Club Hotel Λουτράκι, 18 Φεβρουαρίου 2011 · ing 13% reduction in the risk of progression to MI These trials were conducted prior to the routine use of ASA, heparin,

Φαρμακολογία στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ανάσπαση του ST (nonSTEMI)

ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΟΜΑΔΩΝ

ΕΡΓΑΣΙΑΣ

ΤΗΣ

Ε.Κ.Ε.

Club Hotel Λουτράκι, 18 Φεβρουαρίου

2011

Βασίλειος Σπανός

Επεμβατικός Καρδιολόγος

Αν. ∆ιευθυντής Γ’ Καρδιολογικής

Κλινικής

Ευρωκλινικής

ΑντιισχαιμικήΑντιισχαιμική καικαι

αντιαιμοπεταλιακήαντιαιμοπεταλιακή//αντιπηκτικήαντιπηκτική αγωγήαγωγή

Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol

ΑντιισχαιμικήΑντιισχαιμική αγωγήαγωγή, b blockers, b blockers


ΟΟverview of randomizedverview of randomized

trials in patients with threatening or evolving MI trials in patients with threatening or evolving MI suggestsuggest

ing 13% reduction in the risk of progression to MIing 13% reduction in the risk of progression to MI

These trials were conducted prior to the routine use of ASA, hepThese trials were conducted prior to the routine use of ASA, heparin, arin, clopidogrel, GP IIb/IIIa inhibitors and revascularizationclopidogrel, GP IIb/IIIa inhibitors and revascularization

ΑντιλιπιδαιμικήΑντιλιπιδαιμική αγωγήαγωγή

De Lemos J et al.

““Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy iEarly Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With n Patients With Acute Coronary SyndromesAcute Coronary Syndromes””

JJAMA. 2004;292(11):1307AMA. 2004;292(11):1307--1316.1316.

ΑντιαιμοπεταλιακήΑντιαιμοπεταλιακή//αντιπηκτικήαντιπηκτική αγωγήαγωγή


ΗΗ πήξηπήξη

τουτου

αίματοςαίματος

––

ΠαράγοντεςΠαράγοντες

πήξεωςπήξεως

ΟΟ ρόλοςρόλος

τωντων

αιμοπεταλίωναιμοπεταλίων

Science: AScience: Aύγουστοςύγουστος

19911991

ThrombinThrombin

Thrombin + DextranThrombin + Dextran

ΟΟ ρόλοςρόλος

τωντων


Br J Hematol: MBr J Hematol: Mάιοςάιος

19941994

Plts + (TF) MonocytesPlts + (TF) Monocytes

Platelets alonePlatelets alone

Ενεργοποίηση των

αιμοπεταλίωνΕνεργοποίησηΕνεργοποίηση

τωντων


Φωσφολιπίδια

που

σε

ανενεργό κατάσταση

βρίσκονται στο

εσωτερικό

της κυτταρικής

μεμβράνης

Εκτείθενται

σην

εξωτερική πλευρά

μετά

από την

ενεργοποίηση

των αιμοπεταλίων

ΗΗ πήξηπήξη τουτου

αίματοςαίματος σήμερασήμερα

Courtesy of Jose Lopez, M.DCourtesy of Jose Lopez, M.D

Thrombin (Picomolar Quantities)

Thrombin Thrombin (Picomolar (Picomolar Quantities)Quantities)

PropagationPropagationAmplificationAmplification

HeparinHeparin

Courtesy of Jose Lopez, M.DCourtesy of Jose Lopez, M.D

Thrombin (Picomolar Quantities)

Thrombin Thrombin (Picomolar (Picomolar Quantities)Quantities)

PropagationPropagationAmplificationAmplification

FondaparinuxFondaparinux

BivalirudinBivalirudin

ΔιαφορετικοίΔιαφορετικοί κίνδυνοικίνδυνοι

σεσε

οξέαοξέα

στεφανιαίαστεφανιαία σύνδρομασύνδρομα

Ischaemic risk–

Elevated troponin levels (I-A)

–

Dynamic ST or T wave changes (symptomatic or silent) (I-A)

–

Diabetes mellitus (I-A)–

Heart failure

–

Severe arrhythmias–

Depressed left ventricular function (EF < 35%) (I-C)

–

Early postinfarction angina (I-A)–

PCI within 6 months

–

Prior CABG

Bleeding riskl

Age ≥

75 y.o.l

Female genderl

Renal dysfunctionl

Hypertensionl

Anemial

PCI

Cox model adjusted for baseline predictors, with non-CABG major bleeding and MI as time-updated covariates

ΕπίδρασηΕπίδραση ΟΕΜΟΕΜ//αιμορραγίαςαιμορραγίας

(30 (30 ημέρεςημέρες) ) σεσε θάνατοθάνατο

(12 (12 μήνεςμήνες))

