CİTOLOQİCESKİY ATLAS--TİTMUS

C E R V I C A LC Y T O L O G Y

C E R V I C A LC Y T O L O G Y

Ш Е Й К АМ А Т К И Ш Е Й К АМ А Т К И

Э. Титмушш, К. Адамс

Перевод с английского под редакцией

Н. И. Кондрикова

Edit TitmussAIBMS, Diploma of Honour in Laboratory Sciences (Hungary) State

registered nurse (Hungary) Barts and The London NHS Trust (retired)

Cliffe AdamsBSc (Hons), FIMLS, DMLM, ASD in Cervical Cytology Barts

and The London NHS Trust

The Royal Society of Medicine Press Limited Москва � 2009

ЦИТОЛОГИЧЕСКИЙ АТЛАСConventional and Liquid-Based

ШЕЙК А М АТК И 5

Содержание

Список сокращений ..............................................................11 Предисловие ...............................................................................12 Благодарности ............................................................................13

Глава 1. Введение .........................................................................................15Исторические аспекты скрининга заболеваний шейки матки ...16Скрининг заболеваний шейки матки в настоящее время .............18Перспективы .....................................................................................................19

Глава 2. Методы получения мазков с шейки матки .......... 20Традиционный метод цитологического исследования ................. 20 Жидкостный метод цитологического исследования .....................21Сопоставление жидкостного и традиционного методов цитологического исследования ........................................... 23Микроскопическая картина мазка при использовании жидкостного метода ........................................... 25

Вид клеток ............................................................................................... 25Образец мазка ....................................................................................... 25Фон мазка ................................................................................................ 25Микроскопическое исследование ..................................................27

Глава 3. Нормальная анатомия ......................................................... 28

Глава 4. Структура клетки ......................................................................31Ядро .....................................................................................................................31

ISBN 978-5-98811-132-0

В книге рассматривается цитологическая диагностика заболеваний шейки матки. Пред-ставленные темы охватывают физиологические изменения шейки матки в течение мен-струального цикла, в период беременности, послеродовом периоде, постменопаузе и др. В отдельных главах описаны особенности ее микрофлоры, инфекционные и паразитарные поражения, ятрогенные изменения при различных вмешательствах, а также доброкаче-ственные и злокачественные изменения эпителия. Дифференцировке последних уделяется большое внимание.

Книга содержит более 250 цветных иллюстраций. В конце приведен терминологический словарь. В приложения вошли современные классификации, используемые в международной практике.

Для акушеров-гинекологов и клинических цитологов.

УДК 618.146:612.086ББК 57.15 T45

Титмушш Э., Адамс К.Шейка матки. Цитологический атлас / Э. Титмушш, К. Адамс; пер. с англ.

под ред. Н. И. Кондрикова. — М.: Практическая медицина, 2009. — 251 с.: ил.

Т45

ISBN 978-5-98811-132-0 (рус.)ISBN 978-1-85315-654-0 (англ.)

© Royal Society of Medicine Press Ltd, 2007

© , перевод и

оформление русского издания, 2009Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владель-ца авторских прав.

ШЕЙК А М АТК И6 ШЕЙК А М АТК И 7

Беременность ...................................................................................................79Послеродовой период ................................................................................ 80Постменопауза ................................................................................................ 80Другие источники половых гормонов .................................................. 83

Глава 9. Воспаление шейки матки (цервицит) ......................84Дегенерация и регенерация ..................................................................... 85Реактивные изменения клеток ................................................................. 89Острый вагинит ............................................................................................... 90Атрофический цервицит и вагинит ........................................................ 90Фолликулярный цервицит ..........................................................................91Гранулематозный цервицит ........................................................................93

Глава 10. Микрофлора ...............................................................................95Бактерии ............................................................................................................ 96

Лактобациллы (палочки Дедерлейна) ............................................ 96Leptothrix vaginalis .............................................................................. 96Стрептококки и стафилококки ......................................................... 96Gardnerella vaginalis ............................................................................97Actinomyces spp. ................................................................................. 98Chlamydia trachomatis ....................................................................... 99Neisseria gonorrhoeae ....................................................................... 100Mycobacterium tuberculosis ........................................................... 100

Грибы ................................................................................................................ 100Candida albicans ................................................................................ 100Candida glabrata .................................................................................102

Паразиты ..........................................................................................................103Trichomonas vaginalis .......................................................................103Entamoeba gingivalis и Entamoeba histolytica ..........................106Schistosoma haematobium ..............................................................106

Вирусы ..............................................................................................................106Вирус папилломы человека ............................................................107

Койлоциты (признак инфекции ВПЧ) .............................. 108Дискариоз .................................................................................109Патологическая кератинизация .........................................109Многоядерные клетки ...........................................................111«Баллонные клетки» (цитомегалия) ....................................112

Вирус простого герпеса ...................................................................112Цитомегаловирус ...............................................................................116

Глава 11. Доброкачественные поражения эндоцервикального эпителия.......................................117

Цитоплазма ........................................................................................................31

Глава 5. Цитология шейки матки ......................................................33Неороговевающий многослойный плоский эпителий ..................33

Базальные клетки ................................................................................. 34Парабазальные клетки .........................................................................35Промежуточные клетки ......................................................................35Поверхностные клетки ....................................................................... 36

Цилиндрический (железистый, или эндоцервикальный) эпителий ............................. 38Метапластический плоский эпителий ...................................................42

Гиперплазия резервных клеток ........................................................45Незрелый метапластический плоский эпителий ........................45

Глава 6. Другие составляющие цервикальных образцов .................................................... 48

Эндометриальные клетки ............................................................................49Эритроциты ...................................................................................................... 54Нейтрофилы .....................................................................................................55Эозинофилы ..................................................................................................... 56Плазматические клетки ................................................................................57Гистиоциты ........................................................................................................ 58Лимфоциты ....................................................................................................... 60Фибробласты и фиброциты...................................................................... 60Слизь .................................................................................................................... 60Палочки Дедерлейна (лактобациллы) .................................................. 63Сперматозоиды (примесь) ......................................................................... 63

Глава 7. Достоверность цервикальных мазков .....................65Нормативные документы Великобритании, определяющие оценку достоверности традиционных мазков ...................................65Американская система Bethesda (TBS) для оценки достоверности традиционных мазков (2001) ...........70Нормативные документы для оценки достоверности мазков, приготовленных жидкостным методом ................................................71

Глава 8. Физиологические изменения организма женщины .............................................................75

Определение степени влияния гормонов ...........................................76Менструальный цикл .....................................................................................77


Воспалительные и реактивные изменения эндоцервикальных клеток ................................................117Гиперплазия резервных клеток .............................................................. 118Гиперплазия эндоцервикальных клеток ..............................................119Микрожелезистая гиперплазия ..............................................................119Трубно-эндометриальная метаплазия .................................................120Эндометриоз ..................................................................................................121Нижний сегмент матки ..............................................................................122Реакция Ариас-Стеллы ..............................................................................123Полипы .............................................................................................................125

Глава 12. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия ....................................................................................128

Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения ...................129Пограничные изменения ядра ........................................................131Характерные особенности дискариоза ......................................135Легкий дискариоз ...............................................................................136Умеренный дискариоз ......................................................................137Тяжелый дискариоз ...........................................................................145

Мелкоклеточный дискариоз ...............................................147Крупноклеточный неороговевающий тяжелый дискариоз ................................................................149Ороговевающий тяжелый дискариоз ..............................152

Дифференциальная диагностика дискариоза ...........................152Вероятные причины ошибок при диагностике дискариоза ..156

Цервикальная железистая интраэпителиальная неоплазия .....156Легкая CGIN ..........................................................................................158Тяжелая CGIN (аденокарцинома in situ)......................................158Потенциальные трудности диагностики CGIN ..........................164

Глава 13. Злокачественные новообразования .....................165Особенности опухолевых клеток ........................................................165Классификация и стадии опухолей шейки матки ...........................166Плоскоклеточный рак ...............................................................................166

Микроинвазивный плоскоклеточный рак ..................................166Инвазивный плоскоклеточный рак ...............................................168Высокодифференцированный ороговевающий плоскоклеточный рак .......................................169Умереннодифференцированный (крупноклеточный) плоскоклеточный рак .................................172Низкодифференцированный (мелкоклеточный) плоскоклеточный рак ...................................176Веррукозный рак ................................................................................178

Пласты и скопления в плоскоклеточном раке ...........................178Дифференциальная диагностика плоскоклеточного рака ...178

Аденокарцинома .........................................................................................179Аденокарцинома шейки матки ......................................................179

Высокодифференцированная аденокарцинома шейки матки ...........................................180Умереннодифференцированная аденокарцинома шейки матки ...........................................181Низкодифференцированная аденокарцинома шейки матки .......................................... 184Дифференциальная диагностика аденокарциномы шейки матки...........................................186

Аденокарцинома эндометрия ........................................................186Дифференциальная диагностика аденокарциномы эндометрия ............................................193

Скопления клеток, наблюдаемые при аденокарциноме .......193Другие злокачественные опухоли шейки матки ............................194

Недифференцированный рак ........................................................194Железисто-плоскоклеточный рак ................................................194Светлоклеточная аденокарцинома ..............................................196Злокачественные смешанные мезенхимальные опухоли .....196Аденоидно-кистозный рак ..............................................................197Другие первичные опухоли шейки матки ...................................199Метастастатические опухоли шейки матки ...............................199

Рак яичников ............................................................................200Аденокарцинома маточных труб .......................................201

Глава 14. Ятрогенные изменения ................................................... 202Хирургическое лечение и методы деструкции ткани ................ 202Химио- и лучевая терапия ...................................................................... 203Экзогенная терапия ....................................................................................204

Пероральная контрацепция ...........................................................204Заместительная гормональная терапия .....................................205Тамоксифен .........................................................................................205Воздействие диэтилстильбэстрола .............................................205Иммуносупрессивные препараты ...............................................206Другие лекарственные средства ..................................................206

Внутриматочные системы .......................................................................206Железистые клетки после экстирпации матки ..............................206

Глава 15. Артефакты и примеси ......................................................209Артефакты ......................................................................................................209Примеси ..........................................................................................................209


Глава 16. Альтернативные методы скрининга рака шейки матки .......................................216

Тест на ВПЧ .....................................................................................................216Кольпоскопия ................................................................................................221Цервикография ........................................................................................... 223Скрининг-тесты, основанные на визуальном осмотре шейки матки................................................. 223Truscreen (Polarprobe) ................................................................................224Молекулярные маркеры ......................................................................... 225Вакцины против ВПЧ ................................................................................. 226Автоматизированный скрининг шейки матки .................................227

PAPNET тестирующая система ....................................................... 228AutoCyte SCREEN .................................................................................229FocalPoint слайд-профайлер (AutoPap) ........................................229FocalPoint направляющая скрининговая система (AutoCyte) .................................................230Система изображения ThinPrep ....................................................230Автоматизированный скрининг в программе NHSCSP ...........231

Приложение 1. Сравнение программ скрининга шейки матки в Англии, Шотландии, Уэльсе и Северной Ирландии .................. 235

Приложение 2. Классификация и терминология при цитологическом исследовании шейки матки ....................... 237

Приложение 3. Классификация клинических стадий рака шейки матки ..............................241

Словарь терминов ...............................................................243 Литература ................................................................................248

Источники информации по статистическим данным .................................................254

Список сокращений

ВМС — внутриматочные системыВОЗ — Всемирная организация

здравоохраненияВПЧ — вирус папилломы челове-

каДНК — дезоксирибонуклеиновая

кислотаЖМ — жидкостный методЛГ — лютеинизирующий гор-

монРНК — рибонуклеиновая кисло-

таТМ — традиционный методФСГ — фолликулостимулирую-

щий гормон ASCUS — atypical squamous cells of

undermined significance — неклассифицируемые атипичные клетки пло-ского эпителия

CGIN — cervical glandular intraepithelial neoplasia — цервикальная желези-стая интраэпителиальная неоплазия

CIN — cervical intraepithelial neoplasia — цервикаль-ная интраэпителиальная неоплазия

FDA — Food and Drug Admini-stration — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США

FIGO — Международная федера-ция акушеров и гинеко-логов

GIN — glandular intraepithelial neoplasia — железистая интраэпителиальная нео-плазия

HART — HPV in Addition to Routine Testing — исследование, рассматривающее тест на ВПЧ в качестве допол-нения к традиционному методу диагностики

HSIL — high-grade squamous intraepithelial lesion — из-менения плоского эпи-телия высокой степени злокачественности

NHSCSP — National Health Service Cervical Screening Programme — программа скрининга шейки матки Национальной службы здоровья


С реди наиболее распростра-ненных в Великобритании злокачественных опухолей у

женщин рак шейки матки занимает 12-е место и уносит ежегодно более 1000 жизней (2003).

