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CICLO CELULAR

http://www.wesapiens.org/es/file/527010/full_screen_media/0/Ciclo+celular+Todos los seres vivos somos herederos de un material gentico que se transmite de generacin en generacin por el proceso de divisin y reproduccin celularCICLO CELULARLa clula puede encontrarse en dos estados claramente diferenciados: el estado de divisin o mitosis y el estado de no divisin o interfase. Cuando la clula se divide entra en el llamado ciclo celular, proceso ordenado y repetitivo en el tiempo en el que la clula proliferante crece y se divide en dos clulas hijas. Puede considerarse como una sucesin continua de estados que se diferencian entre s en la cantidad de material gentico existente en el ncleo de la clula Ciclo celular eucariotaConsiste en 4 procesos coordinados

Crecimiento celularReplicacin del ADNDistribucin de los cromosomas duplicados a las clulas hijasDivisin celularCiclo celular se divide en dos etapas fundamentales Mitosis (divisin del ncleo) es la ms llamativa, corresponde a la separacin de los cromosomas, antecede a la citocinesis, dura aprox. 1 hora.

Interfase 95% del ciclo celular transcurre en Interfase. Los cromosomas se descondensan y se distribuyen por el ncleo, ocurre el crecimiento celular y la replicacin del ADN, incluye a G1 (11 horas), S ( 8 horas) y G 2 (cerca de 4 horas) Duracin vara mucho segn tipos de clulasCul es el papel de la divisin celular?En organismos pluricelulares:Crecimiento.Reparar tejido daado.Formacin de gametosEn organismos unicelulares:Multiplicacin del individuo.Formacin de gametos.

CromatinaHistonasCromosomaProceso de condensacin del ADN

Divisin celular en procariotasEn procariotas el material gentico es circular.Necesariamente se duplica antes de la divisin celular.El origen de replicacin se ancla a la membrana plasmtica por dentro de la clula.La fluidez de la membrana permite y dirige la separacin del ADN.La membrana plasmtica se invagina y se forma una pared celular que separa las clulas.

Origen de replicacinMembrana plasmticaPared celularCICLO CELULARDIFERENCIACIONDIVISIONSUPERVIVENCIA / MUERTE DIFERENCIACIONDIVISIONSUPERVIVENCIA / MUERTE DIFERENCIACIONDIVISIONSUPERVIVENCIA / MUERTE Regulacin del ciclo celularPor seales extracelulares del medioPor seales internas que supervisan y coordinan las diferentes fases del cicloEjemplo: efecto de los factores de crecimiento sobre la proliferacin de las clulas animales.Adems el crecimiento celular, la replicacin del ADN y la mitosisSon coordinadas por una serie de PUNTOS DE CONTROL que regulan la progresin hacia la las diferentes fases.Complejos de regulacin del Ciclo celularConstan de dos subunidades:Reguladora (Ciclina). Acompaa los cambios cclicos del ciclo celular.Cataltica (Cinasa). Enzima que cataliza la transferencia de los grupos fosfato del ATP a otras molculas.En las clulas humanas hay por lo menos 6 complejos Cdk-ciclina que regulan el ciclo celular.

La actividad e inactividad del complejo Cdk-ciclina tienen una consecuensia muy significativa:

El ciclo celular marcha en una sola direccinEstas cinasas se denominan dependientes de ciclinas (Cdk) ya que solo actan juntas.

REGULACION DEL CICLO CELULARCELULAS ANIMALES

CICLO CELULAR

FASES DEL CICLO CELULAR

Cuando las clulas se dividen lo hacen de forma regulada. De lo contrario se produce CANCER.Ciertas condiciones como:La falta de nutrientes.Los cambios de temperatura o pH. La presencia de clulas contiguas.Pueden detener la divisin.Mientras que:Hormonas Factores de crecimientoPueden estimular la mitosis.Tambin existen factores internos

Hoy sabemos que el ciclo celular esta regulado por la fosforilacin y la degradacin de protenas que forman complejos.

