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Choix d’un traitement antidiabétique chez un patient de type 2chez un patient de type 2
Gérard Slama
2011
Le choix d’un traitementLe choix d un traitement antidiabétique se fonde sur q
une physiopathologie précise, multifactorielle
2011
Anomalie nutr avec
Physiopathologie du DT2Anomalie nutr. avec
prises calorique et glucidiqueexcessives
Déficit de la cellule β Insul. résistance
S. H. / Glin.Insuline Metf.
DIET.Exercice
TZD
physique
β
Inh.αGase
TZD.GLP1
2011
droguesAnti obésité
Pics glycémiques PP Obésité
Anomalie nutr avec
Physiopathologie du DT2Anomalie nutr. avec
prises calorique et glucidiqueexcessives
Déficit de la cellule β Insul. résistance
S. H. / Glin.Insuline Metf.
DIET.Exercice
TZD.
physiqueβ , α
TZD.GLP1
Inh.αGase
2011
droguesAnti obésité
Pics glycémiques PP Obésité
Le concept d’incrétineCHO
Glucose
GlucoseGLP1GLP1
Insuline X 2InsulineGIP
2011
Insuline X 2Voie I.V.
InsulineVoie orale
• Le GLP 1 est un polypeptide sécrété par les cellules L du tube digestif
• Récepteurs sur l’estomac, la cellule β, cerveau ….p , β,
• Demi-vie très brève (4 à 6 minutes)Dégradation par une dipeptyl dipeptidase• Dégradation par une dipeptyl-dipeptidase, isoforme IV = DPP IV
• 2 façons d’augmenter le taux plasmatique de GLP 1 :de GLP 1 :
– injection parentérale de GLP 1DPP IV l
20102011
– DPP IV orale2011
• Le GLP 1 est un polypeptide sécrété par les cellules L du tube digestif
• Récepteurs sur l’estomac, la cellule β, cerveau ….p , β,
• Demi-vie très brève (4 à 6 minutes)Dégradation par une dipeptyl dipeptidase• Dégradation par une dipeptyl-dipeptidase, isoforme IV = DPP IV
• 2 façons d’augmenter le taux plasmatique de GLP 1 :de GLP 1 :
– injection parentérale de GLP 1DPP IV l
2010
– DPP IV orale2011
GLP 1’s injectablesGLP 1 s injectables
• GLP1 mimétique :
l’exénatide (Byetta®)
GLP1 l• GLP1 analogue :
la liraglutide (Victosa®)la liraglutide (Victosa®)
20102011
Le monstre de Gila
Gros lézard carnivore des zones arides du sud des Etats Unis, l’un des rares lézards venimeux au monde avec son
2010
,cousin du Mexique (longueur maximum 56 cm)
2011
Exénatide = GLP 1 mimétique (Lilly)Exénatide GLP 1 mimétique (Lilly)
• Commercialisé sous le nom de Byetta®
• Demi-vie : ≈ 4 heures • 1 injection sous cutanée matin et soir• 1 injection sous cutanée matin et soir
de 10 μg
20102011
• Exénatide : - 1 04 ± 0 07 % HbA1c• Exénatide : - 1, 04 ± 0,07 % HbA1c sur 1 an sans hypoglycémie
• Poids : - 2,5 ± 0,2 Kg pour exénatide
vs + 2,9 ± 0,2 Kg sous insuline
20102011
Effets secondaires de l’exénatide t d l li l tidet de la liraglutide
Nausées• Nausées
• Vomissements
• Diarrhées
• Nervosité• Nervosité
• Etourdissements
• Céphalées
• Dyspepsie
2010
• Dyspepsie
2011
Quelques différences entre exénatide et liraglutide
• Exénatide 2 injections, liraglutide 1 injection(course de vitesse entre liraglutide 1 fois par semaine dans 2-3 ans et exénatide retard 1 fois par mois, dans 3 ou 4 ans ?)
• Exénatide plus efficace que liraglutide sur GPP (d’où p q g (arrêt glucor)
• Liraglutide plus efficace que exénatide sur GJLiraglutide plus efficace que exénatide sur GJ• Résultat global comparable, effets secondaires idem
Effets à long terme favorables/défavorables ???
2010
• Effets à long terme favorables/défavorables ???
2011
Quelques différences entre exénatide et liraglutide
• Exénatide 2 injections, liraglutide 1 injection(course de vitesse entre liraglutide 1 fois par semaine dans 2-3 ans et exénatide retard 1 fois par mois, dans 3 ou 4 ans ?)
• Exénatide plus efficace que liraglutide sur GPP (d’où p q g (arrêt glucor)
• Liraglutide plus efficace que exénatide sur GJLiraglutide plus efficace que exénatide sur GJ• Résultat global comparable, effets secondaires idem
Effets à long terme favorables/défavorables ???
2010
• Effets à long terme favorables/défavorables ???
2011
Quelques différences entre exénatide et liraglutide
• Exénatide 2 injections, liraglutide 1 injection(course de vitesse entre liraglutide 1 fois par semaine dans 2-3 ans et exénatide retard 1 fois par mois, dans 3 ou 4 ans ?)
• Exénatide plus efficace que liraglutide sur GPP (d’où p q g (arrêt glucor)
• Liraglutide plus efficace que exénatide sur GJLiraglutide plus efficace que exénatide sur GJ• Résultat global comparable, effets secondaires idem
Effets à long terme favorables/défavorables ???
2010
• Effets à long terme favorables/défavorables ???