Major bleedingMajor bleeding 2.89 (2.242.89 (2.24--3.72)3.72) <0.0001<0.0001

Myocardial InfarctionMyocardial Infarction 2.47 (1.872.47 (1.87--3.27)3.27) <0.0001<0.0001

0 1 2 3 4

HR HR ±±

95% CI95% CI PP--valuevalueHR (95% CI)HR (95% CI)

Manoukian S Manoukian S TCT TCT 20072007

ESSENCEESSENCE 5.85.8 7.57.5 0.76 (0.580.76 (0.58--1.01)1.01)

TIMI 11BTIMI 11B 7.47.4 8.38.3 0.88 (0.700.88 (0.70--1.11)1.11)

INTERACTINTERACT 55 99 0.53 (0.300.53 (0.30--0.95)0.95)

A to ZA to Z 7.47.4 7.87.8 0.94 (0.730.94 (0.73--1.20)1.20)

SYNERGYSYNERGY 13.913.9 14.514.5 0.96 (0.850.96 (0.85--1.07)1.07)

OVERALLOVERALL 1010 1111 0.90 (0.810.90 (0.81--0.99)0.99)

Trial Trial EnoxaparinEnoxaparin UFHUFH OR(95%CI)OR(95%CI)

Σύγκριση κλασσικής

ηπαρίνης

με

ενοξαπαρίνη –

Θάνατος

& ΟΕΜ

ΣύγκρισηΣύγκριση κλασσικήςκλασσικής

ηπαρίνηςηπαρίνης μεμε ενοξαπαρίνηενοξαπαρίνη

––

ΘάνατοςΘάνατος & & ΟΕΜΟΕΜ

EnoxaparinEnoxaparin UFHUFHbetter betterbetter betterMurphy SA Eur Heart J 2007;28:2077Murphy SA Eur Heart J 2007;28:2077--20862086

ACTE IIACTE II 7.97.9 8.18.1 0.98 (0.510.98 (0.51--1.86)1.86)

ESSENCEESSENCE 6.56.5 6.96.9 0.93 (0.700.93 (0.70--1.23)1.23)

TIMI 11BTIMI 11B 5.25.2 3.43.4 1.56 (1.131.56 (1.13--2.14)2.14)

INTERACTINTERACT 5.35.3 8.78.7 0.58 (0.330.58 (0.33--1.03)1.03)

A to ZA to Z 0.80.8 0.20.2 3.78 (1.253.78 (1.25--11.41)11.41)

SYNERGYSYNERGY 9.19.1 7.67.6 1.21 (1.051.21 (1.05--1.40)1.40)

OVERALLOVERALL 6.36.3 5.45.4 1.13 (0.841.13 (0.84--1.54)1.54)

EnoxaparinEnoxaparin UFHUFHbetter betterbetter betterMurphy SA Eur Heart J 2007;28:2077Murphy SA Eur Heart J 2007;28:2077--20862086

ACTE IIACTE II 0.30.3 1.01.0 0.33 (0.030.33 (0.03--3.68)3.68)

Σύγκριση κλασσικής

ηπαρίνης

με

ενοξαπαρίνη –

Αιμορραγίες

ΣύγκρισηΣύγκριση κλασσικήςκλασσικής

ηπαρίνηςηπαρίνης μεμε ενοξαπαρίνηενοξαπαρίνη

––

ΑιμορραγίεςΑιμορραγίες

OOιι διαφορετικοίδιαφορετικοί

κίνδυνοικίνδυνοι

UFHUFHEnoxEnox

11%11%10%10%

6.8%6.8%

8.2%8.2%7.5%7.5%

7.1%7.1%

5.4%5.4%

6.3%6.3%

5.5%5.5%

3.6%3.6%1.6%1.6%

3%3%

MetaMeta--analysisanalysisEnoxaparin Enoxaparin

vs. UFHvs. UFH

OASISOASIS--5 5 PCIPCI


vs. Bivalirudinvs. Bivalirudin

EnoxEnox


EnoxEnox


Ischemic benefitIschemic benefitBleedingBleeding

Bertarnd M. TCT 2009Bertarnd M. TCT 2009

Fondaparinux – Μελέτη

OASIS 5

N Engl J Med N Engl J Med 2006;354:14642006;354:1464--7676

OASIS 5: OASIS 5: ΤυχαιοποιημένηΤυχαιοποιημένη διπλήδιπλή

τυφλήτυφλή μελέτημελέτη

20,078 Patients with NSTE ACS, Chest discomfort < 24 hours20,078 Patients with NSTE ACS, Chest discomfort < 24 hours2 of 3: Age>60, ST Segment 2 of 3: Age>60, ST Segment ∆∆, ,

cardiac markerscardiac markers

FondaparinuxFondaparinux2.5 mg subcut daily up to 8 days or hospital 2.5 mg subcut daily up to 8 days or hospital

dischargedischarge

Aspirin, Clopidogrel, GPIIb/IIIa inhibitor, planned Aspirin, Clopidogrel, GPIIb/IIIa inhibitor, planned Cath/PCI as per local practiceCath/PCI as per local practice