Рак шейки матки не является но-вым заболеванием:

� Гиппократ, «отец медицины», упоминал о нем более 2000 лет тому назад.

� В Римской Империи было дано детальное описание женских по-ловых органов и их заболеваний.

� В 1842 г. D. Rigoni-Stern описал распространенность рака шейки матки среди замужних женщин.

Отцом цервикальной и влагалищ-ной цитологии считается Джордж Папаниколау (рис. 1.1). В 1928 г. он опубликовал свою первую статью под названием «Новая диагностика рака», в которой описал тестирова-ние, дающее возможность распозна-вать рак шейки матки на ранних ста-диях. В 1943 г. совместно с Herbert Traut он опубликовал классическую монографию «Диагностика рака тела матки на основе мазка, взятого из влагалища». Он также применил метод окрашивания, который до на-стоящего времени связывают с его именем — окраска по Папаниколау. В конечном счете, это привело Амери-

Введение

1

Рис. 1.1. Патолог Джордж Папани-колау

ШЕЙК А М АТК И16

ВВЕ Д ЕНИЕ1


ВВЕ Д ЕНИЕ1

канское общество по борьбе с раком к необходимости применения скри-нинга заболеваний шейки матки для выявления предраковых изменений.

Исторические аспекты скрининга заболеваний шейки матки

Органы здравоохранения Велико-британии впервые ввели скрининг шейки матки в 1960-х годах. Отсут-ствие планирования и недостаточно организованная система управления не могли гарантировать полное об-следование всего населения. Об-следование женщин группы риска не проводилось, а те женщины, которые имели положительные результаты, не состояли на учете и не получали лечения. В 1971 г. в Сауспорте была внедрена первая национальная про-грамма обследования. Она представ-ляла собой специальную схему скри-нинга, согласно которой женщины старше 35 лет приглашались для об-следования каждые пять лет. Данные обрабатывались вручную, а копия от-чета отправлялась в Сауспорт. По ис-течении пяти лет отчеты возвраща-лись в Комитет семейных врачей, и женщины могли быть вызваны для об-следования повторно. После первой отправки отчета данные об анали-зах мазка в Сауспорте в дальнейшем не регистрировались. В 1981 г. реги-стратура в Сауспорте была упраздне-на, и местным органам здравоохра-нения вместе с Комитетом семейных врачей были даны инструкции разра-ботать и внедрить подобные проекты на местах. Они должны были осно-вываться на компьютеризованных возрастно-половых регистрах Коми-

тета и повторных вызовах. В 1984 г. было рекомендовано проводить об-следование всех женщин старше 20 лет, ведущих половую жизнь.

В 1965 г. число женщин, про-шедших обследование, составляло 700 000; к 1985 г. их число увели-чилось в 4 раза и составило более 3 000 000. Однако, даже при таком увеличении обследованных жен-щин, охват составлял всего 35–50 %. Беспокойство вызывали женщи-ны, которые никогда не обследо-вались, а также женщины, имевшие положительные результаты, но не состоявшие на учете и не получав-шие соответствующего лечения. Как следствие, и заболеваемость оста-валась неизменной, составляя око-ло 4000 женщин, умиравших от рака шейки матки ежегодно.

В 1988 г. была разработана Про-грамма скрининга шейки матки Наци-ональной службы здоровья (NHSCSP) и внедрена компьютеризованная си-стема «вызов — повторный вызов» на основе компьютерной программы Комитета семейных врачей. Женщи-нам рассылали приглашения для взя-тия мазка с шейки матки, и они ин-формировались в письменной форме о его результатах. В 1989 г. програм-мы обследования шейки матки были введены в Шотландии, Северной Ир-ландии, Англии и Уэльсе. В Шотландии для взятия мазка приглашали женщин в возрасте 20–60 лет каждые 3 года; в Северной Ирландии — в возрасте 20–64 лет каждые 5 лет, а в Англии и Уэльсе — в возрасте 20–64 лет каж-дые 3–5 лет в зависимости от местных нормативов. В 1999 г. в Уэльсе было введено обследование шейки матки с приглашением женщин в возрасте 20–64 лет каждые 3 года. В 2000 г. в Шотландии организованные на ме-

стах системы обследования были за-менены на новую национальную си-стему, которая обеспечивала единую методику «вызов — повторный вызов» на всей территории страны. Вслед за этим в 2002 г. органами исполнитель-ной власти Шотландии были приняты рекомендации Национальной кон-сультативной группы по скринингу шейки матки, касавшиеся внедрения в программу обследования жидкост-ного метода к весне 2004 г.

В октябре 2003 г. Экспертный со-вет по скринингу шейки матки при-нял рекомендации, полученные в процессе научных исследований в Великобритании, в части интервалов обследования. Рекомендовалось об-следование женщин в возрасте от 25 до 64 лет с интервалом три и пять лет в зависимости от возраста. В резуль-тате внесенных изменений програм-ма стала более эффективной и целе-направленной. В Англии в програм -му обследования новые нормативы бы ли внесены в 2004 г. (табл. 1.1).

Таблица 1.1

Интервалы скрининга в Англии (2004)

Возрастная группа (лет)

Частота обследования

25 Первое приглашение

25–49 Каждые три года50–64 Каждые пять лет

Старше 65

Обследуют только тех женщин, которые не проходили скрининг после 50 лет или тех, у которых имелись откло-нения от нормы при по-следнем скрининге

В октябре 2003 г. Департамент здравоохранения принял рекомен-дации Национального института усо-вершенствования клинической ме-

дицины (National Institute for Clinical Excellence, NICE), согласно которым в программах скрининга шейки матки для Англии и Уэльса основным спо-собом при исследовании мазков с шейки матки должна была стать жид-костная цитология. Вследствие недо-статочных доказательств NICE не мог рекомендовать использовать только данный метод, поэтому до внедрения новой технологии предлагалось оце-нивать результаты исследований как в программе скрининга шейки матки NHSCSP, так и в программе Уэльса с использованием традиционного ме-тода. Этот принцип сохраняется и в настоящее время.

В течение последних 15 лет были разработаны национальные руковод-ства и стандарты, созданы региональ-ные центры обеспечения качества исследований, а также специальные школы, что способствовало постоян-ному совершенствованию программ обследования (в Приложении 1 при-ведена сравнительная таблица наци-ональных программ скрининга в Ан-глии, Шотландии, Уэльсе и Северной Ирландии). Результатом такого под-хода в Англии явилось следующее:

� увеличение числа исследо-ванных мазков с 3 000 000 до 4 000 000 в год;

� увеличение охвата населения с 45 % в 1988 г. до 80,3 % в 2004–2005 гг. (за последние 10 лет охват населения превышал 80 %);

� снижение случаев заболевания раком шейки матки на 42 %;

� снижение смертности на 60 % (в 1971 г. смертность составляла 8,3 на каждые 100 000 женщин, в 2000 г. — 3,3 на 100 000 женщин);

� снижение доли смертельных ис-ходов, вызванных раком шей-ки матки, до 1000 случаев в год


М ЕТОД Ы ПОЛ У ЧЕНИ Я М А ЗКОВ С ШЕЙК И М АТ К И2

Методы получения мазков с шейки матки

2

В рач должен составить четкое представление о состоянии шейки матки и взять мазок

со всей поверхности шейки, вклю-чая зону трансформации. Каждая женщина, направляемая на обсле-дование, должна иметь документ, в котором содержатся анамнестиче-ские данные, результаты предыду-щего мазка и сведения о лечении. Специалист, берущий мазок, обя-зан убедиться, что шейка хорошо визуализирована и мазок взят над-лежащим образом. Мазок с шей-ки матки может быть приготовлен традиционным или жидкостным методом.

Традиционный метод цитологического исследования

При традиционном цитологическом исследовании с целью осмотра шей-ки матки и взятия мазка во влагалище вводится гинекологическое зеркало. Для взятия мазка можно использо-

вать шпатель с удлиненной передней частью или щеточку. Полученный ма-териал распределяется по поверх-ности маркированного предметно-го стекла и сразу же фиксируется с помощью нанесения специального аэрозоля или спиртосодержащего полиэтиленгликоля, что обеспечива-ет защитное прозрачное покрытие. Предметное стекло помещается в почтовую тару и отправляется в ла-бораторию. С помощью графитного карандаша на предметное стекло на-носятся данные о пациентке, содер-жащие фамилию, дату рождения и дату взятия мазка.

Мазок может быть взят из следую-щих областей:

� Шейка матки (эндоцервикс и экзоцервикс). В качестве инструмента для взятия мазка используются щеточка Cervex brush или шпатель Aylesbury с удлиненной передней частью, дополняемый при необходимо-сти эндоцервикальной щеточ-кой. Шпатель вводят осторож-но, но уверенно, с поворотом на 360�.

� Эндоцервикс. Мазок получа-ют с помощью эндоцервикаль-ной щеточки, которую вводят в канал шейки матки, совершая один полный оборот, и затем из-влекают. В мазок, при введении щеточки достаточно глубоко, мо-гут попасть клетки из нижнего маточного сегмента. Этот метод применяется:

� когда зона трансформации не поддается обзору (например, при сужении наружного зева) или когда область соедине-ния многослойного плоского и цилиндрического эпителия смещается в канал шейки мат-ки (как в постменопаузе);

� при подозрении на патологи-ческие изменения в желези-стом эпителии;

� при последующем наблюде-нии за женщинами, подверг-шимися лечению по поводу патологии шейки матки, осо-бенно железистого компо-нента.

� Влагалище (свод). Мазки из свода необходимы для взятия под врачебный контроль па-циенток с неоплазией шейки матки после экстирпации мат-ки. Полученный материал мо-жет помочь выявить остаточ-ную ткань опухоли или рецидив заболевания. Мазок берут, ис-пользуя шпатель с закруглен-ным концом.

