CLEROY-dup cohesines desc - eACLF · D'Arrigo S, Pantaleoni C, Beri S ... • 3.7 Mb tandem microduplication in chromosome 5p13.1-p13.2 associated with developmental delay, ... CLEROY-dup

ESCO2 (8p21.1)

Les duplications des gènes codant les cohésines

NIPBL (5p13.2)

SMC1A (Xp11.22)

SMC3 (10q25.2)RAD21 (8q24.11)

HDAC8 (Xq13.1)

DESC de Cytogénétique 16/04/2014C.LEROY S.ROMANA

➢ Signes en commun entre les patients Mais Phénotype distinct du CdLS (dysmorphie)

5 patients avec duplication en regard NIPBL 1 patient avec duplication en regard SMC1A

Les conséquences cliniques? – Les articles

• Gènes codant les cohésines

• Impliqués dans un syndrome connu

!✓ Gènes impliqués dans le CdLS NIPBL (5p13.2) SMC1A (Xp11.22) SMC3 (10q25.2) RAD21 (8q24.11) HDAC8 (Xq13.1) !✓ Gène impliqué dans le Roberts ESCO2 (8p21.1)

Gènes étudiés

➢ Duplication des gènes impliqués dans un syndrome connu

• Conséquences cliniques ?

• Phénotype commun entre les patients?

• Mêmes systèmes impliqués que dans le syndrome?

✓Phénotype similaire?

✓Phénotype distinct?

-‐ Signes « en contre-‐type »?

Question posée

➢ Duplication des gènes impliqués dans un syndrome connu

• Conséquences cliniques ?

• Phénotype commun entre les patients?

• Mêmes systèmes impliqués que dans le syndrome?

✓Phénotype similaire?

✓Phénotype distinct?

-‐ Signes « en contre-‐type »?

Question posée

➢ Revue de la littérature et des bases de données

➢ + 1 Patient Necker

+ les vôtres pour la discussion?

Duplications SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8, ESCO2

✓ SMC3 : pas de données dans la littérature ni DECIPHER

✓ RAD21 : pas de données dans la littérature ni DECIPHER ✓ HDAC8 : pas de données dans la littérature ni DECIPHER ✓ ESCO2 : pas de données dans la littérature ni DECIPHER…


✓ SMC1A : Dup des patients de la littérature et DECIPHER -‐ Correspondent à la région du Syndrome de microduplication Xp11.22-‐p11.23

-‐ DI, retard de langage, épilepsie avec tracé EEG particulier, puberté précoce

-‐ Contiennent toutes HUWE1 (principal gène candidat)

-‐ Participation dup SMC1A difficile à évaluer




➢ Duplications NIPBL

✓ SMC1A : Dup des patients de la littérature et DECIPHER -‐ Correspondent à la région du Syndrome de microduplication Xp11.22-‐p11.23

-‐ DI, retard de langage, épilepsie avec tracé EEG particulier, puberté précoce

-‐ Contiennent toutes HUWE1 (principal gène candidat)

-‐ Participation dup SMC1A difficile à évaluer



Duplications NIPBL -‐ 3 cas de figure …

1) Duplications complètes NIPBL

Oexle 2011 Yan 2009 Patient 2

CdLS (NCBI Bookshelf)

Yan 2009 Patient 1 Yan 2009 Patient 3

Novara 2013

1) Duplications complètes NIPBL – Signes cliniques

1) Duplications complètes NIPBL-‐ Conclusion • Il semble exister un phénotype similaire entre les différents patients

• Dysmorphie faciale commune très différente de celle du CdLS



• Signes cliniques associés:

-‐ Contre-‐type du CdLS :

✓Doigts✓Poids✓PC✓Philtrum, sourcils, racine du nez






-‐ Signes en commun avec Cornelia:

✓Épilepsie✓Tr autistiques✓Poids naissance✓Palais, oreilles







✓Épilepsie✓Tr autistiques✓Poids naissance✓Palais, oreilles

Contre-type

Similitudes

- Patients dans des cohortes de CdLS (sans mutation NIPBL) - Altération phase ouverte de lecture

Cheng 2014 Patient 8

2) Duplications NIPBL intragéniques

- Patients dans des cohortes de CdLS (sans mutation NIPBL) - Altération phase ouverte de lecture

Cheng 2014 Patient 8

2) Duplications NIPBL intragéniques

Conclusion • CdLS typique effet idem mutations tronquantes

3) Duplications avec BP dans NIPBL

Patiente Necker

CdLS

Yan 2009 Patient 5 (! OH et grossesse)

3) Duplications avec BP dans NIPBL – Dysmorphie

3) Duplications avec BP dans NIPBL – Signes cliniques

• ! Très peu de patients…

• Phénotype intermédiaire ?

-‐ Entre celui du CdLS et de duplication complète

3) Duplications avec BP dans NIPBL – Conclusion





✓Doigts courts

✓Microcéphalie

✓Epilepsie

✓Petite taille

✓Anomalies incisives






✓Doigts courts

✓Microcéphalie

✓Epilepsie

✓Petite taille


-‐ Dysmorphie faciale très différente






✓Doigts courts

✓Microcéphalie

✓Epilepsie

✓Petite taille


-‐ Dysmorphie faciale très différente

Similitudes

Différences


3) Duplications avec BP dans NIPBL – Mécanismes?Pourquoi un phénotype intermédiaire dans des duplications partielles?