CICLO CELULARFamilias de ciclinas y sus quinasasCdk1 controla el paso a travs de START y la entrada en mitosis unido a diferentes ciclinas.Los ciclos celulares de los eucariotas superiores se controlan no solamente por mltiples ciclinas, sino tambin por mltiples protenas quinasas relacionadas con Cdk1, que se conocen como Cdk (ciclinas dependientes de quinasas)Los diferentes pasos ej. Paso de G1 a S, paso del punto de restriccin en G1, la progresin a travs del paso S, son mediados por Cdk distintas.

CICLO CELULARLasciclinasson una familia deprotenasinvolucradas en la regulacin delciclo celular. Las ciclinas forman complejos conenzimasquinasas dependientes de ciclinas (Cdks) activando en estas ltimas su funcinquinasa.

La concentracin de las ciclinas vara a lo largo del ciclo celular; cuando su concentracin es baja la funcin de su correspondiente quinasa dependiente de ciclina es inhibida. CICLO CELULARCiclinas A y B

Laciclina Ay laciclina Bson protenas de puntos de control del ciclo celular. Se unen a su correspondiente quinasa dependiente de ciclinaCdk2para la ciclina A y Cdk1 para la ciclina B, participando en la progresin de la fase S o de sntesis del ciclo celular.

Ciclina ELaciclina Ese une a laquinasa dependiente de ciclinaCdk2en la fase G1 delciclo celular, ya que es necesaria para la transicin G1/S. El complejo ciclina E/Cdk2fosforilaa p27Kip1, uninhibidorde laciclina D, marcndolo para que sea degradado, y promoviendo as la expresin de laciclina A, lo que permite la entrada y progreso de la fase S. Ciclina D

Laciclina Des una protena que participa en elciclo celular. Durante la fase del ciclo celular G1 temprana la ciclina D se une a las quinasas dependientes de ciclinas 4 o 6 (Cdk4oCdk6) y el complejo resultante "libera" el freno que impeda la progresin hacia la G1 tarda y, por lo tanto, el paso a la fase S. El complejo ciclina D-Cdk4/6 desarma un potente inhibidor de la progresin del ciclo celular: el formado por la protenapRBy losfactores de transcripcininactivos.Dada la participacin de la ciclina D en el proceso dedivisin celular, se ha sugerido que esta protena podra participar en el desarrollo de distintos tipos decncer.El complejo ciclina D/Cdk4 se compone deciclina Dy deCdk4, regulados por elfactor de transcripcinGATA1. CICLO CELULAR

CICLO CELULARActividad de los complejos Cdk-ciclinas durante el ciclo celular en mamferosActividad de los complejos Cdk-ciclinas durante el ciclo celular en mamferos

Puntos de control del Ciclo Celular

Factores que regulan el pasaje por los puntos de control del ciclo celularDisponibilidad de factores trficos: lo estimulan (protooncogenes).Adhesin al sustrato: es necesaria para la proliferacin de las clulas que no son clulas madre.Limitacin por contacto: no limita la proliferacin de clulas madre. Integridad del ADN: su alteracin lo detiene (protenas supresoras de tumores: retinoblastoma, p53, p21).Duplicacin completa del ADN: la falta de la misma detiene el ciclo (protenas supresoras de tumores).Alineacin de los cromosomas en el plano ecuatorial durante la metafase con los cinetocoros de cada cromtide unidos a los microtbulos respectivos: fenmeno necesario para la activacin del complejo promotor de la anafase. PUNTOS DE CONTROL START. Controla el paso de G1 a S, es controlado por seales externas como la disponibilidad de nutrientes y por el tamao celular, ej.: Levaduras detienen aqu su ciclo si no hay nutrientes, entrando en reposoSTART es el punto en que se coordina el crecimiento de la clula con la replicacin del ADN y con la divisin celular ej.: Las levaduras en gemacin, produciendo una clula madre grande y una hija pequeaEsta regulacin requiere que la clula alcance un tamao mnimo para que rebase el punto de START

Puntos de control del Ciclo CelularDiferencias de levaduras a animalesLa mayora- de las clulas animales regula su proliferacin en G1El denominado PUNTO DE RESTRICCION- funciona de manera anloga como lo hace START en las levaduras.A diferencia de las levaduras, el paso de las clulas animales por las distintas fases del ciclo celular se regulan por -factores de crecimiento- que -son seales de proliferacin celular- en vez de- por la disponibilidad de nutrientes.En presencia de factores de crecimiento apropiados la clula rebasa el punto de restriccin.

