CLASIFICACIÓNA- HIPERFENILALANINEMIAS

- FENILCETONURIAS- TIROSINEMIAS- ALBINISMO

B- SISTEMAS DE TRANSPORTE ALTERADOS- CISTINURIA- HARTNUP- FANCONI

C- ACIDEMIAS ORGANICAS- ALCAPTONURIA- DE CADENA RAMIFICADA- LÁCTICO ACIDEMIAS

DESÓRDENES DEL METABOLISMO DE TIROSINA

PRECURSOR DE: HORMONAS TIROIDEAS – CATECOLAMINAS – MELANINA

CLASIFICACIÓN

1- TIROSINEMIA TIPO OREGON DEFIC. DE TIROSINA AMINOTRANSFERASA

2- TIROSINEMIA HEREDITARIA -NEONATAL -HEPATORENAL CONGÉNITA DEFIC. DE P-OH-FENILPIRÚVICO OXIDASA

3- TIROSINEMIA TRANSITORIA DEL RN

1- TIROSINEMIA TIPO OREGON

DEFIC. ENZIMÁTICA ABSOLUTA DE TAT CITOSÓLICA-COMPENSACIÓN POR AE MITOCONDRIAL-ORINA: P- OH FP, POR TRANSAMINACIÓN EN LA MITOCONDRIA-HIPERTIROSINURIA – HIPERTIROSINEMIA-RETARDO MENTAL - MICROCEFALIA

2- TIROSINEMIA HEPATORENALDEFIC. ABS. DE P-OH FPOXIDASA

-AGUDA O NEONATAL:- PRIMEROS 6 MESES – SIN TRATAMIENTO MUERE- VÓMITOS – DIARREA – HEMORRAGIAS – HEPATOMEGALIA- HIPOGLUCEMIA – RAQUITISMO

-FORMA CRÓNICA:- SEVERA CIRROSIS Y NEFROPATÍA- HIPERPLASIA DE ISLOTES DE LANGERHANS

HIPOGLUCEMIA

ASPECTOS BIOQUÍMICOS-ORINA: TIROSINURIA, P-OH-FENILACÉTICO Y LÁCTICO-ALTERADA REABSORCIÓN TUBULAR PROTEINURIA - GLUCOSURIA – HIPERFOSFATURIA – AAC. GENERALIZADA-DAÑO HEPÁTICO: HIPERMETIONINEMIA-PLASMA DEL RN: ALFA-FETOPROTEÍNA (DAÑO HEPATOCELULAR) Y P-OH-FP

DIAGNÓSTICO-ACTIV. DE P-OH-FP OXIDASA EN BIOPSIA HEPÁTICA-DETECCIÓN DE TIR Y SUS METAB. EN ORINA- LA EXCRECIÓN DE - ALA -PBG EN ORINA PARA DESCARTAR PAI (FUERTES DOLORES ABDOMINALES)-DIAGNÓSTICO PRENATAL: DETER. DE FAH EN CULTIVO DE CÉLULAS DE LÍQUIDO ANMIÓTICO

3- TIROSINEMIA TRANSITORIA-FRECUENTE – INMADUREZ GESTACIONAL-PREMATUROS: 30% TIR -RN A TÉRMINO: 10% TIR-LETARGIA Y MOVIMIENTOS ERRÁTICOS-TRATAMIENTO: REDUCIR LA INGESTA PROTEICA A 2-3 G/KG/DÍA

CIRROSIS HEPÁTICA CON DISFUNCIÓN RENAL:

•TIROSINEMIA HEREDITARIA (P-OH FP OXIDASA)•FRUCTOSURIA (F-1-P ALDOLASA)•GALACTOSEMIA (GAL-1-P-URIDIL TRANSFERASA)•RAQUITISMO POR DEFECTO TUBULAR

ALCAPTONURIA

•1859: SE OBSERVA QUE LA ORINA DE LOS ENFERMOS SE PONIA OSCURA CUANDO SE DEJABA AL AIRE

•SE LLAMA A LA SUSTANCIA : ALCAPTÓN (AVIDEZ POR EL OXÍGENO EN MEDIO ALCALINO)

•Y FINALMENTE SE IDENTIFICA COMO 2,5-DI-OH FENILACÉTICO ÁC. HOMOGENTÍSICO

•LA ENZIMA DEFICIENTE ES : HOMOGENTÍSICO OXIDASA

CUADRO CLÍNICO:

-EN LA INFANCIA LOS PACIENTES SON ASINTOMÁTICOS

-EL PIGMENTO OCRONÓTICO SE VA DEPOSITANDO EN

FORMA INTRA Y EXTRACELULAR

-APARECE ÁCIDO HOMOGENTÍSICO EN ORINA NO

AUMENTA EN SANGRE PORQUE EL RIÑÓN LO EXCRETA

- MECANISMO DE DEFENSA REQUIEREN AÑOS HASTA

LA APARICIÓN DE OCRONOSISPIGMENTACIÓN DE

CARTÍLAGOS, ESCLERÓTICA, CONJUNTIVA, CÓRNEA

-EL PIGMENTO ES UN POLÍMERO DEL ÁCIDO HOMGENTÍSICO

-EN TEJIDO CONECTIVO PRODUCE ALTERACIONES ARTRITIS

OCRONÓTICA

-CARTÍLAGOS AFECTADOS: TRAQUEALES, LARÍNGEOS, COSTALES,

TENDONES, LIGAMENTOS.

-EL PIGMENTO APARECE EN LA ZONA GENITAL Y AXILAR, ES MARRÓN

Y MANCHA LA ROPA.

-NO SE ELIMINAN OTROS AAC POR ORINA

DIAGNÓSTICO

1- APARICIÓN DE COLOR OSCURO EN ORINA EN PRESENCIA DE ÁLCALIS, SE OSCURECE PRIMERO LA SUPERFICIE2- CON RVO. DE BENEDICT EN ½ OH, VIRA NARANJA MARRÓN3- REDUCCIÓN DE MOLIBDATO4- REACCIÓN CON Cl3Fe ROJO PÚRPURA5- COLORACIÓN NEGRA DE LA ORINA AL ADICIONAR NITRATO DE PLATA 6- CONFIRMACIÓN: CROMATOGRAFÍA EN CAPA FINA

PRONÓSTICO:-LOS PACIENTES DESARROLLAN OCRONOSIS-SUFREN INVALIDEZ ENTRE LOS 50 – 70 AÑOS CAMBIOS DEGENERATIVOS EN LAS ARTICULACIONES

TRATAMIENTO:- NO HAY UNA VEZ ESTABLECIDA LA OCRONISIS-LA TERAPIA SE INCLINA A CORREGIR LA ARTRITIS-SE RESTRINGE FEN Y TIR DE LA DIETA Y SE ADM VIT C-ÁCIDO HOMOGENTÍSICO INHIBE LA ENZIMA LISIL-HIDROXILASA, QUE PARTICIPA EN EL METABOLISMO DEL COLÁGENO EN PRESENCIA DE ASCORBATO NO HAY INHIBICIÓN

ALBINISMO-GRUPO DE ENFERMEDADES QUE AFECTAN AL SISTEMA PIGMENTARIO DE MELANINA

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:-FOTOFOBIA – NISTAGMUS – AGUDEZA VISUAL – AUSENCIA O MARCADA DE MELANINA EN PIEL, CABELLO Y OJOS-TRASTORNOS EN LA COAGULACIÓN Y SISTEMA DE MACRÓFAGOS PROCESOS INFECCIOSOS, ALTERADA FUNCIÓN DE LISOSOMAS Y FAGOLISOSOMAS

SÍNTESIS DE MELANINA:- MELANINA MELANOSOMAS MELANOCITOS ASOCIADOS CON UN POOL DE 36 QUERATINOCITOS EPIDERMIS

-LA SÍNTESIS DE MELANINA COMIENZA A PARTIR DE TIR Y TIROSINASA EN EL PREMELANOSOMA -MELANOSOMA SOLO CONTIENE MELANINA-EUMELANOSOMAS COLOR MARRÓN Y NEGRO-FEOMELANOSOMAS COLOR ROJO O AMARILLO

-TIROSINASA GLICOPROTEÍNA Cu DEPENDIENTE – DOPA : COFACTOR DE LA REACCIÓN DE MELANOGÉNESIS

-LAS ALTERACIONES EN LA SÍNTESIS DE MELANINA PUEDEN SER:

- A NIVEL DE TIROSINASA-POST- TIROSINASA

EL PIGMENTO DE LA PIEL HUMANA TIENE 2 COMPONENTES:

1- COLOR CONSTITUTIVO CANTIDAD DE PIGMENTO GENERADO POR UN PROGRAMA GENÉTICO EN AUSENCIA DE LUZ UV INTERVIENEN 3 O 4 PARES DE GENES (BLANCO AL NEGRO)

2- COLOR FACULTATIVO INDUCIBLE POR LA LUZ UV, HORMONAS Y ALGUNAS ENFERMEDADES – ES REVERSIBLE, SIN INFLUENCIA GENÉTICACOLOR DE LA PIEL ORIGEN RACIAL DEL INDIVIDUO

