Vinka Refiyana Detty04011181419051Alpha 2014ClopidogrelPendahuluanClopidogrel adalah suatu prodrug yang secara klinis digunakan dengan aksi menghambat agregasi platelet. Clopidogrel memerlukan oksidasi oleh sitokrom p450 hepatik untuk menghasilkan metabolit aktif yang menghambat agragasi platelet terinduksi ADP. Bagaimanapun, hanya sedikit saja yang dimetabolisme olah p450, sebagian besar terhidrolisis oleh esterase menjadi derivat asam karboksilat tidak aktif sampai 85% bersirkulasi di plasma. Clopidogrel sendiri tidak terdeteksi di plasma. p450 mengkatalis oksidasi cincin tiopen pada clopidogrel menjadi 2-oksoclopidogrel, kemudian dioksidasi lebih lanjut sehingga terjadi pembukaan cincin tiopen membentuk gugus karboksil dan tiol. Gugus tiol membentuk ikatan disulfida dengan P2Y12 ADP-reseptor pada platelet. ADP tidak dapat berikatan kovalen dengan reseptor termodifikasi, dimana secara normal mengaktivasi glikoprotein kompleks GPIIb/IIIa yang berikatan dengan fibrinogen dan menginisiasi pembentukan clot. Clopidogrel secara stuktur mirip dengan tienopiridin lain seperti tiklopidin, asam tienilat, dan CS-747. Senyawa-senyawa ini secara ekstensif sudah dikarakterisasi dan dimetabolisme oleh P450. Ticlopidin, dimetabolisme oleh CYP2C19, juga termasuk suicide inhibitor dari CYP2C19 dan dikenal sebagai inhibitor kompetitif dari CYP2D6 .Kelas Terapi ClopidogrelInhibitor Platelet-AgregasiRumus Molekul ClopidogrelC16H16ClNO2SSifat Fisika dan Kimia ClopidogrelSerbuk putih. Mudah larut dalam air dan dalam metil alkohol; praktis tidak larut dalam eter.IndikasiMengurangi kejadian atherosclerotic (myocardial infarction, stroke, kematian pembuluh darah) pada pasien dengan atherosclerosis dibuktikan oleh myocardial infarction (MI) yang belum lama berselang terjadi, stroke yang belum lama berselang terjadi, atau penyakit arterial peripheral yang sudah terbukti; sindrom coronary akut (angina tidak stabil atau MI non-Q-wave) yang terkontrol secara medis atau melalui percutaneous coronary intervention/PCI (dengan atau tanpa stent)KontraindikasiPerdarahan patologis aktif (misalnya, ulkus peptikum, perdarahan intrakranial). Hipersensitivitas terhadap clopidogrel atau bahan dalam formulasi.

Farmakologi ClopidogrelClopidogrel, turunan thienopyridine, mengikat secara spesifik dan ireversibel ke reseptor purinergic platelet P2RY12, menghambat agragasi dan aktivasi platelet terinduksi ADP.Setelah pemberian oral, clopidogrel dengan cepat diserap tubuh. Karena dimetabolisme secara luas, clopidogrel tidak terdeteksi dalam plasma manusia. Clopidogrel adalah prodrug yang diserap dalam usus dan diaktifkan di hati. Konversi clopidogrel untuk menjadi metabolit aktif membutuhkan dua langkah oksidatif yang berurutan. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 1, langkah pertama diawali dengan pembentukan 2-okso-clopidogrel, diikuti oleh konversi 2-oxoclopidogrel menjadi metabolit aktif. CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP3A4 / 5 terlibat sebagai enzim sitokrom P450 yang berperan dalam metabolisme clopidogrel. Penelitian menunjukkan bahwa clopidogrel diubah menjadi 2-okso-clopidogrel oleh sitokrom P450 tergantung dari metabolisme monooxygenase in vitro dan hidrolisis 2-okso-clopidogrel yang menghasilkan metabolit aktif. Beberapa publikasi menunjukkan peran utama untuk CYP3A4. Studi in-vitro lain menunjukkan bahwa CYP1A2, CYP2B6, dan CYP2C19 yang mampu membentuk 2-okso-clopidogrel dari clopidogrel di mikrosom hati. Ketika 2-okso-clopidogrel digunakan sebagai substrat, enzim CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP2B6 menghasilkan metabolit aktif. Penelitian oleh Kazui et al menyimpulkan bahwa CYP2C19 kontribusi besar untuk kedua langkah oksidatif dan CYP3A4 yang memberikan kontribusi besar terhadap langkah oksidatif kedua. Dalam reaksi metabolisme, sekitar 85% dari obat ini dihidrolisis ke turunan asam karboksilat tidak aktif oleh esterase. Metabolit aktif clopidogrel mengandung kelompok thiol yang mengikat ke sistein bebas pada reseptor P2RY12 dan secara ireversibel memblok ADP untuk mengikat dan mengaktivasi reseptor (Gbr. 1). Setelah penyumbatan ini terjadi, lama hidup trombosit menjadi sekitar 7-10 hari.Metabolisme dipengaruhi oleh CYP2C19 polymorphism. Pasien dengan satu atau lebih varian alel CYP2C19 (misalnya, CYP2C19 * 2, CYP2C19 * 3) menunjukan metabolisme yang rendah atau menengah; konsentrasi yang lebih rendah dari metabolit aktif, efek antiplatelet berkurang, dan insiden yang lebih tinggi kejadian kardiovaskular utama yang merugikan diamati pada pasien tersebut menerima clopidogrel. Sekitar 2-14% dari penduduk diperkirakan mengalami poor metabolisme dari CYP2C19. Namun, ada banyak variasi di antara populations ras yang berbeda / etnis.CYP2C19 adalah salah satu enzim sitokrom P450 hati yang terlibat dalam pembentukan metabolit aktif clopidogrel ini. Polimorfisme genetik CYP2C19 berhubungan dengan gangguan metabolisme clopidogrel. Fenotipe yang mengalami poor metabolism juga telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular. Varian genetik CYP2C19 * 2, diidentifikasi sebagai penentu utama prognosis pada pasien yang menerima pengobatan clopidogrel setelah infark miokard. Selanjutnya, pasien pembawa dua alel CYP2C19 [* 2, * 3, * 4, atau * 5] yang kehilangan fungsinya memiliki resiko yang lebih tinggi mengalami penyakit kardiovaskular dibandingkan pasien yang tidak memiliki alel ini. Demikian pula, penelitian lain menunjukkan bahwa carrier dari alel CYP2C19 yang berkurang fungsinya memiliki tingkat signifikan lebih rendah dari metabolit aktif clopidogrel ini, penghambatan trombosit berkurang, dan risiko utama yang lebih tinggi adalah dari penyakit kardiovaskular.Picture 1. Representation of the candidate genes involved in the metabolism of clopidogrel and its primary mechanism of action. Sumber: PMC, U.S National Library of Medicine.

Daftar PustakaSangkuhl, Katrin et al. 2010. Clopidogrel Pathway. Pharmacogenet Genomics. 2010 Jul; 20(7): 463465. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3086847/. Diakses tanggal 19 Mei 2015