Upload
esthela-loyo
View
159
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
citoquinas, quimoquinas y moléculas de adhesión celular (tráfico e inflamación)
INMUNOLOGIA BASICADra. Esthela Loyo de López
!
Sociedad de Lupus, Reumatología y Autoinmunidad en República Dominicana, Inc.
Saturday, September 11, 2010
recirculación, ¿para qué?
• maximizar encuentro de linfocitos comprometidos antigénicamente : epitopes
• un linfocito recorre 1-2 veces diarias el circuito completo:
sangre ... tejidos ... linfa ... sangre
Promedio, linfos T permanecen en sangre 30 min.Dado un volumen de 5 litros de sangre, aprox. 10(10) abandonan la sangre, entran a diferentes tejidos y regresan.
Sólo 1 linfocito de cada 100,000 reconoce Ag particular, de ahí la
recirculación
Ann Intern Med 2001; 135:279-295
Saturday, September 11, 2010
Saturday, September 11, 2010
En TEJIDOS, la velocidad de un linfo T se estima en 0.2 mm/sCada hora recorre una distancia de 70 veces su diámetro.
Un carro de 5 m de largo que recorra 70 veces su longitud en una hora tendría una velocidad de aprox 0.2 millas x hora
Antes de adherirse al endotelio, la velocidad de un linfo T en vénulas se halla en los 500 mm/sLa célula viaja 50 veces su propio diámetro en UN segundo.
El diámetro de un linfo T es de 10 mm
Un carro de 5 m de largo que recorra 50 veces su longitud en un segundo tendría una velocidad de >500 millas x hora
Ann Intern Med 2001; 135:279-295
Saturday, September 11, 2010
MOLECULAS DE ADHESION CELULAR (CAMs)
Endoteliales de pared vascular expresan CAMs para receptores presentes en linfocitos, monocitos y
granulocitos.Fortalecen interación funcional de varias células:
Th:APCTh:B
CTLs : dianasAltamente glicosiladas, presenta CHO a selectinas
Dominio distal tipo lectina, unión a CHO
Adhesión al endotelio vascular
Unen a integrinas y selectinas, según dominio
Saturday, September 11, 2010
Saturday, September 11, 2010
extravasación de linfocitos
Regiones HEV
Vénulas postcapilares de órganos linfoides secundarios, excepto bazo : HEV
Cada segundo, 1.4 x 10(4) linfocitos se extravasan en un solo ganglio linfoide
Captura local de Ag y citoquinas presentes influyen en desarrollo y mantenimiento de HEVs
Variedad de CAMs, algunas más específicas en ciertos tejidos (adresinas vasculares, por ejemplo): homing
85% de linfocitos unidos a HEVs
Saturday, September 11, 2010
Diferentes subpoblaciones de linfocitos T migran a diferentes tejidos
Activación de T0 toma 48hrs, retenidas en paracorteza del nodo. En esta fase no se detectan linfos Ag-específicos en circulación
Saturday, September 11, 2010
T efectoras se dirigen a sitios de infecciónT de memoria se dirigen a sitios donde primero encontraron su Ag
Niveles menores de L-selectina favorecen que T efectoras y de memoria se dirijan a tejidos terciarios como piel y mucosas
Saturday, September 11, 2010
CASCADA DE INTERACCIONES CAMS
Saturday, September 11, 2010
MEDIADORES DE INFLAMACION
• QUIMOQUINAS
• MEDIADORES ENZIMATICOS DEL PLASMA
• MEDIADORES DERIVADOS DE LIPIDOS
• CITOQUINAS
Saturday, September 11, 2010
QUIMOQUINAS
• Adhesividad, quimiotaxis y activación leucocitaria
• Reguladores principales del tráfico hacia, desde, o entre, tejidos linfoides y órganos
• Grupo C-C con cisteínas contiguas
• Grupo C-X-C con otro AA intermedio
• Receptores en serpentina
Saturday, September 11, 2010
Patrones de expresión de receptores para quimoquinas
En segundos, cambios de forma, adhesión mayor, generación de radicales libres...