TIPOS DE ALBINISMO:A)OCULO- CUTÁNEO 10 FORMAS DESCRIPTAS PIEL- OJOS- CABELLOSB)OCULAR 4 FORMAS DESCRIPTAS – AFECTA SOLAMENTE OJOS

ALBINISMO OCULO-CUTÁNEOMANIFESTACIONES CLÍNICAS: AGUDEZA VISUAL – FOTOFOBIA –NISTAGMUS

1- TIROSINASA (-)2- TIROSINASA (+)3- SÍNDROME DE HERMANSKY- PUDLAK4- SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI5- SÍNDROME DE CROSS6- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO MARRÓN7- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO BERMEJO8- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO AD9- ALBINISMO NEGRO SENSONEURAL10- ALBINISMO MUTANTE AMARILLO

TIROSINASA (-)-FORMA CLÁSICA – AUSENCIA COMPLETA DE PIGMENTO-MELANOCITOS CON MELANOSOMAS NO PIGMENTADOS-NO HAY SÍNTESIS DE TIROSINASA-LOS NIVELES SÉRICOS DE TIR, CU, Y HME SON NORMALES-CABELLO BLANCO NIEVE, PIEL ROSADA, OJOS ROSADOS-LOS BULBOS DE LOS PELOS, COMO FUENTE DE ENZIMA, INCUBADOS CON L-TIR, NO FORMAN PIGMENTO

TIROSINASA (+)-PIEL Y OJOS AFECTADOS-EXISTE ALGO DE PIGMENTO VISIBLE: PELO BLANCO O AMARILLO TOSTADO-BULBO PILOSO INCUBADO CON TIR DEPOSITA MELANINA-HAY SÍNTESIS DEL PIGMENTO PERO NO SE PUEDE LIBERAR-DEFECTO POST-TIROSINASA-DETERMINAR LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

SÍNDROME DE HERMANSKY-PUDLAK-TIR (+), CON MÍNIMA FORMACIÓN DE PIGMENTO-HEMORRAGIAS GINGIVALES-PLAQUETAS SIN TROMBOXANO A2 AGREGACIÓN PLAQUETARIA

SÍNDROME DE CHEDIAK- HIGASHI

-TIR (+), DEFECTO 1° DESCONOCIDO – FATAL EN LA NIÑEZ-MACROMELANOSOMAS – MENOS PIGMENTO-CABELLO GRIS-METÁLICO-INFECCIONES Y NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS-LEUCOCITOS CON ENZIMAS LISOSOMALES LA CÉLULA NO PUEDE ELIMINAR LOS MATERIALES FAGOCITADOS

ALBINISMO OCULAR

-CLÁSICO – LIGADO A X- PIGMENTO DEL IRIS – NISTAGMUS – FOTOFOBIA - MACROMELANOSOMAS

AMINOACIDURIAS POR ALTERACIÓN DEL TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANA

AMINOACIDURIAS RENALES

SE HAN ESTABLECIDO 5 TIPOS DE SISTEMAS DE TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS ESPECÍFICOS DE GRUPO, A NIVEL DE RIÑÓN:

1- AAC. DICARBOXÍLICOS2- AAC. DIBÁSICOS3- AAC. ALIFÁTICOS Y AROMÁTICOS NEUTROS4- IMINOÁCIDOS Y GLICINA5- - AMINOÁCIDOS

ALGUNOS DE ESTOS MECANISMOS TB OPERAN EN INTESTINO

CISTINURIA

-AR

-ALTERADO EL TRANSPORTE DE AAC. A NIVEL DEL EPITELIO

INTESTINAL Y DEL TÚBULO RENAL

-SE EXCRETAN POR ORINA CIS – ORN – LIS – ARG

-COMPARTEN EL MISMO SISTEMA DE TRANSPORTE

-LOS NIVELES EN PLASMA SON NORMALES O BAJOS

-NO HAY DEPÓSITO DE CIS EN TEJIDOS

-PÉRDIDA DE LA CAPACIDAD REABSORTIVA DEL TÚBULO RENAL

-EXPERIMENTOS IN VITRO DEMOSTRARON LA DIVERSIDAD DE

PROTEÍNAS CARRIERS PARA “C- O- L - A” EN RIÑÓN

-TRABAJANDO CON VESÍCULAS DE MEMBRANAS SE OBS EN EL

BORDE EN CEPILLO SISTEMAS DE TRANSPORTE DE AAC Na+

DPTES

-EN LA MEMBRANA BASOLATERAL EL TRANSPORTE ES POR

DIFUSIÓN FACILITADA

SEGÚN EL SISTEMA DE TRANSPORTE ALTERADO, SON LAS DISTINTAS ANORMALIDADES:

TIPO I NO HAY TRANSPORTE DE O – L – ATIPO II NO SE ABSORBE NINGUNO DE LOS 4 AACTIPO III NO SE ABSORBE CIS

-EN INTESTINO LOS AAC QUE NO SE ABSORBEN SON UTILIZADOS POR LA FLORA INTESTINAL L- O- A SON DESCARBOXILADOS POR LAS BACTERIAS Y PRODUCEN:

DIAMINAS CADAVERINA Y PUTRECINA

-DE LA DEGRADACIÓN DE: -L PIPERIDINA A PIRROLIDINA

-LA ABSORCIÓN DE L-CISTEÍNA ES NORMAL DISTINTO MECANISMO DE TRANSPORTE

-PEQUEÑOS OLIGOPÉPTIDOS Y DIPÉPTIDOS SE ABSORBEN Y

TRANSPORTAN NORMALMENTE EN ENFERMOS CISTINÚRICOS

USAN DISTINTOS SISTEMAS DE TRANSPORTE

-ESTOS SUPLEN LA CARENCIA NUTRICIONAL OCASIONADA POR LA

FALTA DE ABSORCIÓN DE AAC Y PROVEEN AAC ESENCIALES

-CUADRO CLÍNICO:

-SI BIEN LOS 4 AAC SE EXCRETAN POR ORINA EN ELEVADA PROPORCIÓN EN

PACIENTES HOMOCIGOTAS CISTINA ES RESPONSABLE DEL CUADRO

CLÍNICO ES EL MENOS SOLUBLE PRECIPITA FORMANDO CÁLCULOS

URETRALES Y RENALES OBSTRUCCIONES, INFECCIONES E INSUFICIENCIA

RENAL ASOCIACIÓN CON HIPERTENSIÓN

-CUADRO MAS SEVERO EN EL HOMBRE ANATOMÍA DEL TRACTO URINARIO

-SI BIEN LA ENFERMEDAD SE MANIFIESTA EN EL 1° AÑO DE VIDA HACE PICO

EN LA 2° O 3° DÉCADA

-LOS CÁLCULOS SON RADIOOPACOS DEBIDO A LA DENSIDAD DE LOS

GRUPOS SULFURO

SOLUBILIDAD DE CISTINA EN FUNCIÓN DEL PH DE LA ORINA

-CISTINA ES INSOLUBLE A PH 3- 5 CON LA ALCALINIZACIÓN SE SOLUBILIZA Y APARECE EN GRANDES CANTIDADES EN ORINA

DIAGNÓSTICO:PRIMERA ORINA DE LA MAÑANA MÁS CONCENTRADA1- OBS DEL SEDIMENTO URINARIO CÁLCULOS, CRISTALES HEXAGONALES DE COLOR AMARILLO- MARRÓN2- TEST DEL NITROPRUSIATO DE SODIO3- CROMATOGRAFÍA EN CAPA FINA

-LAS PIEDRAS SE FORMAN CON EXCRESIÓN DE CIS MAYOR DE 300MG/G DE CREATININA EN ORINA-NORMAL 75 A 125 MG/G DE CREATININA

TRATAMIENTO

1- RESTRICCION DIETARIA PARA DISMINUIR LA PRODUCCIÓN Y EXCRESIÓN DE ESTOS AAC2- AUMENTAR LA SOLUBILIDAD DE CIS POR ALCALINIZACIÓN DE LA ORINA, ADMINISTRANDO BICARBONATO O CITRATO3- AUMENTAR EL VOLUMEN DE ORINA, BEBIENDO HASTA 4 LTS. AGUA/DÍA PARA AUMENTAR LA DIURESIS4- AUMENTAR LA EXCRESIÓN DE CIS POR EL USO DE D- PENICIL-AMINA (– DIMETILCISTEÍNA) QUE FORMA UN DI SULFURO MEZCLA CISTEÍNA- PENICILAMINA, MAS SOLUBLE SE EXCRETA POR ORINA- ESTE TRATAMIENTO SI BIEN ES EFECTIVO, AL SER PROLONGADO CON EL TIEMPO PROVOCA PROTEINURIA Y SÍNDROME NEFRÓTICO

DESÓRDEN DE HARTNUP-SISTEMA DE TRANSPORTE ALTERADO PARA AAC NEUTROS, MONOAMINAS, MONOCARBOXÍLICOS EN INTESTINO Y TÚBULO RENAL