Puntos de control en G2Schizosaccharomyces pombe, supervisa el tamao celular y la disponibilidad de nutrientes en el paso de G2 a MEn animales el ejemplo ms caracterstico son los Oocitos, que permanecen en G2 largos perodos en espera de una seal extracelular para pasar a la fase MPuntos de control (de calidad ?)Un punto de control en G2, previene la iniciacin de la mitosis hasta que se haya completado la replicacin del ADNEste punto detecta: ADN no replicado, ADN daadoEl ADN daado no solo detiene el ciclo celular por el punto de control de G2 sino tambin en puntos de control de G1 y S.La detencin del ciclo celular en G1, S y G2 est mediada por 2 protenas quinasas relacionadas denominadas ATM y ATRPunto de control al final de la fase MSupervisa que los cromosomas se alineen de manera correcta en el huso mittico.La metafase se detiene frente a cromosomas mal alineados.

Protenas quinasas y regulacin del ciclo celular3 abordajes experimentales concluyeron en que los factores clave de la regulacin del ciclo celular se trata de protenas quinasasMPF es un regulador general del paso de G2 a M, llamado por ello Factor Promotor de la MaduracinMPF result ser un dmero de: Ciclina B y la protena quinasa Cdk1Diferentes ciclinas y protena quinasas relacionadas con Cdk1 funcionan como MPF en diferentes pasos del ciclo celularOtras formas y puntos de regulacinLa actividad de la Cdk durante el ciclo est regulada al menos por 4 mecanismos moleculares regulando asociacin, activacin, inhibicin ( de 2 tipos).Los factores de crecimiento regulan las Cdk de G1Hay vinculacin entre la sealizacin por factores de crecimiento y la maquinaria del ciclo celularAlteraciones en la regulacin de las ciclinas significan alteraciones en la regulacin del crecimiento celular implicando cncer (ciclina D1) protenas sustrato de la Cdk-ciclinas juegan un papel clave en el acoplamiento del ciclo celularPuntos de control de lesiones del ADNLa detencin del ciclo celular por lesiones en el ADN es iniciada por las proteinas quinasas ATM y ATRFosforilan y activan las quinasas de los puntos de control CHK2 Y CHK1Estas ltimas fosforilan e inhiben las fosfatasas Cdc25 necesarias para activar los complejos Cdk/ciclinaP53 es una protena adicional que media la detencin del ciclo celular, al estar mutada( con frecuencia en cnceres humanos ) ocurren deleciones del genoma y en consecuencia enfermedad hereditaria cncerCONTROL DEL CICLO CELULAR

Cohesinas y condensinas

Las condensinas hidrolizan ATP y pueden enrollar el ADN bajo condiciones experimentales. No se conoce el mecanismo preciso de condensacin por condensinaDmero de SMC (Structural Maintenance of Chromosomes)en complejo de condensina o cohesinaUnin de cromtides hermanas por cohesinaEnrollamiento del ADN por condensinasSon complejos proteicos que contienen dmeros de protenas SMC y pueden unirse al ADN por sus extremos globularesLas cohesinas unen a las cromtides hemanas a lo largo de toda su extensinReproduccin celularEs considerada como una de las caractersticas funcionales principales de las clulas.

El crecimiento y desarrollo adecuados de los organismos vivos depende del crecimiento y multiplicacin de sus clulas. Organismos UnicelularesLa divisin celular implica una verdadera reproduccin ya que por este proceso se producen nuevos organismos.