RandomizationRandomization

EnoxaparinEnoxaparin1 mg/kg subcut bid for 21 mg/kg subcut bid for 2--8 days8 days

1 mg/kg subcut daily if ClCr<30mL/min1 mg/kg subcut daily if ClCr<30mL/min

Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J Am Heart J 2005;150:1107.e12005;150:1107.e1--.e10.e10OASIS 5 InvestigatorsOASIS 5 Investigators. N Engl J Med2006;354: . N Engl J Med2006;354: 14641464--7676

Mean treatment : 5.4 daysMean treatment : 5.4 daysMean time to PCI: 2.4 daysMean time to PCI: 2.4 days

ExcludeExcludeAge < 21Age < 21

Any contraAny contra--ind to Enoxind to EnoxHem stroke< 12 mo.Hem stroke< 12 mo.

Creat> 3 mg/dL/265 umol/LCreat> 3 mg/dL/265 umol/L

Mean treatment : 5.2 daysMean treatment : 5.2 daysMean time to PCI: 2.6 daysMean time to PCI: 2.6 days

Ισοδυναμία fondaparinux με

enoxaparin στα συμβάματα

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Cum

ulat

ive

Haz

ard

0.00.0

0.010.01

0.020.02

0.030.03

0.040.04

0.050.05

0.060.06

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99

EnoxaparinEnoxaparin

FondaparinuxFondaparinux HR: 1.01 HR: 1.01 95% CI: 0.9095% CI: 0.90--1.131.13PP

nonnon--inferiorityinferiority

: 0.007: 0.007

Death/MI/RI Death/MI/RI

OASIS 5 Investigators. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med N Engl J Med 2006;354:14642006;354:1464--7676

ΜείωσηΜείωση μειζόνωνμειζόνων

αιμοαρραγιώναιμοαρραγιών

μεμε

fondaparinuxfondaparinux


48% relative risk 48% relative risk reductionreduction

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Cum

ulat

ive

Haz

ard

0.00.0

0.010.01

0.020.02

0.030.03

0.040.04

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99

HR: 0.52 HR: 0.52 95% CI: 0.4495% CI: 0.44--0.61 0.61

p<0.0001p<0.0001



4.1 %4.1 %

2.2 %2.2 %

ΜείωσηΜείωση θνητότηταςθνητότητας

μεμε


DaysDays

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Cum

ulat

ive

Haz

ard

HR: 0.83 HR: 0.83 95% CI: 0.7195% CI: 0.71--0.970.97

p=0.02p=0.02




RRRRRR

ΜείωσηΜείωση συμβαμάτωνσυμβαμάτων

μεμε


OASIS 5 Investigators. OASIS 5 Investigators. N Engl J MedN Engl J Med

2006;354:14642006;354:1464--7676

0.80.8 11 1.21.2

11.3%11.3%12.5%12.5%Death/MI/StrokeDeath/MI/Stroke

12.3%12.3%13.2%13.2%Death/MI/RIDeath/MI/RI

1.3%1.3%1.7%1.7%StrokeStroke6.3%6.3%6.6%6.6%MIMI5.8%5.8%6.5%6.5%DeathDeath10.5%10.5%11.4%11.4%Death/MIDeath/MI

0.060.060.050.050.050.05

NSNS

0.040.04

0.0070.007

P valueP value

Fondaparinux betterFondaparinux better Enoxaparin betterEnoxaparin better

EnoxEnox FondaFonda Hazard RatioHazard Ratio

Hazard RatioHazard Ratio

No UFH Prior to PCI UFH Prior to PCI

Enox(%)

Fonda(%)

HR (95% CI)

Enox(%)

Fonda(%)

HR(95% CI)

No. randomized 810 793 80 75

Death/MI/Stroke 60 (7.4) 57 (7.2) 0.97(0.68-1.40) 5 (6.3) 3 (4.0) 0.62

(0.15-2.61)

Major Bleed 35 (4.3) 26 (3.3) 0.75(0.45-1.25) 5 (6.2) 1 (1.3) 0.21

(0.02-1.79)

Catheter Thrombus 4 (0.5) 9 (1.1) 2.30(0.71-7.4) 0 1 (1.3)* --

Mehta SR., et al .Mehta SR., et al .JACCJACC. 2007;50:1742. 2007;50:1742--51.51.