Différents mécanismes sont possibles dans les duplications partielles



a) Duplication en tandem -‐> interruption phase ouverte de lecture -‐> CdLS



a) Duplication en tandem -‐> interruption phase ouverte de lecture -‐> CdLS

Mais si activité résiduelle (protéine tronquée) –> CdLS « light »?

b) Duplication à distance -‐> Pas d’effet ?3) Duplications avec BP dans NIPBL – Mécanismes?

b) Duplication à distance -‐> Pas d’effet ?

✓ Mais rôle duplication complète des autres gènes de la région?

3) Duplications avec BP dans NIPBL – Mécanismes?

b) Duplication à distance -‐> Pas d’effet ?

✓ Mais rôle duplication complète des autres gènes de la région?


Mais patients dup complète: Phénotype similaire quand dup et non dup C5orf42 et NUP155…

3) Duplications avec BP dans NIPBL – Mécanismes?c) Présence d’un codon d’initiation dans segment dupliqué

-‐> Idem duplication complète ? Mais pas le promoteur …


ex: Decipher 264548 et site d’initiation exon 2?

c) Présence d’un codon d’initiation dans segment dupliqué


➢ Pour l’instant pas assez de patients pour répondre…


ex: Decipher 264548 et site d’initiation exon 2?

c) Présence d’un codon d’initiation dans segment dupliqué


Conclusionc) Duplication des gènes des cohésines

-‐ Données littérature exploitables seulement pour NIPBL

-‐ Car peu de patients décrits

✓ avec des duplications de petite taille centrées sur le gène d’intérêt

✓ problème du rôle des autres gènes contenus dans les régions dupliquées

(ex: SMC1A et HUWE1)

Conclusionc) Duplication des gènes des cohésines

-‐ Données littérature exploitables seulement pour NIPBL

-‐ Car peu de patients décrits

✓ avec des duplications de petite taille centrées sur le gène d’intérêt

✓ problème du rôle des autres gènes contenus dans les régions dupliquées

(ex: SMC1A et HUWE1)

• Duplications NIPBL

-‐ 3 cas de figure : fonction de la localisation des points de cassure

-‐ Mêmes systèmes touchés que dans le CdLS

-‐ DI constante et parfois sévère

-‐ Proportion de similarités vs signes contre-‐type variable

Conclusion

➢ Nouveaux patients nécessaires

-‐ Affiner les phénotypes des duplications de NIPBL

-‐ Phénotypes associés aux duplications des autres gènes :

SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8, ESCO2

➢ Mécanismes :

-‐ Etudes d’expression, séquençage des points de cassure ou points de fusion

Collaboration?

Conclusion

Références biblio

• Genomic duplication resulting in increased copy number of genes encoding the sister chromatid cohesion complex conveys clinical consequences distinct from Cornelia de Lange. Yan J, Zhang F, Brundage E, Scheuerle A, Lanpher B, Erickson RP, Powis Z, Robinson HB, Trapane PL, Stachiw-Hietpas D, Keppler-Noreuil KM, Lalani SR, Sahoo T, Chinault AC, Patel A, Cheung SW, Lupski JR. J Med Genet. 2009 Sep;46(9):626-34.

!• Could a patient with SMC1A duplication be classified as a human cohesinopathy? Baquero-Montoya C, Gil-

Rodríguez MC, Teresa-Rodrigo ME, Hernández-Marcos M, Bueno-Lozano G, Bueno-Martínez I, Remeseiro S, Fernández-Hernández R, Bassecourt-Serra M, Rodríguez de Alba M, Queralt E, Losada A, Puisac B, Ramos FJ, Pié J. Clin Genet. 2014 May;85(5):446-51.

!• Copy number analysis of NIPBL in a cohort of 510 patients reveals rare copy number variants and a mosaic

deletion. Cheng YW, Tan CA, Minor A, Arndt K, Wysinger L, Grange DK, Kozel BA, Robin NH, Waggoner D, Fitzpatrick C, Das S, Del Gaudio D. Mol Genet Genomic Med. 2014 Mar;2(2):115-23.

!• 5p13 microduplication syndrome: a new case and better clinical definition of the syndrome. Novara F, Alfei E,

D'Arrigo S, Pantaleoni C, Beri S, Achille V, Sciacca FL, Giorda R, Zuffardi O, Ciccone R. Eur J Med Genet. 2013 Jan;56(1):54-8.

!• 3.7 Mb tandem microduplication in chromosome 5p13.1-p13.2 associated with developmental delay, macrocephaly,

obesity, and lymphedema. Further characterization of the dup(5p13) syndrome. Oexle K, Hempel M, Jauch A, Meitinger T, Rivera-Brugués N, Stengel-Rutkowski S, Strom T. Eur J Med Genet. 2011 May-Jun;54(3):225-30.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19052029





NIPBL

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