Ciliado unicelular:Organismos MulticelularesDerivan de una sola clula CIGOTOLa repetida divisin de sta y sus descendientes, determina el desarrollo y crecimiento del individuo. Hay diferenciacin celular

Ciclo CelularEs un conjunto ordenado de eventos que culmina con el crecimiento de la clula y su divisin en dos clulas hijas El perodo comprendido entre la formacin de la clula por divisin de su clula madre y el tiempo cuando ella misma se divide. Etapas Generales del CicloINTERFASE: Crecimiento Durante la interfase la clula duplica:Su ADNTodos los componentes celulares

DIVISIN: Se producen dos clulas hijas. Segregacin del material genticoDivisin del citoplasmaDuplicacin-ADN (Fase S)Deteccin de la sntesis de ADN, midiendo su contenido.(Evaluacin con citometra de flujo)0 200 400 600 8001000G1sG22C4C clulas

Durante un intervalo especifico en la interfase la clula duplica su ADNObservacin de la sntesis de ADN midiendo incorporacin de Timidina tritiadaDuracin - Ciclo Celular TpicoAlrededor de 24 horas.G1: 12 horasS: 7 horasG2: 4 horasM: 1 hora

Clulas cclicasClulas no cclicas (Go)Clulas cclicas

Clulas no cclicasLas que son capaces de entrar al ciclo nuevamente por medio de un estmulo adecuado y Linfocito

NeuronaSe encuentran en Go y son de dos tipos:

Las clulas diferenciadas terminalmente, que ya nunca se dividirn.Etapas de la InterfaseGO: Etapa Quiescente (Fuera de Ciclo)G1: Corresponde a "GAP 1 (Intervalo 1). S: Representa "Sntesis de ADNG2: Representa "GAP 2 (Intervalo 2). Fase Go quiescente o durmienteEs fisiolgicamente distinta a una fase G1 prolongada.Los perfiles de sntesis de RNA y protenas son diferentes.La cromatina en las clulas Go tiene un mayor grado de condensacin.Los extractos de clulas en Go inhiben la sntesis de DNA.Inicia a partir de la citocinesis de la divisin anterior.Acumulacin del ATP e incremento del tamao celular. Gran actividad metablica: Sntesis de diversas protenas.Actividades celulares de: secrecin, conduccin, endocitosisEtapa G1

direccin de la traduccinribosomaRNAmCadena polipeptdicaG1- CaractersticasEs el perodo que ms variacin de tiempo presentaEn esta etapa la clula decide continuar el ciclo o detenerse en la etapa G0.

FASE MFASE GoFASE G1FASE G2FASE STIEMPO**Durante la interfase hay dos puntos de regulacin esenciales: uno durante G1, antes de la entrada a la fase S y el otro en G2, previo al inicio de la fase M. En la etapa de divisin se encuentra el punto M

ALTOALTOALTOPuntos de RegulacinComplejos Cinasa-ciclina CDKCiclinaATPPCDK + CiclinaCOMPLEJO ACTIVO Modificacin qumica(fosforilacin)Substrato(protena blanco)Se une al substratoRegulacin en Clulas Animales

FACTORES DE CRECIMIENTOPunto de regulacinGoCiclinas regulacin en G1 - SG1-Cdk ciclina D G1/S-Cdk ciclina ESe combinan con cinasas-dependientes de ciclinas (Cdk)Cdk2-ciclina DCdk4-ciclina DCdk6-ciclina DCdk2-ciclina EG1G0Punto de regulacinSIncremento Punto de regulacinInduccin de Ciclinas (tipo D) por factores de crecimientoFactores de crecimientoSntesis de ciclinas tipo DRas, Raf, ERKUnin Cdk4, 6 con CycD

Induccin de p21 por dao al ADN

El dao al ADN incrementa p53

Se activa la transcripcin del gene que codifica para un inhibidor de Cdk (p21)Inhibicin del ciclo celularInhibicin de la sntesis de ADN Detencin en G1p21p21 mRNAp53Incremento en p53CdksPCNAResumen del Punto de Regulacin G1G1: En este punto la clula comprueba:Tamao-masaIntegridad ADN Requiere de factores de crecimientoEs el control principal de la proliferacin

Punto G1GoFase de sntesis o replicacin del ADN

FASE SLa sntesis del ADN, se efecta en esta etapa especfica del ciclo. La duplicacin inicia en diferentes puntos simultneamente.Diversos factores se relacionan con el inicio de la sntesis.Los nuevos ADNs quedan unidos por el centrmero hasta la mitosis, recibiendo el nombre de CROMTIDAS HERMANAS.