ΘρόμβωσηΘρόμβωση οδηγούοδηγού

καθετήρακαθετήρα

μεμε


BivalirudinBivalirudin, , άμεσοςάμεσος αναστολέαςαναστολέας

τηςτης

ΘρομβίνηςΘρομβίνης

l Specifically inhibits

–

Fluid phase thrombin

–

Clot-bound thrombin

–

Thrombin-mediated

platelet aggregation

l Reversible

l T0.5

25 minutes


Topol EJ: Textbook of Interventional CardiologyTopol EJ: Textbook of Interventional Cardiology

ΣύγκρισηΣύγκριση μεμε

ηπαρίνεςηπαρίνες

AttributeAttribute UFHUFH EnoxEnox BivalirudinBivalirudin

Active moieties in substanceActive moieties in substance 3030––35%35% 4040––60%60% 100%100%

Action independent of ATAction independent of AT NoNo NoNo YesYes

NonNon--specific protease bindingspecific protease binding YesYes PartialPartial NoNo

Variable PKVariable PK--PDPD YesYes LessLess NoNo

Inhibits fibrinInhibits fibrin--bound thrombinbound thrombin NoNo NoNo YesYes

Activates/aggregates plateletsActivates/aggregates platelets YesYes +/+/-- InhibitsInhibits

TT0.50.5

in minutesin minutes 6060––9090’’ 270270’’ 2525’’

PFPF--4 complexing & risk of HIT4 complexing & risk of HIT YesYes ReducedReduced NoNo

Ischemic Composite Endpoint

00

55

1010

1515

00 55 1010 1515 2020 2525 3030 3535

Cum

ulat

ive

Eve

nts (

%)

Cum

ulat

ive

Eve

nts (

%)

Days from RandomizationDays from Randomization

EstimateEstimate PP(log rank)(log rank)7.4%7.4%UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)

Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 0.370.377.9%7.9%Bivalirudin alone (N=4612)Bivalirudin alone (N=4612) 0.300.308.0%8.0%

OOιι διαφορετικοίδιαφορετικοί

κίνδυνοικίνδυνοι

UFHUFHEnoxEnox

11%11%10%10%

6.8%6.8%

8.2%8.2%7.5%7.5%

7.1%7.1%

5.4%5.4%

6.3%6.3%

5.5%5.5%

3.6%3.6%1.6%1.6%

3%3%


vs. UFHvs. UFH

OASISOASIS--5 5 PCIPCI


vs. Bivalirudinvs. Bivalirudin

EnoxEnox


EnoxEnox


Ischemic benefitIschemic benefitBleedingBleeding

Bertarnd M. TCT 2009Bertarnd M. TCT 2009

Net Clinical Adverse Events

00

55

1010

1515

00 55 1010 1515 2020 2525 3030 3535

Cum

ulat

ive

Eve

nts (

%)

Cum

ulat

ive

Eve

nts (

%)

Days from RandomizationDays from Randomization

EstimateEstimate PP(log rank)(log rank)11.9%11.9%UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)

Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 0.890.8911.9%11.9%Bivalirudin alone (N=4612)Bivalirudin alone (N=4612) 0.0140.01410.3%10.3%

•• ΟιΟι

θεραπευτικέςθεραπευτικές

επιλογέςεπιλογές

μαςμας

έχουνέχουν

αυξηθείαυξηθεί

προσθέτονταςπροσθέτοντας στιςστις


(UFH, LMWH) (UFH, LMWH) νεώτερουςνεώτερους

αντιπηκτικούςαντιπηκτικούς παράγοντεςπαράγοντες

(fondaparinux, bivalirudin)(fondaparinux, bivalirudin)

στηνστην αντιμετώπισηαντιμετώπιση

τωντων

οξέωνοξέων

στεφανιαίωνστεφανιαίων

συνδρόμωνσυνδρόμων

μεμε ενδεχόμενηενδεχόμενη

αγγειοπλαστικήαγγειοπλαστική

•• ΟΟ

αναστολέαςαναστολέας

τουτου

Xa,Xa,

fondaparinux, fondaparinux, μειώνειμειώνει

τιςτις

αιμορραγίεςαιμορραγίες συγκρινόμενησυγκρινόμενη

μεμε

τιςτις


χωρίςχωρίς

νανα

διαφέρειδιαφέρει στηνστην

επίπτωσηεπίπτωση

λοιπώνλοιπών

συμβαμάτωνσυμβαμάτων. .

ΧρειάζονταιΧρειάζονται περισσότεραπερισσότερα

δεδομέναδεδομένα

στηνστην

αποφυγήαποφυγή

θρόμβωσηςθρόμβωσης κατάκατά

τηντην

αγγειοπλαστικήαγγειοπλαστική

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

•• H H bivalirudin, bivalirudin, άμεσοςάμεσος

αναστολέαςαναστολέας

τηςτης

θρομβίνηςθρομβίνης,,

οδηγείοδηγεί σεσε

λιγότερεςλιγότερες

αιμαρραγίεςαιμαρραγίες, , χωρίςχωρίς

επίδρασηεπίδραση

στηνστην

επίπτωσηεπίπτωση ισχαιμικώνισχαιμικών

συμβαμάτωνσυμβαμάτων

•• ΗΗ

συνολικήσυνολική

εικόναεικόνα

επιτρέπειεπιτρέπει

στονστον

ιατρόιατρό

επιλογήεπιλογή

ανάμεσαανάμεσα σεσε

φάρμακαφάρμακα

πουπου


αποδεδειγμένοαποδεδειγμένο

όφελοςόφελος

ανάλογαανάλογα μεμε

τοτο

κλινικόκλινικό

σενάριοσενάριο, , τοντον

συγκεκριμένοσυγκεκριμένο

ασθενήασθενή καικαι

τοτο

κόστοςκόστος


•• ΌτανΌταν σχεδιάζεταισχεδιάζεται

επεμβατικήεπεμβατική

αντιμετώπισηαντιμετώπιση::