� Верхняя треть влагалища. Мазок из этой области необхо-дим для оценки гормонального состояния эпителия влагалища (гл. 8). При получении мазка ис-пользуется шпатель с закруглен-ным концом.

Первичное обследование не мо-жет проводиться только с помо-щью эндоцервикальной щеточки, поскольку в таком мазке недоста-точно плоских клеток для надеж-ной диагностики.

Johnson J., 2000 г.

Жидкостный метод цитологического исследования

При использовании жидкостного ци-тологического метода клеточный ма-териал собирается аналогично тра-диционному, за исключением того, что мазок с шейки матки берут при помощи устройства щеточного типа, которое, в отличие от шпателя, по-ворачивается пять раз in situ с целью получения адекватного образца кле-ток. Затем образец переносят в про-бирку, содержащую стабилизирую-щий спиртовой раствор; точность метода зависит от применяемой жидкостной технологии. Запечатан-ная пробирка с нанесенными на нее данными о пациентке передается в лабораторию для обработки.

Для приготовления мазков жид-костным методом используются сле-дующие приспособления:

� Cytoscreen. Cytoscreen пред-ставляет собой ручной метод приготовления препарата, при котором используют специаль-ное устройство для взятия мазка (CYTOPREP) и транспортирую-щую жидкость (CYTeasy). Обра-зец подвергается встряхиванию и с помощью фотометрического считывания в нем определяется содержание клеток. Аликвотный


НОРМ А ЛЬН А Я А Н АТОМ И Я3

Нормальная анатомия

3

К женским половым органам относятся яичники, маточ-ные трубы, матка, влагалище и

вульва, состоящая из клитора и поло-вых губ (рис. 3.1).

Яичники — со�лидные органы, прикрепляющиеся к широкой связ-ке, в которой расположены круп-ные кровеносные и лимфатические сосуды. Ткань широкой связки про-должается в яичник с формировани-ем стромы, содержащей фолликулы

различной величины. На протяже-нии менструального цикла несколь-ко таких фолликулов начинают расти, но зрелым, как правило, становится только один из них. По достижении зрелости, фолликул разрывается, и яйцеклетка выходит из яичника.

Маточные трубы состоят из ам-пулярного и истмического отделов. Ампулярный отдел труб имеет широ-кий просвет и заканчивается ворон-кообразным отверстием с бахромой,

называемой фимбрии. В истмической части просвет труб вначале сужается, а затем расширяется по направлению к матке, труба проходит через стенку и открывается в полость матки. Ма-точные трубы выстланы железистым и реснитчатым цилиндрическим эпи-телием, который способствует про-движению яйцеклетки по направле-нию к матке.

Матка является фиброзно-мы-шечным органом, ее полость вы-стлана эндометрием с железистыми структурами. Размеры матки зависят от возраста женщины и состояния репродуктивной функции. При рож-дении форма матки бочковидная, она изменяется во время беременности и в постменопаузе. Тело матки про-должается в шейку, где проходит ка-нал шейки матки.

Канал шейки матки имеет око-ло 8 мм в диаметре и выстлан од-ним слоем цилиндрических (желе-зистых) клеток, которые являются продолжением эпителиальных кле-ток эндометрия. Эпителий покры-вает складки и ворсинчатоподоб-ные образования, а также выстилает углубления в строме шейки матки. По крайней мере 100 крупных раз-ветвленных тубулярных крипт про-никают в строму на глубину 5 мм, что придает им вид железистых струк-тур. Подлежащая строма шейки мат-ки богато васкуляризована.

Шейка матки является продол-жением перешейка матки и откры-

вается во влагалище. Шейка мат-ки подразделяется на три отдела (рис. 3.2):

� эндоцервикс — содержит эн-доцервикальные железистые структуры и крипты и выстлан железистым эпителием;

� экзоцервикс — представляет собой влагалищную часть шей-ки матки и покрыт неорогове-вающим многослойным плоским эпителием;

� область соединения много-слойного плоского и цилин-дрического эпителия — здесь содержится плоский и желези-стый эпителии. Морфологиче-ски различают два типа обла-сти соединения многослойного плоского и цилиндрического эпителия: подлинную, в кото-рой истинный (препубертатный) многослойный плоский эпите-лий соприкасается с форми-рующейся зоной трансформа-ции, и существующую на данный момент, в которой метапласти-ческий плоский эпителий со-прикасается с цилиндрическим. Величина и локализация обла-сти соединения многослойно-го плоского и цилиндрического эпителия не фиксированы и за-висят от гормонального статуса и возраста женщины.

Зона трансформации — это об-ласть, где происходит физиологиче-ский процесс плоскоклеточной ме-

Рис. 3.1. Женские половые органы (схема) Рис. 3.2. Отделы шейки матки


НОРМ А ЛЬН А Я А Н АТОМ И Я3


таплазии. Последняя представляет собой замещение железистого эпи-телия плоским. По мере развития данного процесса зона трансфор-мации может содержать участки и цилиндрического, и метапластиче-ского плоского эпителия. Со вре-менем метапластический эпителий созревает с формированием много-слойного плоского эпителия, неот-личимого от истинного многослой-ного плоского эпителия. Отверстия железистых структур в этой зоне могут перекрываться метапластиче-ским эпителием, просвет их растяги-ваться, в результате чего образуются наботовы кисты. Зона трансформа-ции является областью, в которой потенциально могут развиваться не-опластические изменения. Именно

она чаще всего служит местом пато-логии шейки матки.

Влагалище представляет собой фиброзно-мышечный орган, вы-стланный неороговевающим много-слойным плоским эпителием.

Вульва относится к наружным половым органам и включает в себя клитор, малые и большие половые губы, преддверие влагалища. Эти структуры покрыты ороговеваю-щим многослойным плоским эпите-лием, продолжающимся во влагали-ще до девственной плевы. В области преддверия влагалища располага-ются секретирующие слизь железы (включая бартолиниевы железы), — они продуцируют секрет, обеспечи-вающий увлажняющую и защитную функции.

Структ ура клетки

4

К летка — наименьшая частица живого организма, способ-ная существовать независимо

при наличии благоприятных условий и содержащая генетический мате-риал для собственной репродукции (рис. 4.1).

Ядро

Ядро обычно является сферической структурой, хотя его форма может изменяться в зависимости от формы клетки и цитоплазматических вклю-чений. Ядро отвечает за деление клетки и регулирует метаболические процессы в цитоплазме. При свето-вой микроскопии можно наблюдать ядро в фазе покоя, или в интерфазе, когда оно окружено ядерной мем-браной. На этой стадии ядро содер-жит гомогенную нежную сеть хро-матина, который состоит из молекул ДНК, ассоциированных с белками (эухроматин). Кроме него имеются внутриядерные гранулы, называе-мые хромоцентрами (гетерохро-

матин), которые представляют со-бой генетически неактивную ДНК и хорошо воспринимают основные красители. Ядро клетки также содер-жит одно или несколько сфериче-ских телец, известных как ядрышки, которые синтезируют РНК для цито-плазматических рибосом. В клетках, активно вовлеченных в процесс син-теза белков, ядрышки увеличивают-ся. РНК выходит из ядра в цитоплазму через ядерные поры.

Цитоплазма

Цитоплазма представляет собой по-лужидкий гель, который содержит клеточные органеллы. Митохон-дрии являются дыхательными цен-трами клетки и при фазовой микро-скопии имеют вид филаментов или палочковидных структур. Эндо-плазматический ретикулум под-разделяется на два типа: гладкий и зернистый. Зернистый эндоплазма-тический ретикулум усыпан рибо-сомами и является местом синте-


СТ РУ К Т У РА К ЛЕТ К И4


за белков. Синтезированные белки транспортируются в просвете эн-доплазматического ретикулума к комплексу Гольджи. Гладкий эн-доплазматический ретикулум не со-держит рибосом и участвует в мета-болизме жиров. Комплекс Гольджи обычно располагается в перинукле-арной области. Он ответственен за концентрацию, модификацию и упа-ковку белков в секреторные грану-

лы. Эти гранулы транспортируются на периферию клетки, где они выде-ляются наружу. Лизосомы отвечают за внутриклеточное переваривание. Клеточная оболочка служит для регуляции взаимодействия клетки с окружающей средой. На поверхно-сти она может содержать микро-ворсинки или реснички, которые можно наблюдать под световым ми-кроскопом.

Рис. 4.1. Ультраструктура клетки

Цитология шейки матки

5

В шейке матки имеются три типа эпителия:

� неороговевающий многослой-ный плоский эпителий, покрыва-ющий экзоцервикс;

� цилиндрический (железистый) эпителий, выстилающий шейку матки;

� метапластический эпителий, по-крывающий зону трансформа-ции.

Неороговевающий многослойный плоский эпителий

Неороговевающий многослойный плоский эпителий имеет толщину 0,5 мм, покрывает экзоцервикс и вы-стилает влагалище (рис. 5.1). В нем различают четыре слоя (рис. 5.2). Созревание многослойного пло-ского эпителия — это непрерывный процесс, в течение которого базаль-ные клетки превращаются в пара-базальные и промежуточные до тех пор, пока они не будут слущены с

поверхности эпителиальной выстил-ки. Поэтому в мазке с шейки матки чаще всего встречаются клетки па-рабазального, промежуточного и по-верхностного слоев многослойного плоского эпителия как результат со-скабливающего воздействия шпате-ля, щеточки или метелкообразного приспособления для взятия мазков (Cervex Brush�).

По мере созревания клетки при-обретают вид плоских, объем их цитоплазмы увеличивается, а ядро уменьшается в размере, и, в кон-це концов, в клетках поверхностно-го слоя, становится пикнотичным. Таким образом, снижение ядерно-цитоплазматического соотношения идет параллельно с созреванием клеток.

Выраженные различия между клетками плоского эпителия при при-менении традиционного и жидкост-ного методов отсутствуют, поскольку в их цитоплазме содержатся тонофи-бриллы, обладающие природной ри-гидностью, что и ограничивает воз-действие высушивания на воздухе, особенно наиболее зрелых клеток.


Ц И ТОЛОГИ Я ШЕЙК И М АТ К И5


Ц И ТОЛОГИ Я ШЕЙК И М АТ К И5

мелкие и имеют высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Ядра округлой или овальной фор-мы расположены в центре клетки и имеют четкую ядерную мембрану и гранулированный хроматин. В ядрах присутствуют ядрышки и кариосомы. При окрашивании цитоплазма базо-фильная.

Парабазальные клетки

Парабазальные клетки имеют окру-глую форму (15–30 мкм в диаме-тре), ядро занимает почти половину клетки, иногда содержатся ядрышки с нежным хроматином. Цитоплаз-ма зеленовато-синего цвета, бога-та тонофиламентами и гликогеном.

Парабазальные клетки могут распо-лагаться поодиночке или пластами, особенно при истонченном эпите-лии или изъязвлении (рис. 5.4–5.7). Парабазальные клетки чаще всего встречаются в атрофических мазках, мазках с шейки матки, взятых в по-слеродовом периоде и на фоне вос-паления.

