprostáticaExtensão extraprostática (unilateral ou bilateral) ou invasão microscópica do colo vesicalTumor invade a vesícula seminal

pT4 Tumor está fixo ou invade outras estruturas adjacentes, que não as vesículas seminais, como esfíncter externo, reto, bexiga, musculatura elevadora pélvica e/ou parede pélvica


Estádio T N M PSA Grupo prognósticoI T1a-c, cT2a

pT2aN0N0

M0M0

< 10< 10

11

IIA CT1a-c, cT2a, pT2cT2b-c

N0N0

M0M0

≥ 10 < 20< 20

11

IIB T1-2 N0 M0 < 20 2

IIC T1-2T1-2

N0N0

M0M0

< 20< 20

34

IIIA T1-2 N0 M0 ≥ 20 1-4

IIIB T3-4 N0 M0 Qualquer 1-4

IIIC Qualquer T N0 M0 Qualquer 5

IVA Qualquer T N1 M0 Qualquer Qualquer

IVB Qualquer T Qualquer M1 Qualquer Qualquer

A oitava edição da AJCC, de 2017, incorporou, além da extensão anatômica, o nível sérico do PSA pré-tratamento e o escore de Gleason, conforme evidenciado anteriormente.

QUADRO ClÍNiCOA maioria dos pacientes com neoplasia de próstata é assintomática. Entretanto, em

casos de invasão uretral, podem ocorrer sintomas obstrutivos, como hesitação urinária, diminuição do jato urinário, bem como esvaziamento incompleto da bexiga. Além disso, podem apresentar sintomas irritativos, como urgência urinária, disúria e até mesmo in-continência. Quando há envolvimento da uretra prostática e do trígono vesical, é comum a presença de hematúria9.

ClASSiFiCAÇÃO DOS gRUPOS DE RiSCOPara dividir os pacientes com câncer de próstata em diferentes grupos prognósticos

e auxiliar na escolha do melhor tratamento, algumas classificações de risco foram propos-tas, sendo a mais utilizada atualmente a do National Comprehensive Cancer Network (NCCN)10, que é definida da seguinte maneira (Tabela 3):

Tabela 3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

NCCN Fatores prognósticos Risco muito baixo T1-T2a e PSA < 10 e Gleason ≤ 6 com menos de três fragmentos de biópsia

positiva, ≤ 50% de tumor e densidade de PSA < 0,15 ng/ml/g

Baixo risco T1-T2a e PSA < 10 e Gleason ≤ 6

Risco intermediárioFavorável

Desfavorável

T2b-c ou PSA 10-20 ou Gleason 7Gleason 3+4, porcentagem de tumor < 50%, invasão perineural negativa e velocidade do PSA < 2 ng/ml/anoGleason 4+3, porcentagem de tumor > 50%, invasão perineural positiva, velocidade do PSA > 2 ng/ml/ano

Alto risco T3a ou PSA ≥ 20 ou GS 8-10

Risco muito alto (localmente avançado) T3b-T4


Outros fatores prognósticos podem ser considerados úteis em predizer mais risco de recidiva da doença antes ou após o tratamento local: percentual de biópsias positivas11, invasão perineural12 e células tumorais circulantes13.

TRATAMENTO DA DOENÇA lOCAlizADAO planejamento da doença localizada em homens recém-diagnosticados com cân-

cer de próstata depende de cuidadosa avaliação pré-tratamento do risco de recorrência locorregional ou de metástase a distância, combinada com vários fatores, como idade do paciente, expectativa de vida, comorbidades médicas, performance status, presença ou ausência de sintomas prostáticos, preferência individual do paciente e custo financeiro. Dessa forma, os fatores-chave nessa tomada de decisão incluem o estadiamento da doen-ça, o nível do PSA pré-tratamento e o grau de Gleason descrito na biópsia.

As recomendações de tratamento devem ser baseadas em uma estratificação de risco da doença corroborada por guidelines produzidos pela Associação Americana de Urologia (AUA), pela Associação Europeia de Urologia (EAU) e pelo NCCN. As principais mo-dalidades terapêuticas incluem prostatectomia radical (PR), radioterapia (RT) externa, braquiterapia (BT) e vigilância ativa (VA).

O importante e recente estudo conhecido como Protect-T foi desenhado para ava-liar a eficácia das três principais modalidades de conduta no câncer de próstata localiza-do: a cirurgia, a RT e a VA14. Nesse estudo de três braços, 545 homens foram alocados para monitorização ativa, 553, para PR e 545, para RT. Os resultados mostram que a mortalidade pelo câncer de próstata permanece baixa em dez anos (em torno de 1%), independentemente de qual modalidade de tratamento tenha sido instituída. Um total de 204 homens teve progressão da doença, incluindo metástases a distância. A incidência foi maior no grupo da VA (112 homens versus 46 no grupo da RT e 46 no grupo da cirurgia; p < 0,001). As taxas de falha ao tratamento primário ocorreram em 18 pacientes no braço da cirurgia e em 55 no braço da RT. Essas diferenças mostram mais eficácia da terapia inicial sobre a monitorização ativa, porém isso não foi traduzido em uma diferença signi-ficativa na mortalidade câncer-específica nem por outras causas.

Pacientes com doença localizada de riscos baixo e intermediárioPara os pacientes com doença em estádio inicial de riscos baixo e intermediário, as

opções terapêuticas são PR, RT com ou sem hormonoterapia (HT) ou VA10. Um grande número de pacientes diagnosticados tem doença indolente, sendo a VA uma opção no manejo deles. Os critérios para indicação da VA variam entre instituições, mas, em geral, todos levam em consideração o estadiamento clínico, PSA, Gleason e o volume do tumor (porcentagem de tumor em cada fragmento, porcentagem total e número de fragmentos envolvidos)15. Em resumo, favorece-se a opção de VA nos pacientes com:

� tumores de risco muito baixo, com expectativa de vida inferior a 20 anos; � tumores de baixo risco, com expectativa de vida inferior a dez anos; � tumores de risco intermediário favorável, com expectativa de vida inferior a dez

anos em casos selecionados.