Respuesta inflamatoria
Saturday, September 11, 2010
MEDIADORES ENZIMATICOS DEL PLASMA
C5
C5aC5b C3a
C5aC5b,6,7
Sistema de cininas Sistema de la coagulación Sistema fibrinolítico Sistema de complemento
Saturday, September 11, 2010
MEDIADORES LIPIDICOS DE INFLAMACION
Saturday, September 11, 2010
MEDIADORES EFECTORES: CITOQUINAS
RESPUESTAS CELULARES Células específicas e
inespecíficas Eliminación de células
propias alteradas (infección, tumor) e injertos extraños
RESPUESTAS HUMORALES Anticuerpos Complemento Eliminación de bacterias
extracelulares y/o productos bacterianos
Saturday, September 11, 2010
CITOTOXINAS
Almacenadas en gránulos líticos especializados, liberadas por T CD8Atraviesan capa de lípidos libremente e inducen apoptosis
CITOQUINAS
Proteínas asociadas a la membrana, sintetizadas de novo por todo linfo efector, en particular T CD4
Unión a receptores específicos
Proteínas secretadas de bajo peso molecular, alteran conducta o propiedades de la célula secretora o de alguna otra.
Saturday, September 11, 2010
Unión a receptores específicos en la membrana de blancos, inicia vías de transducción de señales que alteran expresión genética
Regulan intensidad y duración de respuestas inmunes.
Estimular o inhibir activación, proliferación y/o diferenciación celular.
Regular secreción de Ac y de otras citoquinas
Saturday, September 11, 2010
LINFOCINAS
MONOCINAS
INTERLEUCINAS
INTERFERONES
QUIMOQUINAS
FACTORES DE NECROSIS TUMORAL
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS
¿OTROS?
Saturday, September 11, 2010
IL-4 y RTNF y R
IL-8 y R
Hematopoietinas Quimoquinas
Familia de Hematopietinas:
IL-2
Familia de Interferones:
IFN-g
Familia de Quimoquinas:
CC 1-5, CXC 1-4
Familia de TNFs: TNF-aTNF-b
Saturday, September 11, 2010
¿Cómo reconciliar especificidad del sistema inmune con citoquinas inespecíficas?
PRODUCCION: Th y Mø
respuesta humoral
respuesta celular
respuesta inflamatoria
hematopoiesis
control proliferación
control diferenciación
cicatrización
Saturday, September 11, 2010
receptores para citoquinasReceptores de la superfamilia de Ig’sFamilia de receptores para citoquinas Clase I (hematopietinas e inmunes)Familia de receptores para citoquinas Clase II (interferones)Familia de receptores para TNF’sFamilia de receptores para Quimoquinas
1) Regulación estricta de la expresión de receptores, acción limitada a linfocitos activados por Ag
Vida media muy corta
2) Requisitos de interacción directa entre célula productora y blanco
Seguridad en liberar concentraciones efectivas en la vecindad del blanco
Saturday, September 11, 2010
Receptor principal: subunidades citoquino-específicas y subunidades de transducción
No tienen WSXWS
Saturday, September 11, 2010
Subfamilias de receptores para citoquinas Clase I
Comparten subunidades de señales de transducción con otros miembros de la misma familia:1) GM-CSFR: células madre, progenitoras, activación de monocitos (diferenciación de megacarios, proliferación de eosinófilos, degranulación de basófilos).
2) IL-6R: enlace y competencia gp130 (síntesis de proteínas de fase aguda, diferenciación de Mø, desarrollo neuronal, maduración de megacarios)
3) IL-2R: cadena común g (X-SCID)
Saturday, September 11, 2010
IL-6R: gp130 explica vías comunes de señalización, así como nivel de competencia
hígadoendotelio de médula
óseahipotálamo grasa, músculo células dendríticas
reactantes de fase aguda (lectinas
manosas, PCR, ferritina, otros)
movilización de neutrófilos
aumento de la temperatura
corporal
gasto de energía,
movilización de proteínas e hipertermia
TNF-a estimula migración a
ganglios linfoides y maduración
activación de complemento, opsonización
fagocitosis Disminución de replicación viral y bacteriana. Aumento de procesamiento Ag.