Промежуточные клетки

Промежуточные клетки имеют 30–45 мкм в диаметре, умеренно углова-ты, и содержат мелкие округлые или чаще овальные ядра (рис. 5.8). Хро-матин нежный (везикулярный), но можно видеть и агрегаты хроматина (кариосомы). Половой хроматин

Рис. 5.1. Много-слойный плоский эпителий. Гистоло-гический срез

Рис. 5.2. Слои многослойного плоского эпителия

Базальные клетки

Известно, что базальные клетки трудно распознать в цитологических мазках, кроме того из-за их глубоко-го расположения в слизистой шейки

матки они редко попадают в мазок. Если они все же присутствуют, то мо-гут визуализироваться как отдельно расположенные клетки, в виде ко-ротких цепочек или компактных ско-плений (рис. 5.3). Базальные клетки

Рис. 5.3. Скопле-ние клеток предпо-ложительно базаль-ного типа (ТМ)

Рис. 5.4. Пара-базальные клетки среди промежуточ-ных (ТМ)


Д РУ ГИЕ СОСТА В Л ЯЮЩ ИЕ Ц ЕРВИК А ЛЬНЫ Х ОБРА ЗЦОВ6

Другие составляющие цервикальных образцов

6

Н аряду с представленными ра-нее эпителиальными клетка-ми в мазках обнаруживают-

ся и другие типы клеток и неэпители-альных включений. Их наличие и ча-

стота встречаемости зависят от воз-раста женщины, ее физиологическо-го состояния и метода взятия маз-ка. В табл. 6.1 приведены некоторые типы клеток и их происхождение.

Эндометриальные клетки

Эндометриальные клетки попадают в мазок из тела матки, эндометрий которой соединяется со слизистой оболочкой цервикального канала в истмической части матки. Гисто-логически эндометрий состоит из стромы с маточными железами. Из-менение толщины слизистой тела матки и железистого эпителия связа-ны с фазой менструального цикла и возрастом женщины.

Эндометриальные клетки обычно наблюдаются в период менструации и вплоть до 12-го дня менструаль-ного цикла. Однако, их можно ви-деть и по прошествии 12 дней, если женщина принимает пероральные контрацептивы, использует внутри-маточные системы (ВМС) или страда-ет дисфункциональными маточными кровотечениями и эндометриозом.

Применение ВМС может вызывать воспалительную реакцию, для ко-торой характерно наличие эндоме-триальных клеток и гистиоцитов во второй половине цикла. В этом слу-чае говорят об эффекте ВМС (см. гл. 14).

Клиническая значимость обна-ружения неизмененных эндоме-триальных клеток после 12-го дня менструального цикла повышается с возрастом женщины. Они имеют малое клиническое значение, ког-да женщина моложе 40; но если они наблюдаются во вторую половину цикла у женщин старше 40, следует рекомендовать дальнейшее обсле-дование. Наличие таких клеток ча-сто связано с заместительной гор-мональной терапией и полипами эндометрия, но частота возникнове-

ния гиперплазии эндометрия и аде-нокарциномы эндометрия, клетки которой могут иметь относительно доброкачественный вид при высокой дифференцировке ткани, с возрас-том увеличивается. Если эндометри-альные клетки обнаружены в мазке у женщины в период менопаузы, она должна быть обследована в обяза-тельном порядке.

Неизмененные эндометри-альные клетки можно наблю-дать в мазках на всем протя-жении менструального цикла. Если женщина моложе 40, их наличие не имеет существен-ного клинического значения; однако, если эндометриаль-ные клетки обнаружены в маз-ке, взятом во вторую половину цикла у женщин старше 40, рекомендуется дальнейшее обследование, поскольку риск аденокарциномы эндометрия

увеличивается с возрастом.

Мазок, взятый с шейки матки в пе-риод менструации или незадолго до ее наступления, содержит кровь, эн-дометриальные клетки и гистиоциты. При применении традиционного ме-тода они имеют вид вытянутых вдоль длинника скоплений, известных как «массовая миграция» (рис. 6.1 и 6.2).

Существуют два типа эндометри-альных клеток:

� стромальные клетки, которые в мазках с шейки матки представ-ляют собой наиболее мелкие эпителиальные клетки (5–7 мкм). Ядра в клетках располагаются эксцентрично и вследствие деге-неративных изменений их форма может быть от округлой, оваль-ной, серповидной и булавовид-

Таблица 6.1

Другие типы клеток и компоненты, содержащиеся в цервикальном образце

Источник Тип клетки / компонент

Эндометрий Эндометриальные клетки

Кровь

Эритроциты

Нейтрофилы

Эозинофилы

Плазматические клетки

Гистиоциты

Кровь и лимфоидные фолликулы в строме Лимфоциты

СтромаФибробласты

Фиброциты

Слизь Спирали Куршмана

Железистые клетки Слизь

Примеси Сперматозоиды

Комменсальные микроорганизмы Палочки Дедерлейна (лактобациллы)


Д РУ ГИЕ СОСТА В Л ЯЮЩ ИЕ Ц ЕРВИК А ЛЬНЫ Х ОБРА ЗЦОВ6


Рис. 6.29. Группы сперматозоидов (ЖМ)

Достоверность цервикальных мазков

7

Ч исло клеток и содержание различных типов клеток в цервикальных мазках зависит

от возраста и гормонального статуса женщины. Для того чтобы программы обследования были эффективными, число неудовлетворительных маз-ков должно быть сведено к миниму-му. При исследовании мазков, приго-товленных традиционным методом, число их составляет около 10 %, тогда как при использовании жидкостного метода этот показатель не превыша-ет 1–2 %.

Нормативные документы Великобритании, определяющие оценку достоверности традиционных мазков

Нормативные документы по оценке достоверности мазков шейки мат-ки, согласно публикации № 1 (2000) программы NHSCSP, утверждают, что:

� Мазок должен содержать до-статочное число клеток плоско-го эпителия из истинного много-слойного эпителия. По меньшей мере треть предметного стекла должна содержать клетки пло-ского эпителия. Важно прини-мать во внимание возраст и гор-мональные параметры организма женщины.

� Мазок не должен: � состоять преимущественно

из эндоцервикальных клеток при отсутствии или низком числе клеток плоского эпи-телия, если мазок не брался с целью исследования состоя-ния эндоцервикального эпи-телия (рис. 7.1 и 7.2);

� состоять из отдельных по-верхностных клеток на чи-стом фоне, если это не мазок из свода влагалища (рис. 7.3);

� быть неразборчивым в свя-зи с присутствием большого числа нейтрофилов, эритро-цитов или наличием плотных бактериальных экссудатов (рис. 7.4–7.6);


ДОСТОВЕРНОСТ Ь Ц ЕРВИК А ЛЬНЫ Х М А ЗКОВ7



� быть слишком толстым, что затрудняет интерпретацию (рис. 7.7);

� иметь искажения, вследствие подсушивания на воздухе (рис. 7.8).

� В сопроводительном направле-нии должно быть указано, что шейка матка была визуализиро-вана и мазок взят надлежащим способом.

Еще совсем недавно велись мно-гочисленные дискуссии о значении эндоцервикальных клеток. В насто-ящее время установлено, что «эн-доцервикальные клетки не имеют существенного значения в опреде-лении достоверности мазка, за ис-ключением тех случаев, когда ранее наблюдалась патология именно эн-доцервикальных клеток» (Johnson и соавт., 2000).

Рис. 7.1. Присут-ствует слишком малое число кле-ток плоского эпи-телия (ТМ)

Рис. 7.2. При-сутствуют только эндоцервикальные клетки (ТМ)

Рис. 7.3. Присутствуют только клетки плоского эпителия (ТМ)

Рис. 7.4. Неразборчивый мазок: множество нейтрофилов (ТМ)




Рис. 7.12. Бактерии снижают достоверность препарата (ЖМ)

Физиологические изменения организма женщины

8

С тепень зрелости эпителия слизистых оболочек орга-нов женской половой систе-

мы и, следовательно, его цитоло-гическая характеристика зависят от влияния эстрогенов и прогесте-рона. Уровень содержания этих гормонов изменяется в зависимо-сти от возраста женщины и стадии менструального цикла. В жизни женщины можно выделить четыре основных периода.

� неонатальный — многослой-ный плоский эпителий является зрелым в результате воздействия материнских эстрогенов in utero; этот период длится несколько ме-сяцев после рождения ребенка;

� предшествующий половому созреванию — низкий уровень эстрогенов приводит к частичной и даже полной атрофии много-слойного плоского эпителия со множеством парабазальных кле-ток;

� репродуктивный — эстрогены стимулируют быстрое созре-вание многослойного плоско-го эпителия до поверхностно-го слоя, тогда как под влиянием прогестерона самый верхний слой подвергается десквама-ции;

� постменопауза — снижение уровня эстрогенов приводит к атрофическим изменениям многослойного плоского эпи-телия; однако, степень атро-фии у разных женщин суще-ственно различается (Meisels, 1996):

�50 % эпителия полностью атрофичны

плохая эстрогенизация

�30–40 % эпите-лия сохраняет некоторую сте-пень зрелости

� �10 % эпителия остается зрелым

хорошая эстрогенизация

}


ФИЗИОЛОГИ ЧЕСК ИЕ ИЗМ ЕНЕНИ Я ОРГА НИЗМ А Ж ЕНЩ ИНЫ8


ФИЗИОЛОГИ ЧЕСК ИЕ ИЗМ ЕНЕНИ Я ОРГА НИЗМ А Ж ЕНЩ ИНЫ8

� в некоторых случаях эпителий становится атрофическим перед прекращением менструации.

Определение степени влияния гормонов

Исторически существует целый ряд цитологических методов оценки влияния гормонов на основании ис-следования мазков из свода влагали-ща, хотя в значительной степени их вытеснили химические аналитиче-ские методы:

� эозинофильный индекс — дифференцированный под-счет соотношения между эози-нофильными и базофильными зрелыми клетками плоского эпителия независимо от характе-ристики их ядер;

� кариопикнотический ин-декс — дифференцированный подсчет соотношения между зрелыми поверхностными и зре-лыми промежуточными клетка-ми независимо от результата их окрашивания;

� индекс складчатости кле-ток — дифференцированный подсчет соотношения между складчатыми и расправленны-ми зрелыми клетками плоского эпителия независимо от окра-шивания и характеристики ядра; считается, что расправленные клетки являются более зрелы-ми, чем складчатые, содержащие гликоген;

� индекс скученности клеток — дифференцированный подсчет соотношения между зрелыми клетками плоского эпителия в скоплениях из четырех и бо-

лее клеток и клетками, располо-женными поодиночке или в ско-плениях менее чем из четырех клеток, независимо от их окра-шивания, складчатости и харак-теристик ядер;

� индекс созревания — диф-ференцированный подсчет по-верхностных, промежуточных и парабазальных клеток пло-ского эпителия, выраженный в процентном соотношении (на-пример, 10:30:60), со степенью атрофии, определяемой как про-центное содержание параба-зальных клеток:

� атрофический мазок > 50 % парабазальных клеток;

� умеренно атрофический ма-зок: 35–50 % парабазальных клеток.