Os pacientes em VA são acompanhados com medidas de PSA trimestrais ou semes-trais, toque retal e repetição de biópsias anuais, podendo variar, dependendo do protocolo institucional. A ressonância magnética multiparamétrica, por ter elevado valor preditivo negativo para progressão tumoral, pode ser uma opção para a seleção de doentes e tam-bém para o seguimento, já que pode estar associada à redução do número de biópsias de reavaliação necessárias, adiando o tratamento definitivo e sem comprometer a sobrevida do paciente16.

A PR envolve a exérese da próstata e vesículas seminais, com ou sem esvaziamento das cadeias linfonodais pélvicas, e pode ser realizada por via retropúbica, perineal, lapa-roscópica ou robótica. Não existem, ainda, evidências científicas de boa qualidade que demonstrem superioridade de uma técnica em relação a outra, no que diz respeito ao controle da doença17,18. Muitos autores admitem que pacientes que tenham PSA inferior a 10 ng/ml e escore patológico de Gleason menor do que 7 na biópsia não necessitariam da realização de linfadenectomia de rotina19. Em relação aos resultados baseados nos estudos randomizados publicados, a PR apresenta bons resultados na redução da mortalidade câncer-específica e progressão local e sistêmica da doença20.

A RT apresentou um grande avanço nas últimas décadas, graças ao surgimento da RT tridimensional (RT3D) e da RT com radioterapia de intensidade modulada (IMRT), que possibilitaram o escalonamento da dose total entregue à glândula prostática sem au-mentar as taxas de complicações, quando comparadas com a RT convencional (RT2D)21. Em uma metanálise de estudos clínicos randomizados que comparou RT com dose alta (> 70 Gy) versus dose baixa (≤ 70 Gy), os pacientes tratados com dose alta apresentaram mais chance de controle da doença em cinco anos com taxas de complicações aceitáveis22.

Já a BT, eventualmente utilizada no câncer de próstata de baixo risco, utiliza o im-plante permanente de sementes radioativas (baixa taxa de dose) ou por meio de cateteres com fonte de irídio (alta taxa de dose)23. Uma vantagem dessa técnica, quando comparada com a RT, é a rapidez na sua execução, com rápido retorno às atividades normais do paciente24. A sobrevida livre de recorrência bioquímica em séries retrospectivas com BT varia de 83% a 90%25.

Para pacientes com doença de risco intermediário submetidos à RT, a associação de HT por um período de seis meses pode ser benéfica, especialmente nos que recebem do-ses inferiores a 70 Gy. D’Amico et al.26 publicaram um estudo de fase III em que pacientes portadores de câncer de próstata T1bT2b com PSA maior que ou igual a 10 ng/ml e menor que 40 ng/ml ou Gleason maior que ou igual a 7 foram submetidos à RT exclusiva com dose de 70 Gy versus RT com a mesma dose associada a seis meses de HT27. Após um seguimento mediano de oito anos, os pacientes que receberam HT apresentaram um benefício absoluto em sobrevida global de 10% (p = 0,04).

Apesar do benefício clínico, a HT pode causar vários efeitos colaterais indesejáveis, como disfunção erétil, diabetes, perda de massa óssea e, consequentemente, mais risco de fraturas e aumento do risco de doenças cardiovasculares28,29. Mesmo quando utilizada em um período curto (seis meses), foi demonstrado que HT pode impactar a qualidade de vida dos pacientes, especialmente a função sexual. Levando em consideração os efeitos colaterais causados pela HT, associados à grande heterogeneidade dos pacientes de risco intermediário (subdivisão em favoráveis e desfavoráveis), a HT pode ser suprimida em


pacientes de risco intermediário favorável submetidos à RT com dose maior que 74 Gy. A Tabela 4 compara as toxicidades entre as modalidades de tratamento.

Tabela 4. Comparação entre toxicidades das diferentes modalidades de tratamento

Toxicidade Braquiterapia Radioterapia externa Prostatectomia radicalIncontinência urinária 0% a 10% 3% a 10% 50% (em 3 meses); 20% (em 6 meses) e

7% (acima de 12 meses)

Disfunção erétil 30% 40% 30%

Estenose de uretra 12% 3% 5%

Pacientes com doença de alto riscoPacientes cujo estadiamento sugere doença avançada localmente (T3a, T3b ou T4),

com eventual envolvimento de vesícula seminal ou invasão de órgãos adjacentes, são clas-sificados como de alto risco para progressão ou recorrência. Além disso, a presença do padrão 4 ou 5 de Gleason e fragmentos de biópsia com escore 8 a 10 são também classifi-cados como tal. Nesse grupo de pacientes, o estadiamento-padrão deve ser realizado com ressonância nuclear magnética (RNM) da pelve (ou como segunda opção de tomografia) e cintilografia óssea.

As opções de tratamento nesse cenário podem ser: � radioterapia associada à HT de longa duração; � prostatectomia associada à linfadenectomia pélvica estendida.

A HT isolada, embora promova controle sistêmico da doença, deve ser reservada a pacientes com expectativa de vida limitada ou com comorbidades, que apresentam PSA em elevação e não toleram psicologicamente a conduta expectante. A HT isolada por toda a vida é inferior à combinação com RT em termos de mortalidade com causa específica ou por qualquer causa em 15 anos, ilustrando o valor inequívoco da RT no tratamento da doença localmente avançada15.

Estudos randomizados demonstraram que, para pacientes com câncer de próstata de alto risco e/ou doença volumosa na próstata (T3 e T4), a associação da HT à RT aumenta as taxas de sobrevida global e o controle da doença quando comparados com aqueles submetidos à RT sem HT30,31. Bolla et al. randomizaram 415 pacientes com cân-cer de próstata de alto risco em dois grupos: o primeiro recebeu RT isolada com dose de 70 Gy e o segundo, RT com 70 Gy associada à HT por três anos. Os resultados encon-trados após nove anos de seguimento mediano demonstraram uma chance de morte pelo câncer de próstata em dez anos de 10% para o grupo que recebeu RT associada à HT e de 30% para o grupo que recebeu RT exclusivamente (p < 0,0001)32.