ΕνοξαπαρίνηΕνοξαπαρίνη

ήή//καικαι

UFHUFH

Bivalirudin Bivalirudin ήή


•• ΣεΣε επείγουσαεπείγουσα


αντιμετώπισηαντιμετώπιση

::


Enoxaparin Enoxaparin

UFHUFH

•• ΘαΘα εξαρτηθείεξαρτηθεί

ηη


προσέγγισηπροσέγγιση::

Fondaparinux Fondaparinux


UFHUFH

CC

BB

AA

BB

BB

∆εν∆εν υπάρχουνυπάρχουν

αντιαιμοπεταλιααντιαιμοπεταλια κάκά

πουπου

στοχεύουνστοχεύουν τηντην

ΠροσκόλλησηΠροσκόλληση

Platelet vWF Receptor Platelet vWF Receptor (GP1b)(GP1b)

Intact endotheliumIntact endothelium

Endothelial DamageEndothelial Damage

CollagenCollagen vWFvWF

((ΑΑ22

ββ3 3 Integrin) Platelet Integrin) Platelet Collagen Receptor Collagen Receptor

(GPIa)(GPIa)

TXATXA22

ADPADP

ΑσπιρίνηΑσπιρίνη

PrasugrelPrasugrelClopidogrelClopidogrel

TiclopidineTiclopidineTXATXA2 2 ReceptorReceptor

ADP (P2Y12)ADP (P2Y12)

ReceptorReceptor

ΟιΟι ανασταναστ. . GPGP

IIb/IIIa IIb/IIIa δρουνδρουν στοστο

““κοινόκοινό

τελικότελικό βήμαβήμα””

ΣυσσώρευσηΣυσσώρευση

AbciximabAbciximabEpEp

tifibatidetifibatide, , TirofibanTirofiban

GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa

ReceptorReceptor

ΤαΤα περισσότεραπερισσότερα

αντιαιμοπεταλιααντιαιμοπεταλια κάκά

στοχεύουνστοχεύουν

τηντην ΕνεργοποίησηΕνεργοποίηση

GP = glycoprotein; vWF = von Willebrand factor; ADP = adenosine GP = glycoprotein; vWF = von Willebrand factor; ADP = adenosine diphosphate; TX = thromboxanediphosphate; TX = thromboxane

•Ticlopidine

•Clopidogrel

•IIb/IIIa inhibitors

•Prasugrel, Ticagrelor

ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

••AspirinAspirin

•Ticlopidine

•Clopidogrel





ΑσπιρίνηΑσπιρίνη: : τοτο μακροβιότερομακροβιότερο

φάρμακοφάρμακο

Ασπιρίνη σε

nonSTEMI

53% 53% reductionreduction

Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86

Aspirin in secondary prevention 287 studies involving 135

000 patients in comparisons of antiplatelet therapy

versus control and 77

000 in comparisons of different antiplatelet regimen

Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86

Aspirin in secondary prevention 287 studies involving 135

000 patients in comparisons of antiplatelet therapy

versus control and 77

000 in comparisons of different antiplatelet regimen

Aspirin dose No of trials

Event rate: aspirin

Event rate: control

Relative reduction

500-1500 mg 34 14.5% 17.2% 19%

160-325 mg 19 11.5% 14.8% 26%

75-150 mg 12 10.9% 15.2% 32%

<75 mg 3 17.3% 19.4% 13%

Any aspirin dose

65 12.9% 16.0% 23%

Agent Minor bleeding (%)

GI bleeding (%)

Major bleeding (%)

Stroke (%)

Total (%)

Aspirin <100 mg 1.8 1.1 1.7 0.3 3.6 Aspirin >100 mg 6.5 2.5 2.2 0.8 9.5

Serebruany V. European Society of Cardiology Congress 2003. August 30-September 3, 2003. Vienna, Austria.