Другим практичным способом определения степени созревания является вычисление величины ин-декса для каждого типа клеток, ис-ходя из того, что парабазальные клетки принимаются за «0», клет-ки промежуточного слоя за «0,5», а клетки поверхностного слоя за «1» (Meisel, 1966). Дифференцирован-ный подсчет производится на осно-вании не менее 200 клеток. Затем вычисляется процентное содер-жание каждого типа клеток, умно-жается на индекс и в результате вычисляется степень созревания эпителиальных клеток. Величина «100» указывает на полную зрелость эпителия и высокое содержание эстрогенов, «50» — свидетельству-ет о влиянии прогестерона, а «0» — указывает на полную атрофию эпи-телия.

Менструальный цикл

Менструальный цикл представля-ет собой циклическую выработку половых гормонов, которые под-готавливают матку к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Если яйцеклетка не оплодотворена, то им-плантации не происходит. В этом слу-чае яйцеклетка погибает, слизистая отторгается и удаляется из матки.

В начале отмечается ановуляция, во время которой эстрогены способ-ствуют созреванию эпителия влага-лища и шейки матки до поверхност-ных клеток, и поскольку влияние прогестерона отсутствует, клетки по-верхностного слоя многослойного плоского эпителия остаются домини-рующим типом на протяжении всего периода ановуляции. Когда женщи-на достигает половой зрелости, то на протяжении ее менструального (ову-ляторного) цикла можно наблюдать четыре характерных фазы, которые обсуждаются ниже. В среднем цикл продолжается 28 дней и находится под влиянием сложного взаимодей-ствия гормонов, выделяемых гипота-ламусом, передней долей гипофиза и яичниками (рис. 8.1):

� гипоталамус вырабатывает гонадотропин-рилизинг гормон;

� гипофиз вырабатывает фол-ликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гор-мон (ЛГ);

� яичники вырабатывают эстро-гены и прогестерон;

� плацента вырабатывает эстро-гены, прогестерон, хориониче-ский гонадотропин и плацентар-ный лактоген.

Гонадотропин-рилизинг гормон стимулирует переднюю долю гипо-физа, которая выделяет ФСГ и ЛГ. В

начале менструального цикла уро-вень этих гормонов начинает повы-шаться, что сопровождается разви-тием первичного ооцита в яичнике. Клетки theca interna растущего фол-ликула начинают подвергаться про-лиферации с выделением повышен-ного количества эстрогенов в кровь. Последние вызывают пролифе-ративные изменения эндометрия, включая маточные железы, а также воздействуют через механизм об-ратной связи на гипоталамус и гипо-физ, подавляя секрецию ФСГ. Уро-вень эстрогенов в крови постоянно повышается и в итоге следует резкий выброс ФСГ и ЛГ из гипофиза. Когда секреция эстрогенов уменьшается, из граафова фолликула высвобожда-ется ооцит.

После овуляции составные компо-ненты фолликула трансформируют-ся в желтое тело, которое начинает выделять в кровь большое количе-ство прогестерона, что в свою оче-редь способствует секреторной трансформации эндометрия. Спу-стя 10 дней, если имплантации яй-цеклетки не происходит, начинает-ся спонтанная регрессия желтого тела, вследствие чего уровень про-гестерона в организме снижается. В результате происходит спазм спи-ральных артерий эндометрия, что инициирует менструальное крово-течение и отторжение эндометрия. В то же время регрессия желтого тела способствует угнетению механизма отрицательной обратной связи с ги-поталамусом, позволяя, таким обра-зом, начаться другому циклу.

Картина мазка из шейки матки за-висит от стадии цикла:

� менструация (дни 1–4) — ма-зок содержит, в основном, эри-троциты, эндометриальные клет-


ВОСП А ЛЕНИЕ ШЕЙК И М АТ К И ( Ц ЕРВИЦ И Т )9

Воспаление шейки матки (цервицит)

9

В оспаление представляет со-бой реакцию организма на физическое и химическое

воздействие, а также ионизирующее излучение.

Клиническими проявлениями вос-паления шейки матки являются вы-деления, раздражение на наружных половых органах, диспареуния, боль в поясничной области и, в более ред-ких случаях, обильные выделения и боль в животе. При воспалении шей-ка матки обычно уплотнена и увели-чена, сосуды ее расширены, покров-ный эпителий отечный. Кислая среда влагалища (pH 3,9–6,8) и хорошее общее состояние здоровья действу-ют в качестве защитных факторов.

Воспаление шейки матки может возникать в любом возрасте, но осо-бенно часто в период полового со-зревания, при котором незрелый метапластический эпителий шей-ки матки остается незащищенным, а также в постменопаузе из-за истон-чения покровного атрофического эпителия.

Воспаление шейки матки наибо-лее часто связано с:

� микроорганизмами (например, Trichomonas vaginalis, Gardner-ella vaginalis, Chlamydia spp., Neisseria gonorrhoeae, Candi-da spp. и ВПЧ);

� использованием тампонов, про-тивозачаточных ВМС, пессариев и химических веществ, оказыва-ющих раздражающее действие;

� травмами при хирургическом вмешательстве, химио- или луче-вой терапии;

� эктропионом и атрофией много-слойного плоского эпителия;

� опущением и выпадением вну-тренних половых органов.

Воспаление шейки матки мо-жет быть острым и хроническим. При остром воспалении мазки, взя-тые с шейки матки, обычно содер-жат нейтрофилы и гистиоциты. Если воспалительный процесс персисти-рует, воспаление становится хрони-ческим, и в мазках можно наблюдать лимфоциты, плазматические клетки и гистиоциты эпителиоидного типа. Фон мазка может быть эозинофиль-ным из-за фибрина и белкового мате-риала. Наличие только нейтрофилов

не указывает однозначно на воспа-ление, поскольку они являются со-ставным компонентом нормальной клеточной популяции. Кроме того, процесс воспаления не всегда со-провождается наличием нейтрофи-лов. Необходимо помнить, что клет-ки эпителия не принимают активного участия в воспалительной реакции, но реагируют на нее путем дегене-ративных и регенеративных измене-ний, т. е. гибелью клеток, репаратив-ным процессом и ростом.

Независимо от метода обработки образца, цитологические признаки воспаления в основном идентичны. Но при использовании жидкостно-го метода группы клеток имеют тен-денцию принимать округлую форму, а клетки гноя — слипаться.

Дегенерация и регенерация

Процесс дегенерации и регенера-ции можно наблюдать в ядрах и ци-топлазме клеток плоского эпителия и эндоцервикальных клеток (табл. 9.1 и 9.2). Дегенерация приводит к гибели клеток (рис. 9.1–9.6), в то время как при регенерации идет процесс про-лиферации клеток, их рост и вос-становление ткани. В одном и том же мазке можно наблюдать клетки и с дегенеративными, и с регенера-тивными признаками, или же клетки с признаками только одного из этих процессов (рис. 9.7). В отдельных случаях изменения при воспалении выражены настолько, что не позво-

Таблица 9.1

Изменения клеток плоского эпителия при воспалении

Тип изменения Изменения ядра Изменения цитоплазмы

Дегенерация

� Увеличение ядра � Ядра могут быть с неравно-мерными очертаниями, вдав-лениями, выпуклостями � Образование «морщинисто-сти» ядерной мембраны � Конденсация хроматина на ядерной мембране � Бледность ядра (исчезнове-ние ядрышка) � Гибель ядра:

�кариорексис — фрагмен-тация �кариопикноз — сморщи-вание �кариолизис — растворение

� Клетки различной формы � Клетки имеют шероховатое очертание � Полихромазия и псевдоэо-зинофилия � Лейкофагоцитоз и фагоци-тоз клеток � Вакуолизация � Перинуклеарная зона про-светления � Специфический или не-специфический цитолиз � Ороговение

Регенерация

� Диспропорциональное уве-личение ядра � Однородная структура хро-матина � Гладкая ядерная мембрана � Увеличение числа ядер в два и более раза � Гипер- и гипохромазия � Увеличение числа ядрышек

� Увеличение размера клетки � Повышение ядерно-цитоплазматического соот-ношения


ВОСП А ЛЕНИЕ ШЕЙК И М АТ К И ( Ц ЕРВИЦ И Т )9


нулематозному поражению. Ма-зок может содержать эпителиоид-ные гигантоклеточные гистиоциты и группы отростчатых, имеющих вид опухолевых, эпителиоидных клеток. Как правило, можно обна-ружить лимфоциты. Возникнове-ние гранулематозного цервицита

связано с Mycobacterium tuberculo-sis, шистосомозом, лимфогрануле-матозом, венерической лимфогра-нулемой и саркоидозом. Он также может наблюдаться после ампута-ции шейки матки из-за длительно-го присутствия периферического шва.

Микрофлора

10

С шейкой матки связан ряд ми-кроорганизмов. Некоторые из них патогенны, другие обра-

зуют симбиотическую взаимосвязь, третьи принимают участие в разви-тии рака шейки матки. В зависимо-сти от состояния иммунной систе-мы женщины микроорганизмы могут способствовать развитию воспали-тельного процесса в шейке матки или не вызывать такового, в этом случае их присутствие не сопровождается никакими симптомами. Как известно, большая часть микроорганизмов, об-наруживаемых во влагалище, пере-дается половым путем.

Хотя в задачи цитологического ис-следования не входит выявление ми-кроорганизмов, тем не менее сведе-ния о них могут быть представлены в заключении. И при традиционном, и при жидкостном методах исследо-вания может быть идентифицирован целый ряд микроорганизмов. Они особенно хорошо сохраняются при использовании жидкостной методи-ки за счет влажной фиксации. В табл. 10.1 представлены наиболее часто встречающиеся микроорганизмы.

Таблица 10.1

Микроорганизмы, наиболее часто встречающиеся в мазках с шейки матки

Тип микро-организма

Микроорганизм

Бактерии

Лактобациллы (палочки Дедерлейна)Leptothrix vaginalisСтрептококкиСтафилококкиGardnerella vaginalisActinomyces spp.Chlamydia trachomatisNeisseria gonorrhoeaeMycobacterium tuber-culosis

ГрибыCandida albicansCandida glabrata

Паразиты

Trichomonas vaginalisEntamoeba gingivalisEntamoeba histolyticaSchistosoma haemato-biumFilaria bancrofti

Вирусы

Вирус папилломы че-ловекаВирус простого герпесаЦитомегаловирус


М ИК Р ОФЛОРА10



Бактерии

Лактобациллы (палочки Дедерлейна)

Лактобациллы (палочки Дедерлей-на) представляют собой симбио-тические палочкообразные бакте-рии, имеющие длину 3–6 мкм (см. рис. 6.27). Они являются доминант-ными микроорганизмами, присут-ствующими во влагалище, которые содержатся только в кислой среде.

Иногда можно наблюдать чрез-мерный рост лактобацилл и выра-женный цитолиз в период беремен-ности при секреторной фазе мен-струального цикла, а также у жен-щин, принимающих пероральные ге-стагенсодержащие контрацептивы. Cibley и Cibley (1999) назвали это со-стояние цитолитическим вагинозом. В таких мазках, как правило, отсут-ствуют лейкоциты и инфицирующие агенты, но в связи с большим числом лактобацилл необ ходимо быть пре-дельно внимательным, чтобы избе-

жать ошибочного заключения о на-личии «ключевых клеток».