O tempo ideal de HT na associação à RT para pacientes de alto risco é um tema bastante estudado. Sabe-se que seis meses é inferior a 24 a 36 meses33, entretanto 18 meses de bloqueio androgênico parecem ser suficientes34. Já na era da RT com escalonamento de dose, Zapatero et al. compararam RT com dose de 76 a 82 Gy associada a quatro meses de HT versus RT com a mesma dose associada a 28 meses de HT em pacientes de riscos intermediário (45%) e alto (55%). Após seguimento mediano de 63 meses, a sobrevida


global em cinco anos foi melhor para os pacientes submetidos à RT associada à HT por 28 meses (95% versus 86%; p = 0,01). Esse benefício só foi demonstrado para o grupo de pacientes com doença de alto risco35.

O nível sérico do PSA é importante na monitorização pós-tratamento. Para pa-cientes com níveis de PSA indetectáveis após cirurgia, uma monitorização cuidadosa deve ser feita com dosagens trimestrais e toque retal a cada três meses. Se elevação do PSA for detectada, o cálculo do tempo de duplicação do PSA (https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time) poderá ser importante para predizer maior chance de recorrência local ou a distância. Na recidiva bioquímica, tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET-CT) com antígeno prostático específico de membrana (PSMA) é um exame importante, podendo detectar o sítio de recidiva mesmo em níveis baixos de PSA (41% de valor preditivo positivo para PSA < 0,5 ng/ml, chegando a 99% para PSA ≥ 5,0 ng/ml)36.

RADiOTERAPiA ADJUVANTE E DE SAlVAMENTO EM lEiTO PROSTÁTiCO

Radioterapia adjuvanteTrês estudos de fase III, o European Organization for Research and Treatment of Cancer

(EORTC) 22911, o South West Oncology Group (SWOG) 8794 e o Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO) testaram o valor do uso imediato da RT pós-operatória. O EORTC (22911) randomizou 968 homens, pT23N0M0, quando apresentavam pelo menos um dos seguintes fatores de risco pós-PR: perfuração capsular, margem positiva (incluindo ápice) ou invasão de vesícula seminal. O braço controle foi mantido em ob-servação, apenas recebendo tratamento adicional (RT, HT) na recidiva bioquímica ou clínica. O outro braço recebeu 60 Gy adjuvante e o intervalo após a cirurgia chegou até quatro meses. Os resultados desse estudo mostraram significativo ganho na sobrevida livre de progressão bioquímica e no controle local. Esses efeitos não se traduziram em benefí-cios da sobrevida global. É possível que o fato de a metade das recidivas ter recebido RT de salvamento tenha impedido que tal ganho se manifestasse37.

O SWOG (8794) realizou um estudo com o mesmo critério de eleição (pT3N0/margem positiva), menor número de pacientes (n = 435 pacientes), mesmos braços de randomização, mas mais tempo de seguimento (mediana de dez anos). Em uma primeira publicação, o estudo falhou em demonstrar diferença em seu objetivo primário: sobrevida livre de metástase, assim como sobrevida global. Entretanto, a RT adjuvante novamente mostrou menor recidiva bioquímica e diminuiu o risco de receber HT. Em sua atuali-zação, esse estudo demonstrou um inesperado predomínio de falências locais para esse subgrupo de alto risco, realçando o papel da RT. O uso da RT adjuvante diminuiu as falhas locais e metástases a distância. O estudo sugere também que o controle bioquímico é inferior quando a RT é usada somente na recidiva, independentemente do nível de PSA, o que impossibilita a tentativa de definir até quando a RT pode ser retardada nesse subgrupo de pacientes38.

O temor das complicações da RT pós-operatória não tem se confirmado. As com-plicações tardias graus 3 e 4 no estudo do EORTC foram semelhantes nos dois braços e menores que 5%. Já o SWOG, que não estratificou o grau de complicações, mostrou 23% de complicações gerais no braço da RT versus 11%. Proctite e sangramento retal ocorre-


ram em 3%. Incontinência urinária total foi incomum (6% versus 2%; p = 0,11). Embora haja um racional para mais incidência de disfunção erétil, a literatura é escassa, faltando comprovação de que a RT pós-operatória seja deletéria39.

Radioterapia de resgateA recidiva bioquímica é a elevação do PSA após a PR, definida por dois aumentos

consecutivos ou dosagem sérica superior a 0,2 ng/ml, e atinge 20% a 40% dos pacien-tes operados40.

Trock et al. realizaram um estudo retrospectivo incluindo 635 pacientes com re-corrência bioquímica após cirurgia e compararam a sobrevida causa-específica de pa-cientes que não receberam tratamento de resgate no momento da elevação de PSA (n = 397) com a daqueles tratados com RT de salvamento isolada (n = 160) ou associada a tratamento hormonal (n = 78). A RT de salvamento foi associada à redução do risco de morte da ordem de três vezes em comparação com observação quando da recidiva bioquímica (p < 0,001), mas esse benefício foi restrito aos que tinham tempo de dupli-cação de PSA inferior a seis meses e com recidiva bioquímica em período menor que dois anos da cirurgia41.

A ausência de métodos de imagem que localizem a doença eficazmente tornou a avaliação de resultados de RT pós-operatória um método seguro para distinguir grupos prognósticos e guiar a terapêutica. Nesse contexto, Stephenson et al. publicaram uma série retrospectiva de RT de salvamento42. Em uma análise multivariada, cinco fatores foram identificados como preditores de sucesso do salvamento: margem positiva, Gleason 2 a 7, PSA pré-RT menor que ou igual a 2, doubling time de PSA superior a dez meses e vesícula seminal livre.

Além disso, pacientes com PSA pré-RT menor que ou igual a 0,6 evoluíram sig-nificativamente melhor, quando comparados com aqueles com níveis de 0,61 a 2,0 ou superiores a 2,0. Embora criticável, esse dado sugere que o emprego precoce da RT produz resultados mais favoráveis, como foi recentemente demonstrado no estudo de Tendulkar et al. Nessa atualização, 2.460 pacientes foram seguidos por cinco anos e avaliados por meio de um nomograma, concluindo-se que a RT de salvamento precoce com baixos níveis de PSA pós-PR está associada a menores taxas de falha bioquímica e metástases a distância43.

