Coordinación científica:Dr. Fernando RiveraHospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

Cáncer de mama triple negativo:

Manejo actual y perspectivas de futuro

Carmen Hinojo González

H.U. Marqués de Valdecilla

Cáncer de mama triple negativo

▪ Definido como RE/RP y Her2 negativo

▪ 15-20% cáncer de mama

▪ Mayor incidencia en <40 años1

▪ Alto grado, rápido crecimiento

▪ Recaída a distancia con enfermedad visceral2

▪ Ausencia de dianas terapéuticas

1. Bauer KR. Cancer 20072. Krast K. Breast Cancer Res Treat 2015

QUIMIOTERAPIA

Peor pronóstico

CMTN Enfermedad heterogénea

Lehmann BD. J Clin Invest 2011

Cáncer de mama triple negativo

▪ Manejo actual

✓Neoadyuvancia

✓Adyuvancia

✓ Enfermedad avanzada

▪ Perspectivas de futuro

✓ Immune checkpoints

✓ iPARP

✓ iReceptor de andrógenos

✓ Inhibidores AKT

✓Anticuerpos conjugados

Respuesta completa patológica como marcador subrogado de SLE y SG

Cortazar P. Lancet 2014

Pacientes con RCp tiene mayor SV

12 estudios con 11955 pacientes (1157 TN)

RCp (ypT0/isN0) 34%

Symmans F. J Clin Oncol 2017

A menor enfermedad invasiva residual mejor pronóstico

RCB-0 (pRC) 35%

RCB-I 16%

RCB-II 33%

RCB-III 17%

Papel del Carboplatino

Pac-Doxo

IQPac-Doxo-Carbo

37%

53%

GeparSixto RCp1

1. Von Minckwitz. Lancet Oncol 20142. Sikov WM. J Clin Oncol 2015

3. Loibl. Lancet Oncol 2018

BrighTNess RCp3

Paclita+Plac+Placebo

IQPaclita-Carbo+Placebo

31%

58%

Pacli-Carbo-Veliparib 53%

AC

AC

AC

Pac+Placebo

IQ

Pac-Carbo+Plac

39%

43%

AC

AC

CALG 40603 RCp2

Paclita+Beva AC

Pac-Carbo+Beva 60%AC

49%

Meta-análisis con platino en neoadyuvancia

Poggio F. ASCO 2018

✓Platino incrementa de forma significativa RCp>50%✓Mayor toxicidad hematológica

✓ Tendencia a mejor SG/SLP no significativa

Papel del Nab-paclitaxel

GeparSepto (N=139) RCp1

Paclitaxel

IQ

Nab-paclitaxel

37%

41%

AC o FEC

AC o FEC

ETNA (N=695) RCp2

✓Nabpaclitaxel incrementa RCp>40%✓Mayor toxicidad

✓ Efecto en SG/SLP incierto

1. Untch M. Lancet Oncol 20162. Gianni. JAMA Oncol 2018

Paclitaxel

IQNab-pacli

26%

48%*

EC

EC

Adyuvancia tras NO alcanzar RCp

Masuda. N Engl J Med 2017

CREATE-X: CapecitabinaSLE y SG en CMTN con enfermedad residual tras QTNA

N=910 (286 TN)

CMTN AVANZADO

• MonoQT secuencial es la opción preferida

• Combinaciones de QT si precisa rápida rpta sin SG

Taxanos

▪ Paclitaxel

▪ Nab-paclitaxel

▪ Docetaxel

Antraciclinas

▪ Doxorrubicina

▪ Doxorrubicina liposomal

▪ Epirrubicina

Antimetabolitos

▪ Capecitabina

▪ Gemcitabina

Otrosinhibidores de microtúbulos

▪ Vinorelbina

▪ Eribulina

▪ Ixabepilona

Platinos

▪ Carboplatino

▪ Cisplatino

Fase N TR, % SLP, meses SG, meses

1ª

Carboplatino1 III 188 31 3,1 12,4

Docetaxel1 III 188 36 4,5 12,3

Cis/carboplatino2

II 86 26 2,9 11

Nabpaclitaxel3 II 74 49 12,4

≥ 1ª (tras A-T)