Leptothrix vaginalis

Leptothrix vaginalis представляет со-бой комменсальный микроорганизм, состоящий из волосоподобных не-ветвящихся филаментозных струк-тур. Он имеет бледно-серый цвет и может достигать в длину 80 мкм. Присутствие этого микроорганизма само по себе не вызывает каких-либо клинических проявлений, но его ча-сто обнаруживают одновременно с Trichomonas vaginalis (рис. 10.1).

Стрептококки и стафилококки

Эти микроорганизмы представля-ют собой короткие палочки и кокки. Чрезмерное размножение кокков наблюдается в щелочной pH; в отсут-ствие лактобацилл это следует от-разить в заключении (рис. 10.2). Они

являются патогенными только при нарушении целостности эпителия.

Gardnerella vaginalis

Gardnerella vaginalis представля-ет собой мелкую палочкообразную грамотрицательную коккобациллу, которая при окраске по Папанико-лау приобретает голубой цвет. Эта бацилла передается половым путем, и была обнаружена у почти 20 % жен-щин, не предъявляющих каких-либо жалоб. Этот микроорганизм связан с бактериальным вагинозом и неспе-цифическим вагинитом, притом по-следний является одним из наиболее

частых заболеваний у женщин ре-продуктивного возраста (Thomason и соавт., 1990). Основной причиной этого состояния является чрезмер-ный рост анаэробных бактерий, на-ходящихся во влагалище, включая Gardnerella vaginalis, Bacteroides spp., анаэробные кокки, Mycoplas-ma hominis и Mobiluncus spp. (Sobel, 1990). У большинства женщин бакте-риальный вагиноз протекает бессим-птомно. Первые признаки характе-ризуются серовато-белыми выделе-ниями и «рыбным» запахом.

При цитологическом исследо-вании видны так называемые «клю-чевые клетки», покрытые кокками (рис. 10.3). Cook и соавт. (1989) уста-

Рис. 10.1. Lep-tothrix vaginalis (черная стрел-ка) и Trichomonas vaginalis (красная стрелка) (ТМ)

Рис. 10.2. Чрез-мерный рост бак-терий (ЖМ)

Рис. 10.3. «Клю-чевые» клетки (ТМ)




исследовании Kapur и соавт. (1985) установили, что прямая иммунная флюоресценция является намного более чувствительным методом и может помочь отличить многоядер-ные железистые клетки, вовлечен-ные в процесс воспаления, от тех же клеток, инфицированных виру-сом герпеса, предотвращая ненуж-ное лечение.

Инфекция имеет особое значение для беременных, половые пути ко-торых поражены генитальным гер-песом, поскольку при родах может произойти заражение новорожден-ного, что впоследствии приводит к тяжелым поражениям.

Цитомегаловирус

Цитомегаловирус представляет со-бой ДНК-вирус, который, в основном, поражает клетки эндоцервикально-го эпителия. Он вырабатывает боль-шие эозинофильные внутриядерные включения, отделяющиеся от обо-лочки ядра четко видимой зоной просветления, что создает впечат-ление «совиного глаза» (рис. 10.33). Вирус может передаваться через плаценту и внутриутробно влиять на центральную нервную систему пло-да. В цитологических мазках с шейки матки этот вирус наблюдается край-не редко.

Рис. 10.33. Цитомегаловирус, приведший к появлению характерного «совиного гла-за», обнаруженного при исследовании ткани шейки матки, полученной при конизации (стрелка). Обращают на себя внимание эозинофилы в стромальной ткани (� 640)

Доброкачественные поражения эндоцервикального эпителия

11

В целом ряде случаев добро-качественные изменения эн-доцервикального эпителия

могут быть ошибочно приняты за патологию последнего, рак in situ и низкодифференцированный или недифференцированный рак. Си-стема Bethesda (TBS) описывает эти поражения как неклассифицируе-мые атипичные клетки железисто-го эпителия, подтверждая добро-качественность процесса. Более качественная фиксация, обеспечи-ваемая жидкостным методом, по-могает точно определить сущность этих клеток. Тщательное исследо-вание структурных особенностей ядра и цитоплазмы клеток позволя-ет предотвратить постановку оши-бочного диагноза, но если имеются сомнения в отношении их неопла-стического потенциала, в цитоло-гическом заключении должны быть указания на пограничные изменения

ядер клеток и необходимость по-вторного взятия образца в ближай-шее время.

Воспалительные и реак-тивные изменения эндо-цервикальных клеток

Иногда железистые клетки имеют особенности, свидетельствующие о воспалительных и реактивных изме-нениях. В отдельных случаях такие изменения настолько существенны, что имитируют признаки патологии. При воспалительном процессе эндо-цервикальные клетки имеют вид по-лос и розеток с появлением увели-ченных ядер, грубых хроматиновых структур, в отдельных случаях ядры-шек. При реактивных изменениях клетки эндоцервикального эпителия располагаются в виде рыхлых моно-


ДОБР ОК АЧЕСТ ВЕННЫЕ ПОРА Ж ЕНИ Я …11


ДОБР ОК АЧЕСТ ВЕННЫЕ ПОРА Ж ЕНИ Я …11

слойных пластов и скоплений, но ску-ченности ядер, розеток и «оперения», свойственных неопластическому процессу, не наблюдается (рис. 11.1 и 9.6). Среди других характерных осо-бенностей можно выделить:

� четкие очертания клетки; � многоядерность; � нормальное ядерно-цитоплаз-

матическое соотношение; � округлые или овоидные ядра с

мелкодисперсным хроматином; � умеренная гиперхромия; � крупные правильной формы

ядрышки; � обильная цитоплазма; � митотическая активность.

Гиперплазия резервных клеток

Резервные клетки располагаются между эндоцервикальными клет-ками и базальной мембраной, и их пролиферация представляет первую стадию процесса плоскоклеточной

метаплазии. Если разрастание клеток происходит без их созревания, такое состояние называется гиперплазией резервных клеток. Наиболее часто оно наблюдается в период беремен-ности и при применении перораль-ных контрацептивов.

При гиперплазии происходит от-слаивание резервных клеток в виде пластов и рыхлых скоплений, на одном из краев можно наблюдать соединение их с эндоцервикальны-ми клетками. Другими особенностя-ми являются:

� относительно мелкие клетки, имеющие овально-вытянутую или полигональную форму;

� некоторое увеличение ядерно-цитоплазматического соотноше-ния;

� ядра от округлой до овальной формы с центральным располо-жением и гладкой ядерной мем-браной;

� хроматин может быть мелко- и крупнозернистым, с равномер-ным распределением, гомоген-ный;

� ядрышки, которые визуализиру-ются, обычно единичные, мел-кие;

� наличие хромоцентров; � очень редкие митотические фи-

гуры; � скудная, базофильная и мелкова-

куолизированная цитоплазма; � слабо выраженная, плохо опре-

деляемая клеточная оболочка.Реактивные гистиоциты или стро-

мальные эндометриальные клетки могут быть ошибочно приняты за ги-перпластические резервные клетки, но тщательный анализ особенностей ядер клеток помогает поставить пра-вильный диагноз.

Гиперплазия эндоцерви-кальных клеток

Гиперплазия зрелых эндоцервикаль-ных клеток наблюдается у женщин, применяющих ВМС для предупре-ждения беременности. Клетки име-ют реактивные изменения и могут быть обнаружены в виде групп окру-глой или овальной формы от малого до среднего размера.

При гиперплазии зрелые эндоцер-викальные клетки характеризуются:

� увеличенным ядром с однород-но распределенным хромати-ном, имеющим грубозернистую, «грязную» структуру;

� ровной ядерной мембраной; � единичными крупными ядрыш-

ками; � цитоплазма обильная из-за со-

держания относительно светлых секреторных вакуолей, которые могут содержать нейтрофилы.

Это может вызвать подозрение в отношении вакуолизированной, сли-

зепродуцирующей аденокарцино-мы, но тщательный анализ ядерных особенностей и структуры клеток, а также фона мазка должны предот-вратить ошибочный диагноз.

Микрожелезистая гиперплазия

Микрожелезистая эндоцервикаль-ная гиперплазия представляет собой локальную пролиферацию эндоцер-викальных клеток, которая наблюда-ется у женщин, применяющих перо-ральные контрацептивы и иногда во время беременности. Картина часто напоминает полипы шейки матки, но может имитировать аденокарцино-му. Несмотря на достаточно четкие гистологические особенности, ци-тологический анализ может быть за-труднен, особенно если имеют место дегенеративные и регенераторные изменения (Sevaggi и Haefner, 1997).

Alvarez-Santin и соавт. (1999) ука-зывают на следующие особенно-сти микрожелезистой гиперплазии (рис. 11.2):

� скопления, образуемые эндо-цервикальными клетками ку-бической или цилиндрической формы с различной степенью атипии;

� скопления с микропросветле-ниями и фенестрированными участками — сохраняют поляр-ность, отсутствует перифериче-ская дисперсия ядер;

� субцилиндрические резервные клетки с небольшими округлыми ядрами и скудной цитоплазмой;

� полиморфные увеличенные ги-перхромные ядра с зернистым

Рис. 11.1. Реак-тивные изменения эндоцервикальных клеток, в ядрах по-следних содержатся ядрышки (ТМ)


Ц ЕРВИК А ЛЬН А Я ИН Т РА ЭПИ Т Е ЛИ А ЛЬН А Я НЕОП Л А ЗИ Я12

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия

12

Ц ервикальная интраэпители-альная неоплазия (CIN) являет-ся предраковой патологи-

ей, которая поражает многослойный плоский и железистый эпителий шейки матки. От инвазивного рака ее отличает локализация в пределах эпителия. Цервикальная интраэпи-телиальная неоплазия характеризу-ется патологией ядер клеток разной степени, которая более выражена, чем при воспалении или реактивных изменениях. Данную патологию опи-сывают как дискариоз. Клетки при СIN в биохимическом, структурном и функциональном отношениях отли-чаются от нормальных клеток.

Первоочередной задачей скри-нинговых исследований шейки матки является выявление женщин с дис-кариозом клеток шейки матки, обе-спечение их своевременного обсле-дования и лечения для того, чтобы снизить заболеваемость инвазивным раком шейки матки и смертности от него.

Научные исследования свидетель-ствуют, что большинство незначи-тельных изменений ядер клеток под-вергаются регрессу самостоятельно, а в случае их персистенции проходит достаточно много времени, прежде чем развивается раковое пораже-ние шейки матки (Szarewski и Sasieni, 2004). Длительность этого перио-да трансформации индивидуальна для каждой женщины и зависит в том числе и от образа жизни.

Хотя CIN наблюдается и у женщин без факторов риска, но все же не-сколько факторов, влияющих на раз-витие рака шейки матки, были вы-двинуты на первый план в программе скрининга (NHSCSP, публикация № 22 (Xavier Bosch и Iftner, 2005)):

� инфицирование ВПЧ в анамнезе или в настоящее время;

� раннее начало половой жизни; � большое число половых партне-

ров; � мужской партнер с многочис-

ленными сексуальными связями;

� большое число доношенных бе-ременностей (пять или более);

� инфекции, передающиеся поло-вым путем (например, вирус про-стого герпеса и Chlamydia);

� курение; � дисплазия или злокачественные

заболевания в анамнезе; � инфицирование вирусом имму-

нодефицита человека; � иммуносупрессия (например,

после трансплантации почки).Научные исследования указывают,

что недифференцированный эпи-телий, который трансформируется в метапластический, особенно под-вержен неопластическим изменени-ям. Дискариоз, таким образом, чаще всего поражает зону трансформации шейки матки.

Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения

Исторически сложилось, что вы-раженность патологических из-менений (дисплазия) в интра-эпителиальных плоскоклеточ-ных поражениях характеризуется

уровнем дезорганизации эпителия и цитоморфологическими изме-нениями. Многие из этих измене-ний возникают в результате инфи-цирования ВПЧ, следствием кото-рого является гиперхромия и уве-личение размера ядер, измене-ние ядерной мембраны и койло-цитоз. Выраженность патологиче-ских изменений определяется глу-биной поражения эпителия, диска-риотическими клетками базало-идного или парабазалодного типа. Ранее подразделялась на легкую, умеренную и тяжелую дисплазию и рак in situ. Данная терминология была заменена на классификацию CIN. Она включает в себя 1-ю, 2-ю и 3-ю степени тяжести, при этом тя-желая дисплазия и рак in situ вклю-чены в категорию CIN3. Характери-стики этих степеней тяжести пред-ставлены на рис. 12.1:

� CIN1 — дискариотические клет-ки парабазалоидного типа зани-мают нижнюю треть эпителия;

� CIN2 — дискариотические клет-ки парабазалоидного типа зани-мают до 2/3 эпителия;

� CIN3 — дискариотические клет-ки парабазалоидного типа зани-мают всю толщину эпителия.

Рис. 12.1. Степени дисплазии


Ц ЕРВИК А ЛЬН А Я ИН Т РА ЭПИ Т Е ЛИ А ЛЬН А Я НЕОП Л А ЗИ Я12


� апоптотические тельца; � интенсивная вакуолизация цито-

плазмы — отсутствие продукции слизи;

� чистый фон или фон с воспали-тельным экссудатом.

Дифференциальная диагности-ка между тяжелой CGIN и тяжелым дискариозом может быть затрудне-на. Для определения того, имеют ли группы дискариотических клеток плоскоклеточное или железистое происхождение, вероятно, необхо-димо учитывать характер клеточных образований, структурные и ци-топлазматические особенности клеток. Наиболее важным являют-ся наличие ацинарных структур, клеточных скоплений, палиса-дообразного расположения кле-ток и «оперения» по периферии пластов.

Потенциальные трудности диагностики CGIN

К потенциальным трудностям при ди-агностике CGIN относятся:

� воспалительные изменения эн-доцервикальных клеток;

� реактивные изменения эндоцер-викальных клеток;

� гиперплазия резервных клеток;

� микрожелезистая гиперплазия эндоцервикса;

� нижний сегмент матки;

� мерцательноклеточная (трубная) метаплазия;

� эндометриальные клетки;

� реакция Ариас-Стеллы;

� клетки плоского эпителия с при-знаками тяжелого дискариоза.

Злокачественные новообразования

13

З локачественные опухоли ха-рактеризуются неконтроли-руемым делением клеток

и их инвазией через базальную мембрану в подлежащую строму. Инвазия в кровеносные и лимфати-ческие сосуды приводит к распро-странению опухоли в отдаленные органы — путем непосредственного роста вдоль сосудов или миграции злокачественных клеток (эмболы). Такие вторичные очаги называются метастазами.

Клинические проявления рака шейки матки включают патологиче-ское кровотечение, выделения из влагалища и, на поздней стадии забо-левания, потерю веса и болевой син-дром. Опухоль местно распростра-няется на влагалище, параметрий, мочеточники, мочевой пузырь и пря-мую кишку. Наличие гематогенных и лимфогенных метастазов значитель-но ухудшает прогноз.

Особенности опухолевых клеток

Выявление опухолевых клеток вклю-чает тщательную оценку как их ядер-

ных, так и морфологических особен-ностей. Структурные особенности цитоплазмы клеток и их взаимодей-ствие между собой позволяют иден-тифицировать тип клетки и степень дифференцировки последней, при этом в постановке диагноза важное значение имеет фон мазка.

Ядерные особенности клеток: � увеличение ядерно-цитоплаз-

матического соотношения; � повышенное содержание хро-

матина; � хроматин плотный, обильный;

наличие агрегатов приводит к образованию светлых областей («окон») и просветленных участ-ков;

� полихромазия; � гиперхромия и гипохромазия в

клеточных скоплениях и пластах; � вариабельность формы и разме-

ра (анизокариоз и полиморфизм) выражена больше, чем при тя-желом дискариозе (вытянутость, дольчатость, веретенообраз-ность или неровность);

� крупные, неправильной формы макроядрышки, которые могут


З ЛОК АЧЕСТ ВЕННЫЕ НОВООБРА ЗОВА НИ Я13


З ЛОК АЧЕСТ ВЕННЫЕ НОВООБРА ЗОВА НИ Я13

быть единичными или многочис-ленными;

� патологические митозы.Цитологические особенности

клеток: � уменьшение количества цито-

плазмы; � появление патологической кера-

тинизации; � появление клеток необычной

формы (включая веретенообраз-ную и волокнистую).

Характерные особенности взаи-модействия клеток:

� появление тенденции к образо-ванию синцитиальных пластов;

� фрагментация ткани; � расположение одних клеток над/

под другими; � скученность клеток; � потеря полярности; � потеря межклеточной связи.Фон может быть загрязнен в связи

с наличием продуктов распада опу-холевых клеток, крови, лейкоцитов и клеточного детрита.

Классификация и стадии опухолей шейки матки

В табл. 13.1 представлены классифи-кация и стадии опухолей шейки мат-ки, рекомендованные рабочей груп-пой Королевской коллегии патологов и программой скрининга шейки мат-ки Национальной службы здоровья (NHSCSP, публикация № 10, 1999). Они основаны, скорее, на данных ги-стологического, а не цитологическо-го исследования. В настоящее вре-мя используются две описательные системы в отношении стадий пло-скоклеточного рака, тогда как согла-сованная система стадий аденокар-

циномы отсутствует. В соответствии с классификацией Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) стадия заболевания опреде-ляется глубиной инвазии и выражен-ностью распространения на другие органы (Приложение 3).

Плоскоклеточный рак

Плоскоклеточный рак представляет собой злокачественную опухоль, ис-ходящую из плоского эпителия, кото-рая может располагаться на экзоцер-виксе, во влагалище или на наружных половых органах. На основании рас-пространенности инвазии можно су-дить о том, является ли поражение микроинвазивным, или это уже ис-тинный инвазивный рак.

Микроинвазивный плоскоклеточный рак

Термин «микроинвазия» FIGO заме-нила на «стадия 1а1», при которой ин-вазия не превышает 3 мм в глубину и 7 мм в ширину. Диагностика пораже-ния на ранней стадии позволяет при-менить консервативное лечение (ко-низация или ампутация шейки матки), что способствует сохранению ре-продуктивной функции женщины.

Цитологические особенности при микроинвазии, в общем, не от-личаются от особенностей тяже-лого дискариоза. Но в отдельных случаях дискариотические клетки могут быть более многочисленны-ми, а дискариотические изменения иметь более выраженный харак-тер. Возможность инвазии можно предположить при наличии светло-го фона с небольшим числом кле-

Таблица 13.1

Классификация и наименования опухолей шейки матки (рекомендуемые рабочей группой Королевской

коллегии патологов и программой скрининга шейки матки Национальной службы здоровья)

Классификация злокачественных опухолей шейки матки

Наименование рака для регистрации

Плоскоклеточный рак

Инвазивный крупноклеточный ороговевающий

� Высокодифференцированный крупноклеточный ороговевающий плоскоклеточный рак

Инвазивный крупноклеточный неороговевающий

� Умереннодифференцированный �Крупноклеточный плоскоклеточ-ный рак с очагами ороговения �Крупноклеточный неороговева-ющий плоскоклеточный рак

Инвазивный мелкоклеточный неороговевающий

� Мелкоклеточный неороговеваю-щий плоскоклеточный рак

Веррукозный ракАденоидно-базальный рак

Аденокарцинома

Муцинозная аденокарциномаАденокарцинома эндоцервикального типаАденокарцинома с минимальными при-знакамиПапиллярная, включая ворсинчато-железистую аденокарциномуАденокарцинома кишечного типаПерстневидноклеточная аденокарциномаЭндометриоидная аденокарциномаСветлоклеточная аденокарциномаАденокистозная аденокарциномаСерозная аденокарциномаМезонефроидная аденокарцинома

Смешанные эпителиальные опухоли

Железисто-плоскоклеточный рак � Высокодифференцированный � Умереннодифференцированный � Низкодифференцированный

Аденоидно-кистозный ракМелкоклеточный ракНейроэндокринные опухоли

Смешанные эпителиальные и стромальные опухоли

АденосаркомаКарциносаркомаКарцинофиброма


Я Т Р ОГЕННЫЕ ИЗМ ЕНЕНИ Я14

Ятрогенные изменения

14

Т ермин «ятрогенные измене-ния» применяется к изменени-ям в клетках и тканях, которые

возникают при медицинском вмеша-тельстве и под воздействием лече-ния. Причиной ятрогенных измене-ний могут стать:

� хирургическое и деструктивное лечение;

� лучевая и химиотерапия; � экзогенная терапия (гормональ-

ная и лекарственная терапия); � ВМС; � экстирпация матки (в этом случае

цитолог может наблюдать же-лезистые клетки в мазках культи шейки матки).

Хирургическое лечение и методы деструкции ткани

Хирургические методы лечения включают ножевую и лазерную кони-зацию, иссечение петлей зоны транс-формации, ампутацию шейки матки и экстирпацию матки. Для деструк-ции ткани шейки матки применяют

лазерную вапоризацию, криокоагу-ляцию и диатермокоагуляцию. Не-посредственно после вмешательства возникает коагуляционный некроз. Ядра клеток находятся в состоянии кариорексиса и кариопикноза. Ци-топлазма клетки становится вакуоли-зированной, присутствует значитель-ный некротический материал. Через неделю наблюдается некоторое уве-личение ядер клеток, гиперхромия, «складчатость» ядерной мембраны, наличие ядрышек. Можно видеть крайне вытянутой формы клетки эпи-телиального и соединительнотканно-го происхождения. Такие изменения являются следствием регенерацион-ного процесса и развития грануляци-онной ткани. Полное восстановление области иссечения происходит через несколько недель. Контроль после лечения следует проводить не ранее, чем через 3–4 месяца.

После хирургического вмеша-тельства можно наблюдать трубно-эндометриальную метаплазию и эндометриоз. Кроме того, при лече-нии, которое приводит к укороче-нию канала шейки матки (конизация и иссечение электропетлей) непред-

намеренно может быть иссечен и прилегающий участок тела матки (см. гл. 11). Ампутация шейки матки связа-на с высоким уровнем неудовлетво-рительных мазков у стоящих на учете пациенток, возможно, из-за распро-странения плоскоклеточной мета-плазии высоко в истмическую часть матки (Singh и соавт., 2004).