Shipley et al. avaliaram 760 pacientes com recidiva bioquímica (T23N0) e compa-raram RT de resgate versus RT de resgate com bicalutamida (150 mg por dia). Após 13 anos de seguimento, os resultados favoreceram o braço que associou a bicalutamida por 24 meses, com redução das taxas de mortalidade câncer-específica (5,8% no grupo bica-lutamida, em comparação com 13,4% no grupo placebo; p < 0,001), sobrevida global (76,3% no grupo bicalutamida, em comparação com 71,3% no grupo placebo; p = 0,04) e incidência de metástases (14,5% no grupo bicalutamida, em comparação com 23% no grupo placebo; p = 0,005)44.

Outro ensaio clínico, francês (GETUG-AFU16), igualmente randomizou 743 pa-cientes com recidiva bioquímica pós-PR para receber seis meses de HT (10,8 mg de gosserrelina) no primeiro dia da RT e após três meses (n = 369) versus RT exclusiva


(n = 374). A sobrevida livre de progressão bioquímica em cinco anos do grupo tratado foi de 80% versus 62% no grupo não tratado (p = 0,0001)45.

Atualmente, alguns estudos prospectivos randomizados de fase III estão em anda-mento para auxiliar, no futuro, a tomada de decisões: o SWOG (S0611), que compara RT de salvamento versus RT de salvamento associada a docetaxel; o Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0534, com três braços associando HT, RT de leito prostático e RT de drenagens linfáticas; o RADICALS46, do grupo canadense que compara RT de salvamento versus adjuvância e, ainda, randomiza esses pacientes para o uso de HT por seis meses versus 24 meses; por fim, o Radiotherapy Adjuvant Versus Early Salvage (RAVES), que testa a hipótese de que observação com RT de resgate precoce não é inferior à RT adjuvante em relação à falha bioquímica em pacientes pT3 e/ou com margens cirúrgicas positivas pós-PR47.

Na ASCO de 2019 foi apresentado o estudo GETUG 16, que randomizou pa-cientes com neoplasia de próstata anteriormente tratados com prostatectomia e que estavam apresentando aumento dos níveis de PSA, caracterizando recidiva bioquímica. O braço A foi tratado com 46 Gy sobre a pelve (se houvesse risco de recidiva segundo o escore de Partin > 10% e na ausência de avaliação linfonodal) e 66 Gy sobre a loja prostática. O braço B recebeu o mesmo tratamento local, associado à hormonoterapia (gosserrelina 10,8 mg, sendo a primeira injeção aplicada no primeiro dia de radiotera-pia e a segunda, três meses após). Observou-se melhor sobrevida livre de metástases em cinco (94% versus 89% para o grupo que não recebeu HT) e dez anos (75% versus 69%), com p = 0,0348.

No Congresso da European Society of Medical Oncology (ESMO) de 2019 foram apresen-tados os primeiros resultados do estudo RADICALS, que sugere que não há benefícios advindos da aplicação da radioterapia adjuvante, em comparação a uma estratégia que envolva observação e uso de radioterapia precoce, ao menor sinal de aumento do PSA. O benefício óbvio dessa segunda estratégia de tratamento é que muitos homens acabam, ao seguir a observação, não necessitando, em nenhum momento, da aplicação da terapia com radiações, evitando seus efeitos secundários.

Neste estudo, foram incluídos 1.396 pacientes submetidos à prostatectomia e rando-mizados para radioterapia adjuvante ou observação e aplicação da radioterapia no caso de PSA ≥ 0,1 ng/ml (ou três aumentos consecutivos de qualquer magnitude). Os dados ainda estão imaturos para o desfecho principal do estudo, sobrevida livre de metástases. Foram apresentados os resultados de sobrevida livre de recorrência bioquímica (bPFS), definida como PSA ≥ 0,4 ng/ml pós-RT; PSA ≥ 2,0 ng/ml, progressão local ou sistêmica, iniciação de hormonoterapia ou morte relacionada a câncer de próstata. Após um acom-panhamento médio de cinco anos, 93% dos pacientes no braço da radioterapia adjuvante iniciaram o tratamento em cinco meses. Além disso, 33% dos pacientes do braço de tera-pia de radiação de resgate iniciaram a RT oito anos após a randomização.

Nos dois grupos, cerca de um quarto dos homens foram submetidos à terapia hormo-nal em combinação com a radioterapia, o que foi permitido como parte do protocolo do estudo. No total, houve 169 eventos, 87 no grupo de radioterapia adjuvante e 82 no grupo de radioterapia de resgate. A bPFS em cinco anos foi de 85% para o braço de terapia de radiação adjuvante e 88% para a radioterapia de resgate, com hazard ratio (HR) de 1,10 (intervalo de confiança de 95% [IC95%]: 0,81 a 1,49; P = 0,56). A terapia hormonal sem


protocolo (isto é, a terapia hormonal administrada para fins paliativos posteriormente) teve taxa de risco de 0,88 para radioterapia adjuvante (IC de 95%: 0,59-1,33; P = 0,53).

Em comparação com uma política de radioterapia precoce, concluiu-se que a radio-terapia adjuvante não melhorou a bPFS nem o tempo para promover terapia hormonal. No entanto, enfatiza-se que será necessário um acompanhamento mais longo para avaliar o efeito da radioterapia adjuvante nas metástases e na sobrevida. A radioterapia adjuvan-te aumentou as morbidades urinária e intestinal. Esses resultados corroboram o uso de radioterapia de resgate precoce para falha do PSA após prostatectomia radical49.

TÉCNiCA DE RADiOTERAPiA

iMRT versus RT3DPoucos estudos prospectivos que compararam as taxas de toxicidades quando uti-

lizada RT3D ou IMRT foram publicados. Um estudo de fase III randomizou pacientes com câncer de próstata e doença localizada para receber as doses de 70,2 Gy versus 79,2 Gy. No grupo que recebeu a maior dose, uma parte dos pacientes foi submetida à RT3D e outra, à IMRT. As taxas de complicações grau ≥ 2 geniturinário (GU) e gastrointestinal (GI) foram comparadas entre as duas técnicas e os resultados encontra-dos foram melhores quando a técnica utilizada foi a IMRT (9,7% versus 15,1%). Viani et al. compararam as taxas de toxicidade agudas e tardias em pacientes submetidos à RT3D versus IMRT com dose total de 70 Gy entregue em 25 frações de 2,8 Gy por dia. Pacientes submetidos à RT3D apresentaram 12,3% de toxicidade tardia grau ≥ 2 GU versus 3,7% com IMRT (p= 0,02) e 21,7% de toxicidade tardia GI grau ≥ 2% versus 6,4% com IMRT (p = 0,001)50.