Bleeding from aspirincombined data from 51 clinical trials of antiplatelet agents

published between 1988 and 2002

•Ticlopidine

•Clopidogrel





ClopidogrelClopidogrel

Clopidogrel in unstable angina: The CURE TrialClopidogrel in unstable angina: The CURE Trial Death, MI, stroke, severe ischemia 24 hoursDeath, MI, stroke, severe ischemia 24 hours

The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events TThe Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial rial Investigators. Investigators. N Engl J Med 2001;345:494N Engl J Med 2001;345:494--502502

Clopidogrel in unstable angina: The CURE TrialClopidogrel in unstable angina: The CURE Trial Death, MI, 12 monthsDeath, MI, 12 months

Subset Analysis of PCI Patients from the CURE Trial

C.R.E.D.O.C.R.E.D.O.Death, MI and Urgent TVR at 28 DaysDeath, MI and Urgent TVR at 28 Days

Com

bine

d E

ndPo

i nt O

ccu r

renc

e (%

)C

omb i

ned

End

Poi n

t Occ

u rre

nce

(%)

1010

--18.5%18.5%

Clopid. No LoadingClopid. No LoadingClopid. LoadingClopid. Loading

0 Days 7 14 21 0 Days 7 14 21 28 28 00

44

66

88

22

8.3%8.3%

6.8%6.8%

NSNS

C.R.E.D.O.C.R.E.D.O.Death, MI and Urgent TVR at 28 DaysDeath, MI and Urgent TVR at 28 Days

Com

bine

d E

ndPo

i nt O

ccu r

renc

e (%

)C

omb i

ned

End

Poi n

t Occ

u rre

nce

(%)

1010

--38.6%38.6%

0 Days 7 14 21 0 Days 7 14 21 28 28 00

44

66

88

22

P=0.051P=0.051

Clopid. No LoadingClopid. No LoadingClopid. < 6 Hrs LoadingClopid. < 6 Hrs Loading

Clopid. Clopid. >>

6 Hrs6 Hrs

ALBION: Clopidogrel 600 mg provides more rapid inhibition of platelet aggregation

Montalescot Montalescot et al. et al. JACC 2006;48:931JACC 2006;48:931--88

ARMYDA-2: Clopidogrel Loading Dose and CV-Events

Patti G et al. Circulation 2005;111:2099Patti G et al. Circulation 2005;111:2099––21062106

Di Sciascio et al, JACC 2008Di Sciascio et al, JACC 2008

Prasugrel vs. clopidogrel for ACS: the TRITON TIMI 38 clinical trial

S. S. WiviottWiviott

et al.et al.

““Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary SynPrasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromesdromes””

N Engl N Engl J Med 2007; J Med 2007; 357:2001357:2001--2015 2015

1313,,608 patients with moderate608 patients with moderate--toto--highhigh-- risk risk ACSACS

(10,074 with unstable angina or (10,074 with unstable angina or

nonnon––STST--elevation myocardial infarction and elevation myocardial infarction and 3534 with ST3534 with ST--elevation myocardial infarction) elevation myocardial infarction)

randomizedrandomized

to prasugrel to prasugrel vs.vs.

clopidogrel clopidogrel for 6for 6--15 months. 15 months.

The primary efficacy end point was The primary efficacy end point was death from cardiovascular causes, death from cardiovascular causes,

nonfatal nonfatal MIMI, or nonfatal stroke, or nonfatal stroke

The key safety end point was major The key safety end point was major bleeding. bleeding.

Ticagrelor vs. clopidogrel for ACS: the PLATO clinical trial

Wallentin L et al.

““Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary SyTicagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes ndromes ””

N Engl J Med 2009;361:1045-1057

Ticagrelor vs. clopidogrel for ACS: the PLATO clinical trial

Wallentin L et al.

““Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary SyTicagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes ndromes ””

N Engl J Med 2009;361:1045-1057

•• ΧορήγησηΧορήγηση ασπιρίνηςασπιρίνης

άμεσαάμεσα

καικαι

ηη

συνέχισησυνέχιση

τηςτης

γιαγια

12 12

μήνεςμήνες ανεξαρτήτωςανεξαρτήτως

επεμβατικήςεπεμβατικής

αντιμετώπισηςαντιμετώπισης

•• ΧορήγησηΧορήγηση

κλοπιδογρέληςκλοπιδογρέλης

((δόσηδόση

φόρτισηςφόρτισης), ), ιδιαίτεραιδιαίτερα

σεσε ασθενείςασθενείς

μεμε

χαρακτηριστικάχαρακτηριστικά

υψηλούυψηλού

κινδύνουκινδύνου

καικαι

μεμε

ενδεχόμενηενδεχόμενη επεμβατικήεπεμβατική

αντιμετώπισηαντιμετώπιση

••ΧορήγησηΧορήγηση πρασουγκρέληςπρασουγκρέλης

((δόσηδόση

φόρτισηςφόρτισης) ) αντίαντί

κλοπιδογρέληςκλοπιδογρέλης σεσε

ασθενείςασθενείς

πουπου

δενδεν


αντένδειξηαντένδειξη


Lower Death/MI rate with IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA

0%0%2%2%4%4%6%6%8%8%

10%10%

+24 h+24 h+48 h+48 hPCIPCI

HeparinHeparin10.3%10.3%

Eptifibatide Eptifibatide + heparin+ heparin

P=0.105P=0.105

7.6%7.6%

+24 h+24 h+48 h+48 h0%0%2%2%4%4%6%6%8%8%

10%10%

PCIPCI

8.0%8.0%HeparinHeparin

Tirofiban Tirofiban + heparin+ heparin

2.9%2.9%

P=0.062P=0.062

PURSUITPURSUITN=1228N=1228

Heparin vs.Heparin vs.Eptifibatide/heparinEptifibatide/heparin

PRISMPRISM--PLUSPLUSN=287N=287

Heparin vs.Heparin vs.Tirofiban/heparinTirofiban/heparin

PCI in 31%PCI in 31% PCI in 13 %PCI in 13 %

IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Still a place IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Still a place with high dose clopidogrel loadingwith high dose clopidogrel loading