Aumento de RI’s específicas
inicio de RI’s adquiridas
Saturday, September 11, 2010
transducción de señales por R de citoquinasNo tienen ITAM, sin embargo inducen fosforilación temprana dependiente de tirosinas
Modelo: IFN-g con su receptor. Dimerización de receptores, inducida x citoquinas con actividad de factores de transcripción para genes espcíficos
IFN-a,b induce bloqueo o inhibe replicación de gran variedad de virus
IFN-g esencial en procesos de inmunorregulación:fagocitosis por Møcambio de isotipo x linfos Bapoyo o inhibición del desarrollo de subpoblaciones de linfos Th
Saturday, September 11, 2010
* subunidades separadas del R
* diferentes tirosin-kinasas inactivas de asocian a subunidades distintas del R
* asociación de dos subunidades y activación de JAks asociadas al R
* JAKs crean sitios de unión para factores de transcripción STAT por fosforilación
*STAT se transloca a membrana nuclear e inicia transcripción de genes
* STAT = Signal Transducers and Activators of Transcription
*Janus = sitio de unión y sitio catalizador, con actividad de protein-tirosin-kinasa
Saturday, September 11, 2010
modelo general para receptores de citoquinas Clase I y Clase II
Bach, et al. Annu Rev Immunol 1997; 15:563
Saturday, September 11, 2010
“especificidad” de citoquinasReceptores particulares activan vías JAK-STAT particulares.
Actividad de transcripción STAT es específica, porque un STAT homo o hetero sólo reconoce ciertas secuencias e interactúa con promotores de ciertos genes.
Sólo se activan genes cuya expresión esté permitida en un tipo particular de célula.
Por tanto, especificidad deriva de unión perfecta con sus receptores.
Cada citoquina (o grupo redundante) induce transcripción de genes específicos en una célula dada. El producto resultante mediará los efectos típicos de tal citoquina.
Por ejemplo, IL-4 induce un set de genes en linfos T, un set diferente en linfos B y otro más en eosinófilos
Saturday, September 11, 2010
SUBPOBLACIONES DE Th
Th0
Th1
Th2
IL-2INF-gTNF
IL-4IL-5IL-10
secreciones “clásicas”
Saturday, September 11, 2010
Saturday, September 11, 2010
¿Cómo se determina el perfil de citoquinas Th?
Re-estimulación y microambiente provisto por APCs
Saturday, September 11, 2010
Mø
Retroalimentación (+) y (-) de otras Th en el vecindario
Th1
Th1
Th1Th1
Th0
LPS
IFN-g
IL-12: “fabrica más IFN-g”
IL-12: “transfórmate en
Th1”
Saturday, September 11, 2010
Th1
Th1
Th2
Th2
IFN-g: “no proliferes”
IL-2: prolifera
Retroalimentación (-) de Th1 sobre Th2...
y de Th2 sobre Th1
IL-4:prolifera
IL-10: “no proliferes”
Saturday, September 11, 2010
Mø
Retroalimentación (+) y (-) de otras Th en el vecindario
Th1
Th1Th1
LPS
IFN-g
IL-12: “fabrica más
IFN-g”
Th2
IFN-g
IL-10
IL-2: prolifera
IL-4:prolifera
no proliferes
IL-4: no hagas IL-12
Saturday, September 11, 2010
Th1:* funciones mediadas x células
* opsonización
* inflamación y lesión tisular
Th2:* activación de eosinófilos
* diferenciación
* cooperación de Bsecreción de IgM, IgE, algunas IgG
reacciones alérgicas
Saturday, September 11, 2010
clínicaSepsis: Gram (-) como E.coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, NeisseriaSuperantígenosNeoplasias linfoides y mieloidesEnfermedad de Chagas (T.cruzi)
IFN-a, b: hepatitis, modulación en neoplasias (leucemia, linfoma NH, Kaposi, otros)IFN-b en esclerosis múltipleDesarrollo de biofármacos (monoclonales)
Saturday, September 11, 2010
linfocitos b
Saturday, September 11, 2010