Atualmente, a IMRT é considerada padrão na maioria dos grandes centros de RT do mundo, especialmente na Europa e nos Estados Unidos, uma vez que, com essa tecno-logia, é possível entregar doses altas sem aumentar os riscos de efeitos colaterais. Entretan-to, em países com menor renda, especialmente pelo incremento importante no custo do tratamento, a IMRT encontra-se disponível para uma minoria da população.

Hipofracionamento em próstataPor meio do estudo da radiobiologia dos tumores de próstata, sabe-se que doses

maiores por fração podem ter mais efeito tumoricida. Atualmente, estudos prospectivos estão sendo desenvolvidos com a justificativa de que o hipofracionamento no tratamento do câncer de próstata possui a vantagem de diminuir o número de frações, além de facili-tar mais a adesão do paciente ao tratamento.

O maior estudo já publicado é o Conventional or Hypofractionated High-Dose Intensity- -Modulated Radiotherapy for Prostate Cancer (CHHiP) com mais de 3 mil pacientes. Nesse estudo, foram comparados três fracionamentos de RT: 74 Gy em 37 frações de 2 Gy; 60 Gy em 20 frações de 3 Gy; 57 Gy em 19 frações de 3 Gy. O objetivo primário era demonstrar não inferioridade do esquema hipofracionado em relação ao fracionamento convencional. Após seguimento mediano de cinco anos, a sobrevida livre de doença foi semelhante nos três grupos (88,3%, 90,6% e 85,9%, respectivamente; p < 0,05), não tendo havido diferença nas taxas de toxicidades tardias GU e GI. É importante ressaltar


que a maioria desses pacientes recebeu o tratamento com a técnica IMRT associada a recursos de radioterapia guiada por imagem (IGRT) para acompanhar a movimentação da próstata e o posicionamento diário do paciente51.

A radioterapia estereotáxica corpórea (SBRT) ou radioterapia estereotáxica ablativa (SABR) está atualmente sendo usada no tratamento do câncer de próstata por meio de altas doses em poucas frações (1 a 5) com RT externa52. Nas séries publicadas por Kupelian et al.51, o uso da SBRT em pacientes com câncer de próstata localizado demonstrou alta eficácia, além de resultados favoráveis para toxicidades retal e sexual, em comparação com outras técnicas de radiação e cirurgia. Como os estudos com essa técnica ainda apresentam seguimento clínico curto, trata-se de uma indicação considerada experimental53,54.

DOENÇA OligOMETASTÁTiCAApós o tratamento definitivo na doença localizada, alguns pacientes podem even-

tualmente evoluir para metástases em alguns poucos sítios, habitualmente linfonodais e ósseas. Atualmente, não há um alto nível de evidência para o manejo ótimo nessa situa-ção. Muitos casos de doença oligometastática são diagnosticados por meio de exames de imagem de maior sensibilidade e especificidade, como PET/CT marcada com fluoreto ou principalmente com PSMA.

O papel da terapia direcionada a algum sítio metastático (exemplo de linfadenec-tomia regional ou radioterapia estereotáxica – SBRT – em metástase óssea) permanece incerto até o momento, e a decisão sobre o tratamento requer a cuidadosa avaliação de fatores relacionados ao paciente, como localização da metástase, intervalo livre de doen-ça, idade e comorbidades.

Uma metanálise identificou 20 séries de casos alocando 728 pacientes com recorrên-cia linfonodal53. Cerca de dois terços dos pacientes foram manejados com linfadenecto-mia e um terço, com RT. Aproximadamente metade dos pacientes estava livre de progres-são após um seguimento relativamente curto. Dados adicionais de estudos prospectivos no futuro são necessários e importantes para determinar o papel das terapias direcionadas a metástases na doença oligometastática. À luz dos poucos dados atuais, a tomada de decisões deve ser preferencialmente feita em um ambiente de discussão interdisciplinar.

DOENÇA NÃO METASTÁTiCA RESiSTENTE À CASTRAÇÃOUma recente revisão sistemática mostrou que entre 10% e 20% dos pacientes com

câncer de próstata desenvolvem doença resistente à castração em um período de até cin-co anos de seguimento. Aproximadamente 80% desses homens apresentarão progressão de doença a distância. Porém, considerando-se os pacientes sem sinais de metástases, a presença de um curto período de duplicação do PSA (inferior a dez meses) indica que aproximadamente um terço desses doentes apresentará progressão sistêmica de suas en-fermidades em um período de dois anos e 60%, em cinco anos, com impactos óbvios em suas curabilidades e qualidades de vida55.

Câncer de próstata não metastático resistente à castração é definido como PSA ≥ 1 ng/ml, níveis de testosterona característico de castração (< 50 ng/ml) e ausência de evidência radiológica de doença metastática, por métodos convencionais de rastreio (tomografia computadorizada ou cintilografia óssea)56. Estima-se que essa condição afete


aproximadamente 100 mil homens nos Estados Unidos, com incidência anual de 50 mil a 60 mil casos novos por ano57. Atualmente, a proporção de pacientes com câncer de próstata não metastático resistente à castração comparada àqueles diagnosticados com metástases a distância é desconhecida. Isso porque em alguns casos as metástases podem estar presentes, mas não prontamente detectadas pela forte dependência da sensibilidade e especificidade das ferramentas de diagnóstico utilizadas58.

Com a introdução de modalidades de imagem mais sensíveis, espera-se que o cená-rio evolua: a doença metastática poderá ser detectada mais cedo, reduzindo o número de pacientes com doença sistêmica e aumentando o número daqueles com doença metastá-tica de “baixo peso”. Esse novo estágio da doença (metástases apenas diagnosticadas pelos métodos mais modernos) certamente resultará em uma nova estratificação dos estágios da neoplasia da próstata, com uma nova terminologia e abordagem de tratamento59.