S: fase de sntesis o replicacin del ADNCromtidas Hermanas

Cromtidas HermanasNcleo celularCromosomas dentro del ncleoADNLocus de un gen La molcula de ADN esta activa y Durante el ciclo deben generarse dos molculas idnticas para ser repartidas entre las dos clulas hijas. La molcula de ADN en la interfase

ADN en la interfase

Cromatina Fase de sntesis del ADN (sntesis de protenas) Simultneamente se realiza sntesis de protenas

Activa sntesis de protenas histonas

Sntesis de:Enzimas que elaboran desoxirribonucletidos Enzimas para la duplicacin del ADN NucleosomasADN de doble hliceFASE G2, PREPARACIN PARA LA DIVISIN Contina el proceso de adquisicin de ATP. Activa sntesis de protenas, dentro de ellas destacan las necesarias para el proceso de mitosis. Reparacin G2 (Reparacin del ADN pos- replicativa).Transcurre entre el final de la duplicacin del ADN y el inicio de la mitosis. Etapa G2Fase G2-Preparacin DivisinPreparacin para la condensacin de cromosomas y la divisin celular.Fosforilacin de las histonas.Se incrementa la sntesis de tubulina

Condensacin cromatinaCromosoma en metafase

Microtbulos del huso mittico formados por tubulina

CON dao-duplicacin incompletaInactivoMPF- InactivoDetencin en G2Protenas punto de regulacinFosforila e inhibe Cdc25Regulacin G2: Deteccin de DNA con dao o no duplicado

SIN dao-Duplicacin completaProtenas -regulacinActivoMPF- InactivoMPF- ActivoProgresin a MACTIVAN cinasa Chk1Resumen del Punto de Regulacin G2En este punto la clula comprueba:Que ha duplicado su masa Que ha completado la duplicacin del ADN y slo lo ha efectuado una vezQue no existe dao en el ADN (algn dao es reparado)

Divisin celular

Ciclinas regulacin S - MSe combinan con cinasas-dependientes de ciclinas (Cdk)G2SS-Cdk ciclina AM-Cdk ciclina B

SE INCREMENTANCdk1-ciclina BCdk2-ciclina AMPunto de regulacinPunto de regulacinEstructura del Factor promotor de la maduracin (mitosis) MPF

MPFCdc2Ciclina B (Cdk1) Actividades del Factor promotor de la maduracin (mitosis) MPF

Condensacin cromatinaDisgregacin envoltura nuclear Fragmentacin Golgi y Retculo Formacin Huso MitticoEsquema Resumen Regulacin

Representacin Ciclo

Mitosis (la clula se divide)Inicio del ciclo celularLa clula duplica su ADNLa clula se prepara para dividirseLa clula crece y fabrica nuevas protenasDetieneel cicloPunto de regulacin la clula decide si contina el cicloSu progresin est estrictamente regulada

Fuente imagen: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/illpres/Regulacin Divisin

Se activa-maquinaria de la mitosisProgresin de metafase a anafaseMG2G1SPremio Nobel en Medicina - Fisiologa 2001Celebr su centsimo aniversario en el ao 2001Se considera como la distincin acadmica de mayor prestigio en el medio cientfico internacional.Otorgado a tres bilogos por sus contribuciones al entendimiento del mecanismo del ciclo celular