>60% UA/NSTEMI pts>60% UA/NSTEMI pts

IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Death/MI/urg. revascularizationDeath/MI/urg. revascularization

ΕυχαριστώΕυχαριστώ γιαγια τηντην προσοχήπροσοχή σαςσας!!

ΑλληλοεπικάλυψηΑλληλοεπικάλυψη αντιπηκτικήςαντιπηκτικής

αγωγήςαγωγής ––

ΜελέτηΜελέτη STACKENOXSTACKENOX

–

72 healthy subjets receiving Enox 1mg/Kg TID for 2.5 days, randomized to receive UFH bolus ,4, 6 or 10 hrs after final enox

dose–

ETP (endogenous thrombin potential) decreased by 40%, antiXa and IIa increased and ACT levels did not indicate any anticoagulant effect

–

Patients were overly anticoagulated , antiXa & anti IIa reached levels within the hemorrhagic range

–

ACT does not evaluate properly the combined effects of enox+ UFH

Drouet & al: Am Heart J 2009;158:177Drouet & al: Am Heart J 2009;158:177--184184

ΣύγκρισηΣύγκριση συνέχισηςσυνέχισης

αγωγήςαγωγής

μεμε

UFH/EnoxaparinUFH/Enoxaparin

μεμε αλλαγήαλλαγή

σεσε

BibalirudinBibalirudin

P=0.002P=0.002

0.77 [0.63 0.77 [0.63 ––

0.91]0.91]P=0.601P=0.601

0.95 [0.76 0.95 [0.76 ––

1.17]1.17]

P<0.001P<0.001

0.47 [0.35 0.47 [0.35 ––

0.64]0.64]

Harvey White. Presentation at AHA, 2006Harvey White. Presentation at AHA, 2006Harvey White. Presentation at AHA, 2006

ΊδιαΊδια αγωγήαγωγή


ΑλλάζονταςΑλλάζοντας αντιπηκτικήαντιπηκτική

αγωγήαγωγή ––

ΜελέτηΜελέτη SWITCHSWITCH

FromFromUFHUFH

FromFromLMWHLMWH

Start bivalirudin Start bivalirudin 30 minutes30 minutes

after after last UFH dose, or just before PCI if last UFH dose, or just before PCI if

<30 mins*<30 mins*

Start bivalirudinStart bivalirudin 8 hours8 hours

after last LMWH doseafter last LMWH dose

*regardless of ACT*regardless of ACT


αγωγήαγωγή ––

ΠρακτικέςΠρακτικές οδηγίεςοδηγίες

Stone G, TCT 2010Stone G, TCT 2010

Wiviot et al, Circulation 2007Wiviot et al, Circulation 2007

Clopidogrel in unstable angina: The CURE TrialClopidogrel in unstable angina: The CURE Trial Death, MI, urgent revascularization 30 daysDeath, MI, urgent revascularization 30 days

Increase in bleeding with double antiplatelet treatment

Dr Dr ΜΜ. Leon. Leon at hhtp://dme.cybersessions.com at hhtp://dme.cybersessions.com ––

The current state of DES The current state of DES --

on on

Hemorrhage with triple therapy

R. Sorensen et.al. R. Sorensen et.al. ““Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction trRisk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different eated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of in Denmark: a retrospective analysis of

nationwide registry datanationwide registry data””

The Lancet, The Lancet, Vol 374:Vol 374:1967 1967 --

7474

40,812 pts admitted 40,812 pts admitted with firstwith first--time MI time MI

between 2000 and 2005between 2000 and 2005

During a mean followDuring a mean follow-- up of 476.5 days, up of 476.5 days, 4.6%4.6% of patients experienced of patients experienced

nonfatal bleeding that nonfatal bleeding that led to hospital led to hospital

admission admission



ΗΗ αντιμετώπισηαντιμετώπιση

σεσε

nonSTEMInonSTEMI

Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:e1Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:e1--e157e157

Patient (Advance) Instructions for NTG Use and EMS Contact in thPatient (Advance) Instructions for NTG Use and EMS Contact in the e Setting of NonSetting of Non--TraumaTrauma--Related Chest Discomfort/PainRelated Chest Discomfort/Pain