Na América Latina, porém, não há dados consolidados a respeito da prevalência ou da incidência do câncer de próstata não metastático resistente à castração. O estudo mais recente foi apresentado no Congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), em 2013, e trazia um modelo desenvolvido para estimar a prevalência dessa patologia na região. Ao considerar os dados de 28 países, incluído o Brasil, a estimativa da proporção entre pacientes com doença resistente à castração, não metastática, foi baixa: entre 2% e 8% de todos os pacientes com câncer de próstata60.

Em dois ensaios apresentados separadamente no Simpósio de Câncer Geniturinário de 2018 e recentemente publicados, a apalutamida e a enzalutamida reduziram o risco de metástase e prolongaram a sobrevida livre de metástases em homens com câncer de próstata não metastático resistente à castração. No estudo SPARTAN, a apalutamida re-duziu o risco de desenvolver metástases e morte em 72% em comparação com placebo61, e no estudo PROSPER, a enzalutamida reduziu o risco de metástase ou morte em 71% em comparação com placebo62. Em ambos os estudos, os homens foram tratados com a terapia de privação de androgênio em curso.

No contexto clínico presente, a aprovação desses fármacos se deu com base na melho-ra da sobrevida livre de desenvolvimento de metástases a distância, comparados a placebo. Trata-se de um fato inédito, uma vez que esse desfecho nunca havia sido aceito anterior-mente: a aprovação ocorreu antes mesmo que houvesse demonstração de ganho de sobre-vida global nos pacientes em uso dessas medicações. Tradicionalmente, a sobrevida global é o principal desfecho avaliado pelas agências reguladoras. Assim, trata-se de uma inova-ção das agências reguladoras inaugurada pela Food and Drug Administration americana.

Recomenda-se, então, que a apalutamida ou a enzalutamida sejam incluídas como parte do tratamento de primeira linha quando o tempo de duplicação do PSA for igual ou inferior a dez meses. Note que a observação clínica pode ser uma opção quando o tempo de duplicação do PSA for superior a dez meses ou quando o paciente tiver baixa expec-tativa de vida e/ou baixo performance status em razão de comorbidades. Se os medicamen-tos de categoria 1 não estiverem disponíveis ou forem contraindicados, outras opções de tratamento, como terapias hormonais secundárias, poderão ser válidas (antiandrogênicos não esteroides: nilutamida, flutamida, bicalutamida), apesar da falta de informações sobre qualidade de vida e sobrevida livre de metástases, quando da utilização desses medica-mentos no presente contexto.


No ASCO GU de 2019 foi apresentado o estudo ARAMIS, com 1.509 pacientes randomizados, para utilizar ou não o fármaco daralutamida, em uma proporção de 2:1. A daralutamida é, também, um antagonista do receptor de andrógeno não esteroidal. A utilização da medicação reverteu-se em um ganho de 22 meses de sobrevida livre de surgimento de metástases (40,4 versus 18,4 meses; p < 0,001), benefício mantido em todos os subgrupos, inclusive naqueles com doença considerada de baixo risco. Os dados de sobrevida global, embora apontem, também, para uma vantagem, ainda são imaturos. Os resultados desse estudo são comparáveis àqueles obtidos com a utilização da enzalutami-da ou apalutamida previamente discutidos63.

Os números apresentados confirmam os benefícios da inibição potente e precoce dos receptores de androgênio em pacientes com neoplasia de próstata não metastática resis-tente à castração64, ainda que sejam aguardados os dados maduros de sobrevida global. Assim, a utilização dessas medicações deve ser considerada no Brasil, dado o importante resultado de, ao menos, adiar eventos ósseos, uma vez que esses eventos estão claramente relacionados a um aumento significativo do custo do tratamento de doentes65,66, não obs-tante não haja estudos econômicos robustos, de que se tenha notícia, feitos especificamen-te para a realidade nacional.

Tratamento da doença metastática sensível à castraçãoO papel da testosterona em estimular o crescimento das células neoplásicas da prós-

tata foi estabelecido na década de 1940 pelo pesquisador Charles Huggins64. Tais achados levaram ao desenvolvimento da terapia de deprivação androgênica (ADT), que desde essa época se tornou a base do tratamento do câncer de próstata metastático65. Embora essa abordagem na doença metastática não seja considerada curativa, as respostas ao trata-mento estão na ordem de 90%, levando em consideração a redução do PSA e respostas objetivas. Além disso, a ADT está relacionada a melhora geral da qualidade de vida, redução de fraturas ósseas, compressão raquimedular e obstrução uretral.

A ADT pode ser realizada cirurgicamente (orquectomia) ou de forma medicamen-tosa, com o uso de análogos ou antagonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRh). Ambos os métodos são apropriados em promover castração eficiente, levando à rápida redução da testosterona a níveis abaixo de 50 ng/dl ou 1,7 nmol/l. A decisão em utilizar um dos métodos depende de uma série de fatores, como custo, preferência do paciente, disponibilidade do tratamento e necessidade de promover um intervalo no tratamento em razão dos potenciais efeitos adversos66,67.

A eficácia da ADT como tratamento inicial do câncer de próstata metastático foi bem demonstrada pelo estudo STAMPEDE68. Esse estudo inovador, com múltiplos bra-ços de tratamento (alguns deles ainda estão em andamento), iniciou-se em 2005, com mais de 8 mil pacientes envolvidos. Dessa forma, pacientes com doença metastática ou localmente avançada de alto risco foram randomizados para receber ADT (cirúrgica ou química) versus um dos vários braços experimentais do estudo. Em uma das análises que reportaram a eficácia da ADT isolada, a sobrevida livre de progressão foi de 20 meses e a sobrevida mediana alcançou 42 meses.

A elevação transitória dos níveis de hormônio luteinizante (LH) durante o uso de análogos de hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (gosserrelina, leu-


prorrelina) pode, consequentemente, elevar a testosterona. Esse fenômeno, conhecido como flare, pode manifestar-se com dor óssea e obstrução urinária e estimular transitoria-mente o crescimento das células neoplásicas69. O flare pode ser prevenido com o uso de terapia antiandrogênica (bicalutamida, flutamida, nilutamida) ou por meio do antagonis-ta LHRH (degarelix), o qual se liga aos receptores hipofisários e não estimula a liberação inicial do LH nem do hormônio folículo estimulante (FSH)70. Essas são as opções para pacientes que necessitam de resposta rápida ao tratamento, como aqueles com compres-são raquimedular, dor óssea e alto volume de doença.