AMINOACIDURIA MASIVA-SE EXCRETAN 5 A 20 VECES MAS

ALA, SER, TREO, LEU, VAL, ISOLEU, TRIP-COMPARTEN EL MISMO SISTEMA DE REABSORCIÓN RENAL.-A NIVEL INTESTINAL NO SON REABSORBIDOS ATAQUE BACTERIANO -LUEGO DE UNA DIETA RICA EN TRIP SE EXCRETAN GRANDES CANTIDADES DE INDOLACÉTICO E INDICÁN ORINA Y HECES COLOR AMARILLENTAS -TRIP ES PRECURSOR DE NIACINA SU PROVOCA ALTERACIONES DERMATOLÓGICAS Y SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS DEL TIPO PELAGRA

DEFICIENCIA DE TIAMINA BERIBERI

DEFICIENCIA DE NIACINA PELAGRADEFICIENCIA DE VIT C ESCORBUTO

SE SUGIERE QUE EL DEFECTO A NIVEL INTESTINAL Y RENAL CONDUCE A:

-FORMACIÓN DE PRODUCTOS DE DESCOMPOSICIÓN TÓXICOS PARA EL SNC-MENOR CANTIDAD DE NICOTINAMIDA PELAGRA-MENOR DISPONIBILIDAD DE AAC ESENCIALES MALNUTRICIÓN-MENOR DISPONIBILIDAD DE TRIP SUSTRATO PARA LA SÍNTESIS DE SEROTONINA

SÍNDROME DE FANCONI-HIPERAMINOACIDURIA GENERALIZADA POR INHIBICIÓN DEL TRANSPORTE TUBULARSE OBSERVA:

- DISFUNCIÓN COMPLEJA DE LOS TÚBULOS PROXIMALES MAYOR CLEARENCE RENAL DE : FOSFATO, BICARBONATO, GLU, ÁCIDO ÚRICO

- ALTERADA REABSORCIÓN DE Na+, Cl-, H2O Y CO3H ALTERACIÓN EQUILIBRIO ELECTROLÍTICO

- DEFECTO METABÓLICO ÓSEO RAQUITISMO EN NIÑOS Y OSTEOMALACIA EN ADULTOS

- HIPOCALCEMIA - HIPERPARATIROIDISMO ASOCIADOS

TERAPIA:-ADM DE VIT D MEJORA EL CUADRO RENAL CORRIGE LA HIPOCALCEMIA

RAQUITISMO EN NIÑOS Y OSTEOMALACIA EN ADULTOS

ALTERACIÓN EN EL METABOLISMO DE LOS AAC DE CADENA RAMIFICADA

LOS AAC NEUTROS RAMIFICADOS: LEU, ISOLEU Y VAL (ESENCIALES, ALIFÁTICOS), SON CATABOLIZADOS POR MECANISMOS ANÁLOGOS:

1- TRASAMINACIÓN2- DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA3- DESHIDROGENACIÓN

HAY DEFICIENCIA DE LA DESHIDROGENASA (COMPLEJO ENZIMÁTICO)LOS ALFA-CETOÁCIDOS SE ACUMULAN EN SANGRE Y PASAN A ORINA

OLOR CARACTERÍSTICO ENFERMEDAD CON OLOR A JARABE DE ARCE

- EN SANGRE Y ORINA AUMENTA LA CONCENTRACIÓN DE LEU, ISOLEU Y VAL POR REVERSIBILIDAD DE LA TRASAMINASA, ENZIMA MUY ACTIVA EN TEJIDOS EXTRAHEPÁTICOS

ENFERMEDAD CON OLOR A JARABE DE ARCE

CUADRO CLÍNICOHETEROGENEIDAD CLÍNICA 5 FENOTIPOS POR ALELOS MUTANTES QUE OCUPAN EL MISMO LOCUS -LA FORMA CLÁSICA SEVERA CETOACIDOSIS EN LOS PRIMEROS DÍAS DE NACIDO, CON SIGNOS NEUROLÓGICOS CONVULSIONES – RIGIDEZ – VÓMITOS – RESPIRACIÓN IRREGULAREL ENFERMO NO TRATADO COMA MUERTEINCIDENCIA 1:120000AR

TRATAMIENTO:NO ES SENCILLO PORQUE INVOLUCRA 3 AAC ESENCIALESDIETAS RICAS EN ESTOS AAC + PROTEÍNAS NATURALES PARA PROMOVER EL DESARROLLOADM TIAMINA QUE ESTABILIZA EL COMPLEJO ENZIMÁTICO