Ixabepilona4 II (pooledanálisis)

60 6-17 1,6-2,7

Capecitabina4 III (p.a) 208 15 1,7

Eribulina5 III (p.a) 199 11 2,8 12,4

1. Tutt A. SABCS 20142. Isakoff SJ. J Clin Oncol 2015

3. Gradishar WJ. J Clin Oncol 2009

4. Perez EA. Breast Cancer Res Treat 20105. Pivot X. Ann Oncol 2016

Bevacizumab en CMTN. Meta-análisis

Miles DW. Annals Oncology 2013

Bevacizumab mejora la Sv especialmente en subgrupos de peor pronóstico con opciones de tratamiento limitadas

CMTN QUIMIOTERAPIA

Neoadyuvancia:

✓Alcanzar una RCp se asocia con excelente SLP y SG

✓Añadir carboplatino a antraciclina-taxanoRCp (54-58%)

Adyuvancia:

✓Capecitabina si no RCp

Enfermedad avanzada

✓Carboplatino, Eribulina, Nab-Paclitaxel, Bevacizumab…

Lehmann BD. J Clin Invest 2011

• Platino (agentes daño DNA)

• iPARP (BRCA o HRD)Basal-like 1

• EGFR (cetuximab), Wnt, NotchBasal-like 2

• Inmunocheckpoint (PD1/PDL1, CTLA4)

• VacunasIM

• Inhibidores mTOR y PI3Ki

• RAS/MEK/ERK, MET, PTEN

M

MSL

• Antiandrógenos (Enzalutamida, bicalutamidaLAR

Diferentes subtipos tienen diferente “tendón de Aquiles”

Chan J. J Oncol Pract 2018

¿Por qué usar Inhibidores de Immune Checkpoints?

▪ Infiltración linfocitaria prominente (TILS)1

▪ Mayor inestabilidad genómica y tasas de mutación ➔producción de neoantígenos y inmunogenicidad2

▪ Expresión PD-L1 >50%3

▪ Ventajas

✓Bien tolerada y menos tóxica

✓Potencial de lograr respuestas prolongadas

✓Actividad en monoterapia y en combinación

1. Stanton SE. JAMA Oncol 2016 2. Safonov A. Cancer Res 2017

3. Nanda. J Clin Oncol 2016

KEYNOTE-086 Cohorte B: Pembrolizumab para PDL1-positivo en CMTNM sin tto previo

Adams. SABCS 2017

IMpassion130. Fase III randomizado con Atezolizumab y Nabpaclitaxel en 1ª línea de CMMTN

Emens L. J Clin Oncol 2016

CMMTN No tto previo

N=900

Atezolizumab 840mg/2sem + Nabpaclitaxel100mg/m2 día 1,8,15/28

Placebo + Nabpaclitaxel 100mg/m2 día 1,8,15/28

R1:1

SLPSG

Media Release

F. Hoffmann-La Roche Ltd 4070 Basel

Switzerland

Group Communications

Roche Group Media Relations

Tel. + 41 61 688 88 88

www.roche.com

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Phase I I I IMpassion130 study showed Roche’s Tecentriq plus Abraxane

significantly reduced the risk of disease worsening or death in people with

metastatic triple negative breast cancer First Phase I I I immunotherapy study to demonstrate a statistically significant improvement in

progression-free survival (PFS) in the intention-to-treat (ITT) and PD-L1 positive first-line

metastatic triple negative breast cancer (TNBC) populations

Encouraging overall survival (OS) benefit for PD-L1 positive population at interim analysis

Data will be submitted to health authorities globally, including the U.S. Food and Drug

Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA)

Basel, 2 July 2018 - Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) today announced that the Phase III