A ADT intermitente visa minimizar os efeitos adversos causados por essa terapia durante o período sem tratamento, melhorando a qualidade de vida. Além disso, a ADT contínua pode facilitar a progressão para a doença androgênio-independente. O principal estudo que comparou o tratamento contínuo versus intermitente (INT0162) foi desenhado como estudo de não inferioridade71. Um total de 1.535 pacientes foi analisado em um período de seguimento de 9,8 anos. A sobrevida global foi de 5,8 anos versus 5,1 anos (HR: 1,10; IC95%: 0,991,23) em favor do tratamento contínuo. O limite para demonstrar a não inferioridade não foi atingido nesse estudo. Porém, a análise de qualidade de vida fa-voreceu a ADT intermitente, com diferenças significativas para melhora da função sexual e do status de saúde mental.

Recentemente, a combinação de ADT com quimioterapia (docetaxel) ou novos agen-tes hormonais (abiraterona) mostrou ganho significativo de sobrevida global em compa-ração com ADT de maneira isolada. O estudo CHAARTED randomizou 790 pacientes com doença metastática ao diagnóstico para receber ADT e docetaxel ou ADT isolada72. O benefício da quimioterapia inicial foi bem estabelecido na população com alto volume de doença, levando a uma diferença de 17 meses na sobrevida global mediana (49,2 versus 32,2 meses). Recentemente, o estudo LATITUDE mostrou que a adição da abiraterona à ADT também está relacionada a significativo aumento da sobrevida global73. Nesse estudo, 1.199 pacientes tinham características consideradas de alto risco, como Gleason 8 ou superior, mais de três lesões ósseas metastáticas ou presença de metástase visceral. A combinação de abiraterona e ADT levou à redução do risco de morte em 38%, além de haver melhora em outros parâmetros estudados: sobrevida livre de progressão radiológica (33 versus 14,8 meses), tempo para progressão do PSA, tempo de evento relacionado ao esqueleto e tempo para início da quimioterapia.

O estudo STAMPEDE tem o mérito de ter um desenho inovador, com múltiplos braços de tratamento e diferentes estágios. Para isso, utilizou um braço controle, consi-derado Standard of Care (SOC) com ADT. No braço desse estudo com docetaxel, com um período de seguimento de 43 meses, a sobrevida mediana foi de 71 meses para o braço de ADT isolado e de 81 meses para ADT mais docetaxel (HR: 0,78; IC95%: 0,660,93; p = 0,006)68. Recentemente, foram também publicados os dados do STAMPEDE com a adição da abiraterona à ADT74. Os resultados foram semelhantes aos dados de sobrevida global alcançados com o estudo LATITUDE.

A prevenção da osteoporose é importante em pacientes em uso de ADT prolongada. Suplementação diária com cálcio e vitamina D, realização de atividades físicas ao ar livre e uso de terapias inibidoras da formação de osteoclastos (bisfosfonatos e denosumabe) são recomendados para evitar fraturas e outras complicações ósseas.


Na ASCO de 2019 foi apresentado o estudo TITAN, que comparou o uso de apalu-tamida + bloqueio hormonal versus bloqueio hormonal associado ao placebo. Com mais de mil pacientes incluídos, observou-se melhora significativa da sobrevida global (68% versus 48% em dois anos), com redução significativa, com o uso de apalutamida, de pro-gressão radiológica da enfermidade e diminuição do risco de morte de 52%75,76. Enzalu-tamida também foi estudada nesse contexto, nos estudos ENZAMET e ARCHES. No primeiro, observou-se importante redução do risco de morte aos 36 meses de seguimento (sobrevida global em três anos: 80% versus 72%; p = 0,002)77,78. No segundo, a diferença era a possibilidade de utilizar docetaxel concomitantemente, dependendo da decisão do médico-assistente. Com um seguimento médio de 34 meses, observou-se diminuição im-portante do risco de morte no braço de enzalutamida (33%). As medianas de sobrevida global ainda não haviam sido atingidas, mas estima-se que seriam de 80% e 72%, respec-tivamente. Análises de subgrupo mostraram que o benefício da sobrevida atingiu homens com alto ou baixo volume de doença, mas, considerando-se a utilização de docetaxel, o benefício ficou restrito a pacientes que não fizeram uso dessa medicação, embora, com a enzalutamida, se tenha observado ganho de sobrevida livre de doença nesse contexto. Assim sendo, para pacientes candidatos a uso de docetaxel, ao iniciar-se a supressão da testosterona, são necessários análises de qualidade de vida e um acompanhamento mais prolongado para determinar se o atraso na progressão de doença com a utilização conco-mitante da enzalutamida resulta em benefícios clinicamente significativos para o paciente, uma vez que haverá aumento importante da utilização de recursos financeiros com essa estratégia de tratamento79.

Em relação à escolha da melhor estratégia terapêutica, neste cenário de enfer-midade sensível à castração (são opções enzalutamida, apalutamida, abiraterona ou quimioterapia), médicos e pacientes devem considerar preferências, comorbidades e custos. Provavelmente, docetaxel seja a alternativa mais custo-efetiva em homens com alto volume de doença, sendo o tratamento completado em 18 semanas, com efeitos secundários reversíveis, mas mais intensos do que aqueles observados com outras op-ções. Entretanto, em homens com baixo volume de doença, não há benefícios claros advindos do uso de quimioterapia80. Além disso, muitos homens com alto volume de doença podem preferir não ser tratados com QT ou, ainda, auferir benefícios da te-rapia tripla.

Uma vantagem potencial da apalutamida, em comparação à enzalutamida, pode ser mais atividade antitumoral em doses mais baixas, além de menos concentração no sistema nervoso central, o que indica que pode haver menos risco de convulsões ou fa-diga81. Nesse contexto, algumas questões, contudo, permanecem sem resposta. São elas: qual é o potencial da terapia tripla (bloqueio hormonal + apalutamida ou enzalutamida + docetaxel). A sequência apropriada desses agentes, particularmente abiraterona, em comparação com inibidores do receptor de andrógenos, ainda não está clara. A eficácia comparativa e efeitos colaterais dos três inibidores do receptor de andrógeno precisam ser investigados. Finalmente, são necessários marcadores para melhorar a seleção de pacientes para além de fatores clínicos e identificar melhor qual paciente deve receber qual agente82.