3.0% 3.0% 3.8% 3.8%

HR [95%CI] = HR [95%CI] = 1.30 [0.861.30 [0.86--1.95]1.95]

P = 0.10P = 0.10

19831983 19061906 18811881 18581858 18321832 1653165310341034 983983 974974 965965 952952 871871

Number at riskNumber at risk600 mg600 mg300 mg300 mg

600mg Clopidogrel600mg Clopidogrel300mg Clopidogrel300mg Clopidogrel

Def

/Pro

b St

ent T

hrom

bosi

s (%

)D

ef/P

rob

Sten

t Thr

ombo

sis

(%)

00

11

22

33

44

55

Time in daysTime in days00 3030 6060 9090 120120 150150 180180 210210 240240 270270 300300 330330 365365

Dangas G. ACC 2009Dangas G. ACC 2009

HORIZONS: Clopidogrel LoadingHORIZONS: Clopidogrel Loading and ST at 1 yearand ST at 1 year

Majority of Patients Undergoing Catheterization Went Early

44.2%44.2%

17.4%17.4%

38.4%38.4%

0055

101015152020252530303535404045455050

<24 hrs<24 hrs 2424--48 hrs48 hrs >48 hrs>48 hrs

Patie

nts (

%)

Patie

nts (

%)

N = 14,206N = 14,206

HeparinHeparin65 U/kg initial bolus65 U/kg initial bolus

Planned GP IIb/IIIaPlanned GP IIb/IIIa(abciximab or eptifibatide)(abciximab or eptifibatide)

BivalirudinBivalirudin0.75 mg/kg initial bolus,0.75 mg/kg initial bolus,

1.75 mg/kg1.75 mg/kg--hr during PCIhr during PCI

Provisional GP IIb/IIIaProvisional GP IIb/IIIa(abciximab or eptifibatide)(abciximab or eptifibatide)

Randomization –

double blind, triple dummyRandomization Randomization ––

double blind, triple dummydouble blind, triple dummy

abciximab:abciximab:

0.25 mg/kg bolus, 0.125 mg/kg0.25 mg/kg bolus, 0.125 mg/kg--min (max 10 mg/min) x 12 hrsmin (max 10 mg/min) x 12 hrseptifibatide:eptifibatide:

180 mg/kg double bolus, 2.0 mg/kg180 mg/kg double bolus, 2.0 mg/kg--min x 18min x 18--24 hrs24 hrs

Primary Primary ““Quadruple EndpointQuadruple Endpoint””

at 30 Daysat 30 Days

Target ACT>

225 sec

Target ACTTarget ACT>>

225 sec225 sec

Lincoff AM et al. Lincoff AM et al. JAMAJAMA

2003;289:8532003;289:853––6363

30 Day Primary Endpoint 6,012 Patients Undergoing PCI

Bleeding ComplicationsBivalirudin Bivalirudin N = 2994N = 2994

Heparin + Heparin + GP IIb/IIIaGP IIb/IIIaN = 3008N = 3008

PP--valuevalue

Major bleedingMajor bleeding 2.42.4 4.14.1 < 0.001< 0.001

Minor bleedingMinor bleeding 13.413.4 25.725.7 <0.001<0.001

Large hematomaLarge hematoma 0.80.8 2.52.5 <0.001<0.001

Retroperitoneal hemorrhageRetroperitoneal hemorrhage 0.20.2 0.50.5 0.060.06

Major organ bleedingMajor organ bleeding 0.50.5 1.51.5 <0.001 <0.001

Intracranial hemorrhageIntracranial hemorrhage 00 0.10.1 1.001.00

Thrombocytopenia (<100K)Thrombocytopenia (<100K) 0.70.7 1.71.7 <0.001<0.001

TransfusionTransfusion 1.71.7 2.52.5 0.020.02


αγωγήαγωγή

––

Μελε΄τηΜελε΄τη STACKENOXSTACKENOX

l

72% of patients in SYNERGY and % of OASIS-5 received prior

anticoagulationl

Frequent current

practice: patients already

fully

anticoagulated

and

receiving

stack-on UFH in the cath

lab

l STACKENOX study–

72 healthy

subjets

receiving

Enox

1mg/Kg TID for 2.5 days,

randomized

to receive

UFH bolus

,4, 6 or 10 hrs after

final enox

dose–

ETP (endogenous

thrombin

potential) decreased

by 40%, antiXa

and

IIa

increased

and ACT levels

did

not indicate

any

anticoagulant effect–

Patients were

overly

anticoagulated

, antiXa

& anti IIa

reached

levels

within

the hemorrhagic

range–

ACT does

not evaluate

properly

the combined

effects

of enox+ UFH

Drouet & al: Am Drouet & al: Am HeartHeart J 2009;158:177J 2009;158:177--184184

Documents

Club Hotel Λουτράκι, 18 Φεβρουαρίου 2011 · ing 13% reduction in the risk of progression to MI These trials were conducted prior to the routine use of ASA, heparin,