IMpassion130 study met its co-primary endpoint of progression-free survival (PFS). Results demonstrated

that the combination of Tecentriq® (atezolizumab) plus chemotherapy (Abraxane® [albumin-bound

paclitaxel; nab-paclitaxel]), as an initial (first-line) treatment, significantly reduced the risk of disease

worsening or death (PFS) in the intention-to treat and PD-L1 positive population with metastatic or

unresectable locally advanced triple negative breast cancer (TNBC). Overall survival (OS) is encouraging in

the PD-L1 positive population at this interim analysis, and follow up will continue until the next planned

analysis.

Safety in the Tecentriq plus nab-paclitaxel arm appeared consistent with the known safety profiles of the

individual medicines, and no new safety signals were identified with the combination. Results will be

presented at an upcoming medical meeting and will be submitted to health authorities globally, including the

U.S. Food and Drug Administration FDA) and European Medicines Agency (EMA).

“IMpassion130 is the first positive Phase III immunotherapy study in triple negative breast cancer, an

aggressive disease with limited treatment options,” said Sandra Horning, MD, Roche’s Chief Medical Officer

and Head of Global Product Development. “Highly encouraged by these results, we plan to submit to health

authorities globally with the aim of bringing this combination to people with triple negative breast cancer as

soon as possible.”

This is the third positive Phase III study that includes Tecentriq and nab-paclitaxel as part of a treatment

regimen. Currently, Roche has seven ongoing phase III studies investigating Tecentriq in TNBC.

About the IMpassion130 study

IMpassion130 study is a phase III multicentre, randomised, double-blind study evaluating the efficacy, safety,

and pharmacokinetics of Tecentriq and nab-paclitaxel compared with placebo in combination with nab-

paclitaxel in patients with locally advanced or metastatic TNBC who have not received prior systemic therapy

for metastatic breast cancer (mBC). The study enrolled 902 patients who were randomised equally (1:1).

Eficacia de antiPD-1/L1 mejora con iPARP

CMMTN

0-2 líneas previas

N = 55

Niraparib 200mg/día vo

Pembrolizumab 200 mg/ iv D1TR 28%

TOPACCIO/Keynote-162. Fase II con Niraparib y Pembrolizumab

Vinayak S. ASCO 2018

MEDIOLA: Fase II con Olaparib y Durvalumab en CMM Her2- mutación gBRCA

Domcheck. SABCS 2017

Olaparib300mg/1

2h vo

Olaparib 300mg/12h voDurvalumab 1,5g/4sem iv

0 4 8 12

Semana

TR 52%(13 ptes)

CMMHer2-0-2 líneas

N = 25

Inhibidores de Immune Checkpointsanti-PD-1/L1

▪ Monoterapia: rptas duraderas con buenatolerancia

▪ Combinación QT:

✓ Fase III en 1ª línea Atezolizumab + NabpaclitaxelSLP

▪ En estudio:

✓ Con iPARP actividad prometedora

✓ En etapas precoces

CMMHer2-

Mutación gBRCA

Previa/ ADR-Taxano

RH+ previa/ HT

Olaparib 300mg/12h vo

Capecitabina o

Eribulina o

VNR

R2:1

N=302

Robson M. N Engl J Med 2017

OlympiAD. Olaparib primera terapia dirigida

OlympiAD. Olaparib primera terapia dirigida

Robson M. N Engl J Med 2017

Litton JK. SABCS 2017

CMMHer2-

Mutación gBRCA

≤2 líneas previas

Talazoparib 1mg/d vo

Capecitabina o

Eribulina o

VNR o

Gemcitabina

R2:1

N=431

EMBRACA. Talazoparib en CMM mut gBRCA

Talazoparib en Neoadyuvancia con mut gBRCA

RCB-0 53% (10/19)RCB-0+I 63% (12/19)

Litton J. ASCO 2018

Talazoparib 1mg/día voN=20

0 2 4 6Ciclo (28d)