Doença metastática resistente à castraçãoA ADT é a base do tratamento do câncer de próstata avançado, porém, não obstante

as respostas iniciais em torno de 90%, virtualmente todos os pacientes evoluirão para a doença resistente à castração (câncer de próstata resistente à castração [CPRC]) por me-canismos ainda pouco conhecidos83. O entendimento da biologia a respeito desse cenário e a evidência de que o CPRC continua sendo dirigido pela sinalização do receptor an-drogênico (RA) levaram à descoberta, nos últimos anos, de novos agentes terapêuticos. O termo CPRC identifica um grupo heterogêneo de pacientes sintomáticos e assintomáticos e com ou sem metástases clinicamente identificadas.

As recomendações do Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2)84 refinou as estraté-gias de condução dos estudos clínicos em CPRC no século XXI, incluindo critérios de elegibilidade e aprimoramento do Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) em definir a progressão da doença, medir os efeitos dos novos tratamentos para demons-trar o benefício clínico e definir o CPRC como progressão por PSA (confirmada três semanas após) em pacientes em ADT com níveis de testosterona menores que 50 ng/dl. Essa progressão pode ser, além de bioquímica, radiológica ou sintomática.

Nos últimos anos, a aprovação de vários agentes eficazes e que foram capazes de demonstrar significativo ganho de sobrevida global mudou o panorama de tratamento do CPRC. A Tabela 5 mostra os principais agentes e os respectivos benefícios de sobre-vida global85-90.

A sobrevida global com a incorporação de novos agentes foi capaz de elevar a sobre-vida global de aproximadamente 10 a 18 meses para mais de 30 meses, associada a me-lhores benefícios de sobrevida livre de progressão e melhora de dor e qualidade de vida.

No entanto, o maior desafio atual é como melhor sequenciar esses tratamentos de maneira individualizada e, eventualmente, combiná-los com o objetivo de maximizar o benefício global e diminuir os riscos de mais toxicidade. Até o momento, não há nenhum estudo prospectivo e randomizado que demonstre o melhor sequenciamento, porém da-dos retrospectivos sugerem que parece haver resistência cruzada quando se usa em pri-meira linha a abiraterona seguida de enzalutamida ou vice-versa91. A combinação desses agentes também não se mostrou sinérgica em estudos preliminares e a toxicidade também parece ser maior com essa abordagem92.

A combinação de rádio-223 com enzalutamida parece ser segura e bem tolerada, além de potencialmente aumentar a sobrevida global, segundo uma análise recente de um estudo de acesso expandido canadense93, embora a combinação com abiraterona seja, atualmente, desencorajada após o estudo randomizado conhecido como ERA Trial demonstrar maior número de fraturas e mortes no grupo experimental (abiraterona + rádio-223) em comparação ao grupo tratado com abiraterona e placebo94.

Uma melhor compreensão dos mecanismos de resistência desses novos agentes, as-sociada ao uso de ferramentas de análise genômica do CPRC, poderá, em um futuro próximo, levar a melhorias adicionais no prognóstico dessa doença.

O uso de biomarcadores, como a variante 7 do RA (ARV7), é de grande interesse, uma vez que a presença dessa variante pode conferir mais resistência ao uso dos novos agentes hormonais e melhor resposta com o uso dos taxanos95.


Tabela 5. Tratamentos no CPRC metastático

Agente Indicação PosologiaCorticosteroides

SintomasContraindicações

Resposta ao PSA

Benefício da sobrevida global mediana (meses)

Rádio223 Pós-docetaxel ou not fit para docetaxel

IV, cada quatro semanas, por seis doses

Não SintomáticoMetástases ósseas

Metástases viscerais

Não 3,6

Abiraterona Pré-/ pós-docetaxel

Oral, estômago vazio

Sim Não especificado

Disfunção hepática, hipocalemia, insuficiência cardíaca congestiva

Sim Pós-doceta-xel: 4,6Pré-doceta-xel: 4,4

Enzalutamida Pré-/ pós-docetaxel

Oral Não Não especificado

Crises convulsivas

Sim Pós-doceta-xel: 4,8Pré-doceta-xel: 4,0

Docetaxel CRPCm IV, cada três semanas

Sim Não especificado

Disfunção hepática moderada, citopenia

Sim 2,4

Cabazitaxel Pós-docetaxel IV, cada três semanas

Não obrigatório

Não especificado

Disfunção hepática moderada, citopenia

Sim 2,4

SipuleucelT * Pré-/ pós-docetaxel

IV, cada duas semanas, durante três vezes

Não Assintomáticos Opioides para dorMetástase visceral

Não 4,1

* Custos e indisponibilidade limitam sua utilização no Brasil.

O estudo PROPHECY, apresentado recentemente na ASCO 2018, comparou dois testes atuais: o teste EPIC AR-V7 e o teste Hopkins AR-V7 Adnatest. No início do estudo, 24% dos pacientes tinham AR-V7 positivo usando o teste Hopkins e 10% usando o teste EPIC. No momento da progressão, 44% dos pacientes tiveram um teste AR-V7 positivo comparado com 20% que estavam usando o teste EPIC. A concordância entre os ensaios foi de 82%. A detecção de AR-V7 foi intensamente correlacionada com a sobrevida glo-bal para ambos os testes. Sobrevida global média foi de 27,2 meses para o braço negativo AR-V7 em comparação com 10,8 meses para o braço positivo AR-V7 no teste Hopkins e 20,3 meses versus 8,4 meses no teste EPIC96.

No ASCO de 2019, foi apresentado o estudo ALLIANCE, que testou a associação de abiraterona e enzalutamida (+ corticoide) versus enzalutamida isolada em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. Não houve diferenças de sobre-vida global entre os grupos de pacientes estudados, de maneira que não há indicação de associação dos anteriormente mencionados fármacos97.


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