Химио- и лучевая терапия

Для лечения рака шейки матки при-меняются химио- и лучевая терапия. Обычно используют их сочетание с выбором режима в зависимости от стадии заболевания и состояния об-

щего здоровья женщины. Показатели эффективности лечения зависят от стадии заболевания в период диагно-стики согласно классификации FIGO: у больных с I стадией эффективность достигает 95 %, а на II, III и IV стадиях она составляет 70, 25 и 5 % соответ-ственно (Pledge, 2004).

Влияние на эпителий ионизирую-щего излучения и цитотоксических препаратов зависит от дозы, дли-тельности воздействия и интерва-ла между курсами лечения. Лечение вызывает нарушение метаболизма нуклеиновых кислот и ферментов как в опухолевых, так и в неизменен-ных клетках. Это влияние может про-должаться в течение нескольких лет.

Клеточные изменения включают появление (рис. 14.1 и рис. 14.2):

Рис. 14.1. Радиационные изменения клеток с макроцитозом, полихромазией и неж-ным хроматином (ТМ)


Я Т Р ОГЕННЫЕ ИЗМ ЕНЕНИ Я14


Рис. 14.4. Железистые клетки в мазках из свода влагалища (ТМ)

Артефакты и примеси

15

Артефакты

Артефакты обычно присутствуют в мазках, взятых из шейки матки тра-диционным методом:

� подсушивание на воздухе — подсушивание на воздухе приво-дит к неадекватной фиксации ци-тологического материала. Клетки укрупняются и деформируют-ся, возникает эффект «вымыва-ния», снижается четкость струк-туры хроматина. Увеличенные ядра клеток теряют способность к окрашиванию гематоксили-ном, становятся псевдоэозино-фильными. В мазке преоблада-ет голубовато-серый оттенок (рис. 15.1);

� Carbowax — взятые традици-онным методом мазки фикси-руются в этаноле, содержащем небольшое количество полэти-ленгликоля 400. По мере ис-парения спирта клетки покры-ваются защитным слоем. При недостаточном удалении полиэ-тингликоля в процессе промыва-ния водой на клетках образуются

темно-коричневые отложения. Подобная картина обычно назы-вается «артефактом кукурузных хлопьев» (рис. 15.2);

� травмирование клеток — неосторожное распределение мазка шпателем или щеточкой может привести к деформации клеток и их ядер. Клетки плоско-го эпителия начинают сворачи-ваться, эндоцервикальные клет-ки деформируются, а оголенные ядра клеток могут приобрести вытянутую форму;

� кристаллы — в окрашивающих растворах иногда можно видеть различные отложения. Так, отло-жения гематоксилина образуют хлопья, а эозин кристаллизуется в папоротникоподобные образо-вания. Этот артефакт можно на-блюдать и при жидкостном мето-де окрашивания мазков.

Примеси

Примеси представляют собой ино-родные тела, которые появляются


А Р Т ЕФА К Т Ы И ПРИ М ЕСИ15


А Р Т ЕФА К Т Ы И ПРИ М ЕСИ15

в мазках, приготовленных и тради-ционным, и жидкостным методами. Причиной их появления может явить-ся загрязненная шейка матки или не-надлежащее взятие мазка и при-готовление препарата. Примеси включают:

� Гранулы пыли — приводят к формированию утолщенной клеточной оболочки, кото-рая может быть перфорирова-на (образуются поры) или иметь выступы на поверхности. По-верхность клеток имеет сетча-тую структуру. Гранулы пыли при применении метода Папа-николау в основном окрашива-ются в светло-коричневый цвет (рис. 15.3, a).

� Споры грибов — имеют оваль-ную форму, тонкую стенку и по размеру значительно меньше гранул пыли. Споры не имеют пор и поверхностных выступов и при окрашивании по Папани-колау приобретают розовато-коричневый цвет (рис. 15.3, b).

� Непатогенные грибы — ла-бораторные грибковые приме-си, как правило, превосходят по толщине Candida и имеют гифы с непараллельными сторонами без перегородок. При применении метода Папаниколау они обычно окрашиваются в розовый или се-рый цвет (рис. 15.4).

� Альтернерия — окрашенная в коричневый цвет конидия имеет

типичный вид: продольные и по-перечные перегородки подраз-деляют ее на несколько состав-ных частей, каждая из которых содержит плотную темно-коричневую аморфную субстан-цию (рис. 15.5).

� Гранулы крахмала (порошок талька) — попадают с латексных перчаток клинициста, берущего мазок. Кристаллы талька выгля-дят как преломляющие свет объ-екты с характерным мальтийским крестом в центре (рис. 15.6). Их можно выявить при исследова-нии в поляризационном свете.

� «Плавающие» примеси (за-нос) — представляют собой примеси, которые попадают в мазок из другого мазка в про-цессе окрашивания. Их можно обнаружить с помощью парал-лакса, поскольку примеси нахо-дятся выше плоскости мазка.

� Сперматозоиды — легко иден-тифицируются в мазках с шейки матки (рис. 6.28 и 6.29). Однако необходимо проявлять внима-ние в отношении распознавания клеток-предшественников спер-матозоидов и клеток предста-тельной железы, которые могут напоминать дискариотические клетки.

� Бурые отложения — при при-менении жидкостного метода на предметных стеклах по пери-

ферии мазка образуется «бурое кольцо», которое может отслаи-ваться в виде хлопьев, осажда-ясь на поверхности препарата (рис. 15.7).

� Шовный материал — после хирургического вмешательства в препарате могут оказаться фраг-менты шовного материала.

� Волоски личинок коже-едов — имеют вид колосков с глубоко рассеченными кромка-ми.

� Паразиты — в мазках с шейки матки иногда присутствует це-лый ряд паразитов или их яиц, включая:

� Enterobius vermicularis — на-блюдается редко в виде ли-чинок или яиц. Яйца имеют овоидную форму с ровной двойной стенкой. Личинки обычно располагаются вну-три (рис. 15.8);

� Schistosoma haematobium и Schistosoma japonicum — яйца по размеру крупнее яиц Enterobius vermicularis, име-ют овоидную форму и терми-нальные и боковые шипы со-ответственно (рис. 10.18);

� клещи, блохи и насекомые — наблюдаются редко, благо-даря размерам обычно диа-гностируются при первичном обследовании (рис. 15.9 и 15.10).

Рис. 15.1. Влияние на эпителиальные клетки подсушивания на воздухе (ТМ)

Рис. 15.2. Нечеткие клеточные детали вследствие Carbowax (ТМ)


А ЛЬТ ЕРН АТ ИВНЫЕ М ЕТОД Ы СК РИНИНГА РА К А ШЕЙК И М АТ К И16

Альтернативные методы скрининга рака шейки матки

16

С оздание и постоянное со-вершенствование программы NHSCSP привели к устойчиво-

му снижению показателей заболева-емости и смертности от рака шейки матки. В течение последнего деся-тилетия темп снижения замедлился, что связано отчасти с ограниченны-ми диагностическими возможностя-ми исследования мазков с шейки матки. Для продолжения снижения заболеваемости и смертности от ра-ковых поражений шейки матки не-обходимо использование дополни-тельных вспомогательных методов обследования. За последние 40 лет был предложен ряд методов, наибо-лее многообещающим из которых является метод жидкостной цитоло-гии, широко применяемый в США, ряде европейских стран и Велико-британии. Перечислим другие мето-ды, которые пока еще находятся на стадии оценки:

� тест на ВПЧ; � кольпоскопия; � цервикография;

� скрининг-тесты, основанные на визуальном осмотре шейки мат-ки;

� устройство «Truscreen» (с усо-вершенствованными электро-оптическими датчиками и ком-пьютерной обработкой данных для мгновенной оценки состоя-ния ткани шейки матки in situ);

� молекулярные маркеры; � вакцины против ВПЧ; � компьютерный скрининг.

Тест на ВПЧ

Вирус папилломы человека являет-ся одной из наиболее частых инфек-ций, передаваемых половым путем, и широко известен как основная при-чина развития рака шейки матки. Со-гласно данным, собранным по все-му миру, в 90 % случаев заболевания раком шейки матки причиной явля-лись генотипы ВПЧ промежуточно-го и высокого риска в совокупности

с кофакторами (Lorincz, 1996). Сум-марная частота папилломавирусной инфекции в большинстве стран со-ставляет 70–80 %, хотя у подавляю-щего большинства женщин рак шей-ки матки не развивается (Cox, 1995; Koutsky 1997). В настоящее время известно более 100 генотипов ВПЧ. Было обнаружено, что типы 6, 11, 42, 43 и 44 связаны с легкой CIN, в то время как типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68 наиболее характерны для тяжелой CIN и злока-чественных изменений.

В программах скрининга шей-ки матки на мировом уровне растет интерес к потенциальному исполь-зованию тестирования ДНК ВПЧ для выявления женщин, наиболее под-верженных риску заболевания раком шейки матки. Тестирование генотипа ВПЧ возможно внесет значительный вклад в предотвращение заболева-ния, а также лечение пациенток.

Для определения ВПЧ в ткани шей-ки матки были разработаны различ-ные методы, которые включают:

� полимеразную цепную реак-цию;

Эти два типа ана-лиза являются медленными и дорогостоящими с вариабельными результатами

� методы филь-трующей ги-бридизации (т. е. Southern blot и Dot blot);

� гибридизация in situ — превос-ходный вспомогательный метод при цитологическом исследо-вании ВПЧ и контроле качества, но отнимает много времени при скрининге (Syrjanen и соавт., 1999);

� метод иммуносорбции гибри-дизованной ДНК (англ. — hybrid capture, HC) — прост в исполь-зовании, отнимает минималь-ное количество времени и мо-

жет быть адаптирован к любому рабочему процессу; обработка мелких и крупных партий пре-паратов является экономичной с точки зрения стоимости.

В настоящее время лучшим явля-ется метод иммуносорбции гибри-дизованной ДНК. С коммерческой точки зрения, большинство пер-спективных анализов обеспечива-ется фирмой «Digene Corporation», включая ViraPap (для тестирования на ВПЧ) и ViraType (для типирования ВПЧ). В обоих тестах используется сигнальная амплификация для опре-деления ДНК ВПЧ и достижения его порога чувствительности с использо-ванием полимеразной цепной реак-ции. Методы стандартизованы, легко воспроизводимы и позволяют полу-чить количественные результаты в течение нескольких часов (рис. 16.1).

При использовании метода имму-носорбции гибридизованной ДНК II фирмы «Digene» (HC II) применяется специфическая смесь РНК ВПЧ для определения ДНК-мишени в образ-це. Получаемые гибриды РНК–ДНК улавливаются на поверхности ми-кропланшеты, покрытой антителами, специфичными в отношении гибри-дов РНК–ДНК. Затем эти гибриды ре-агируют с антителами, связывающи-ми щелочную фосфатазу, после чего добавляется хемилюминесцентный диоксетановый субстрат. При рас-щеплении субстрата под действи-ем связанной щелочной фосфатазы наблюдается излучение света с ин-тенсивностью примерно пропор-циональной количеству ДНК ВПЧ, присутствующего в образце. Данное исследование позволяет установить присутствие 18 генотипов ВПЧ, а так-же дифференцировать группы ДНК ВПЧ низкого, промежуточного и вы-

}

Documents

CİTOLOQİCESKİY ATLAS--TİTMUS