T>1cmEstadio I-IIIgBRCA mutNo Her2+

IQ

Primera terapia dirigida en monoterapia con RCp en mut gBRCABuen perfil de tolerancia y adherencia

iPARP

▪ BRCA primera diana terapéutica

▪ Olaparib y TalazoparibSLP sin SG frente a

QT en CMM con mutación gBRCA

▪ Toxicidad favorable

▪ Estudios en neo y adyuvancia

Imprescindible estudio BRCA

Subtipo luminal con receptor androgénico (RA)

▪ Receptor androgénico de la familia de receptores hormonales nucleares es crítico en vías de señalización y factor de transcripción en la expresión génica

▪ CMTN la expresión de RA es variable (7-75%)

Rampurwala M. Clin Adv Hematol Oncol 2016

▪ Mayor expresión RA mejor pco y peor rpta a QT

▪ Beneficio con terapias dirigidas

Inhibición del RA en CMTN

N RA BC 6m SLP m

Enzalutamida1 75 ≥10% 29% 3,3

Bicalutamida2 51 ≥10% 19% 3

Abiraterona3 30 ≥0% 20% 2,8

1. Traina TA. J Clin Oncol 20182. Gucalp. Clin Cancer Res 20133. Bonnefio H. Ann Oncol 2016

Inhibidores de AKT

CMMTN

No tto previo

Ipatasertib 400mg vo día 1-21 + Paclitaxel 80 mg/m2 día 1, 8, 15/28

Placebo vo día 1-21 + Paclitaxel 80 mg/m2

día 1,8,15/28

R1:1

Kim. Lancet Oncol 2017

LOTUS TRIAL. Fase II con Ipatasertib

PTEN-low subgroupPI3CA/AKT1/PTEN altered subgroup

4,9m

9m

N=124

Inhibidores de AKT

LOTUS TRIAL. Fase II con Ipatasertib

Dent. ASCO 2018

✓ Ipatasertib-Pac frente a PacSLP✓ Diarrea es el efecto más relevante✓ Fase III en 1ª línea en CMHer2- con alteración PIK3CA/AKT1/PTEN

Anticuerpos conjugados

TR 34%

TBC 45%

SLP 5,5 m

SG 12,7 m

Bardia A. SABCS 2017

CMTNM ≥2 líneas

N=110Sacituzumab govitecan 10mg/kg día 1 y 8/21

Fase II con Sacituzumab Govitecan

Sacituzumab govitecan es activo en CMTN altamente pretratadasFase III en marcha

AC monoclonal anti-Trop2 con metabolito activo irinotecan

Conclusiones CMTN

▪ Enfermedad heterogénea con diferentes subtipos

▪ Quimioterapia como pilar terapéutico

▪ Conocer los diferentes mecanismo moleculares ofrece nuevas opciones terapéuticas

▪ Inhidores de immune checkpoints

▪ Otros:

✓ iPARP en mutación gBRCA1 y 2

✓ Inhibidores del receptor de andrógenos

✓ Inhibidores de AKT

✓Anticuerpos conjugados

Gracias

Future Directions?

Presented By Kevin Kalinsky at 2018 ASCO Annual Meeting

SWOG 1418: Adjuvant pembrolizumab in TNBC

Presented By Ruth O''Regan at 2018 ASCO Annual Meeting

Feasibility study of adjuvant enzalutamide in AR+ TNBC

Presented By Ruth O''Regan at 2018 ASCO Annual Meeting

OlympiaA: Adjuvant olaparib in BRCA-mutation carriers with HER2-negative breast cancer

Presented By Ruth O''Regan at 2018 ASCO Annual Meeting

Parp inhibitor + Checkpoint Inhibitor

Presented By Kevin Kalinsky at 2018 ASCO Annual Meeting

Chemotherapy + Checkpoint Inhibitor

Presented By Kevin Kalinsky at 2018 ASCO Annual Meeting