Leland H. Hartwell R. Timothy (Tim) Hunt Paul M. Nurse 1/3 del premio 1/3 del premio 1/3 del premio http://www.nobel.se/medicine/laureates/2001/index.html Identific genes asociados al ciclo de divisin celular (cdc)... 1970 Uno de esos genes, "start" (inicio), juega un papel fundamental en la regulacin del primer paso con el que se inicia el ciclo celular. Introdujo el concepto de checkpoints (puntos de verificacin) para identificar los genes que regulan el ciclo celular.... 1980Leland Hartwell

Estableci las bases para el uso de levaduras como organismos modelo en el estudio del ciclo celular, emple la levadura de panadera: Saccharomyces cerevisiaeMicrografa electrnica de barrido de Saccharomyces cerevisiae(Del Profesor Miguel Snchez Prez) De El inicio de la replicacin del ADN

Paul M. Nurse Identific el gen cdc2 que codifica la principal CDK y caracteriz a las cinasas dependientes de ciclinas) Demostr que su funcin es la responsable de cambiar a la clula durante su ciclo por la modificacin qumica de otras protenas, la fosforilacin. Estableci que el mecanismo bsico de regulacin del ciclo celular, es comn a todos los organismos eucariotas.

Utilizando la llamada levadura de fisin: Schizosaccharomyces pombeDurante aos la investigacin en organismos modelo fue puesta en entredicho.

Descubri y describi las ciclinas, protenas que se asocian a las CDK y son indispensables en la regulacin. Demostr que las ciclinas se degradan peridicamente en cada divisin celular y es el mecanismo esencial para todo el control del ciclo celular.

Tim Hunt, ciclinas

Trabaja con otros organismos modelo: los huevecillos de rana y los de erizo de mar

Mitosis en clulas animales

SenescenciaEs el envejecimiento de una clula.Las clulas no se dividen eternamente, pueden dividirse unas 50 veces y luego entran en senescencia.La restriccin del nmero de divisiones se relacion con el acortamiento progresivo de los telmeros.Algunas clulas tienen telomerasas que agregan DNA a los telmeros evitando su acortamiento. Las telomerasas se expresan en pocas clulas pero estn presentes en el 90% de las clulas cancerosas.

Apoptosis vs necrosisApoptosis: es un proceso de muerte celular programada genticamente.La divisin y la muerte celular ocurren de un modo coordinado y juntos modelan la forma del organismo.En vertebrados controla el numero de neuronas durante el desarrollo de sistema nervioso.Da forma a los rganos en desarrollo.Muerte activa, con gasto de energa.Enzimas caspasas causan la destruccin de la clula.(Proceso de apoptosis)Necrosis: es un proceso no controlado. En este caso la clula se hincha y explota.En vertebrados esto produce un proceso de inflamacin.

Gua de trabajo

Caracterizar la Mitosis de acuerdo a sus fases, bases moleculares, secuencia de eventos, enzimas que intervienen, puntos de control hasta la citocinesisEnlistar y caracterizar en breve los -puntos de control- en la progresin del ciclo celular, desde G1 hasta G2.Enlistar las enzimas y/o complejos enzimticos y sus protenas asociadas, que participan regulando en el ciclo celular, ubicarlas segn su sitio de accin, describirlas en breve.

Reproduccin sexualReproduccin sexual

Reproduccin sexual

Reproduccin sexual

Gametognesis: 4 Fases

Origen y Migracin de Cell Germinales.

Aumento del nmero de Cell Germinales

Reduccin del nmero Cromosomas.

Maduracin estructural y funcional.GametognesisGametognesis FASE I:Precursores de los gametos: clulas GerminalesIdentificables a los 24 dias: Saco Vitelino.Migracin: S.V--- Int. Post.---P.Gnadas - Teratomas

FASE II:

- Gnadas empieza Mitosis. Ovogonias: del 2 al 5 Mes Atresia. Espermatogonia: mitosis continua.

Gametognesis FASE III: Meiosis Reduccin de la cantidad de Cromosomas Reagrupacin de Cromosomas maternos y paternos Redistribucin de la Informacin Gentica materna y paterna.

Gametognesis