2011
Les inhibiteurs des DPP IV commercialisés
• La sitagliptine (Januvia®, Janumet® Merck,La sitagliptine (Januvia®, Janumet® Merck, Xelevia® Pierre Fabre) : 1 prise quotidienne de 100 mgmg
• La vildagliptine (Galvus®, Novartis)• La saxagliptine (Onglyza® BMS Astrazeneca)
20102011
Les inhibiteurs des DPP IV commercialisés
• La sitagliptine (Januvia®, Janumet® Merck,La sitagliptine (Januvia®, Janumet® Merck, Xelevia® Pierre Fabre) : 1 prise quotidienne de 100 mgmg
• La vildagliptine (Galvus®, Novartis)• La saxagliptine (Onglyza® BMS Astrazeneca)
20102011
Quelques règles simples fondamentales
1. Aucun médicament n’est efficace dans 100 % …2. Il n’y a pas, pour l’instant, de molécule absolument2. Il n y a pas, pour l instant, de molécule absolument
supérieure aux autres3 La question est donc :3. La question est donc :
• D’utiliser une polychimiothérapieD bi h i i l’ d t t l l t• De bien choisir l’ordre : toutes les classes sont utiles
4. L’insuline n’est pas une panacée et les insulines modernes coûtent cher
2010
5. Aller vite (environ 6 mois max)2011
Quelques règles simples fondamentales
1. Aucun médicament n’est efficace dans 100 % …2. Il n’y a pas, pour l’instant, de molécule absolument2. Il n y a pas, pour l instant, de molécule absolument
supérieure aux autres3 La question est donc :3. La question est donc :
• D’utiliser une polychimiothérapieD bi h i i l’ d t t l l t• De bien choisir l’ordre : toutes les classes sont utiles
4. L’insuline n’est pas une panacée et les insulines modernes coûtent cher
2010
5. Aller vite (environ 6 mois max)2011
Arbre décisionnel selon les recos encore en vigueur en Franceen vigueur en France
1° étape Règles hygiéno-diététiques
2° étape Idem + metformine3 mo
3° étape Idem/metf. + sulfamides
3 à 4 mo
4° étape Trithérapie ou insuline6 mo
4 étape Trithérapie ou insuline
5° étape Insuline + ou – un ADO4 à 6 mo
2010
5 étape Insuline + ou – un ADO
Objectif : HbA1c < 7,0 %2011
Arbre décisionnel que l’on peut d’ores et déjà adopter aujourd’hui
1° étape Mes. hyg-diét + metformine1 i
p j
Étape 1 bis Metformine + glucor1 semaine
15 jours
2° étape Trithérapie avec DPP IV15 jours
2 mo
3° étape Quadrithérapie : DPP IV + TZD ou glinides2 mo
4° étape 5 médicaments dont sulfamides 4 mo
2010 Objectif : HbA1c < 6,5 %5° étape Insuline
2011
Arbre décisionnel que l’on peut d’ores et déjà adopter aujourd’hui
1° étape Mes. hyg-diét + metformine1 i
p j
Étape 1 bis Metformine + glucor1 semaine
15 jours
2° étape Trithérapie avec DPP IV15 jours
2 mo
3° étape Quadrithérapie : DPP IV + TZD ou glinides2 mo
4° étape 5 médicaments dont sulfamides 4 mo
2010 Objectif : HbA1c < 6,5 %5° étape Insuline
2011
Arbre décisionnel que l’on peut d’ores et déjà adopter aujourd’hui
1° étape Mes. hyg-diét + metformine1 i
p j
Étape 1 bis Metformine + glucor1 semaine
15 jours
2° étape Trithérapie avec DPP IV15 jours
2 mo
3° étape Quadrithérapie : DPP IV + TZD ou glinides2 mo
4° étape 5 médicaments dont sulfamides 4 mo
2010 Objectif : HbA1c < 6,5 %5° étape Insuline
2011
Arbre décisionnel que l’on peut d’ores et déjà adopter aujourd’hui
1° étape Mes. hyg-diét + metformine1 i
p j
Étape 1 bis Metformine + glucor1 semaine
15 jours
2° étape Trithérapie avec DPP IV15 jours
2 mo
3° étape Quadrithérapie : DPP IV + TZD ou glinides2 mo
4° étape 5 médicaments dont sulfamides 4 mo
2010 Objectif : HbA1c < 6,5 %5° étape Insuline
2011
Arbre décisionnel que l’on peut d’ores et déjà adopter aujourd’hui
1° étape Mes. hyg-diét + metformine1 i
p j
Étape 1 bis Metformine + glucor1 semaine
15 jours
2° étape Trithérapie avec DPP IV15 jours
2 mo
3° étape Quadrithérapie : DPP IV + TZD ou glinides2 mo
4° étape 5 médicaments dont sulfamides 4 mo
2010 Objectif : HbA1c < 6,5 %5° étape Insuline
2011
Arbre décisionnel de demain ?
1° étape MHD + metformine + GlucorSi obésité + Si obésité +++
2° étape Metf. + DPP IV 15 jours à 1 mo
GLP 1 mim.
Si obésité Si obésité
+ glucor Arrêt glucor avec Byetta
Plusieurs années ?Plusieurs années ?
Si obésité - Trithérapie TZD
3° étape GLP 1 mim.Arrêt glucor avec Byetta
Metf. + DPP IV+ glucor
2010 Objectif : HbA1c < 6,0 %
g
2011
Arbre décisionnel de demain ?
1° étape MHD + metformine + GlucorSi obésité + Si obésité +++
2° étape Metf. + DPP IV 15 jours à 1 mo
GLP 1 mim.
Si obésité Si obésité
+ glucor Arrêt glucor avec Byetta
Plusieurs années ?Plusieurs années ?
Si obésité - Trithérapie TZD
3° étape GLP 1 mim.Arrêt glucor avec Byetta
Metf. + DPP IV+ glucor
2010 Objectif : HbA1c < 6,0 %
g
2011
Arbre décisionnel de demain ?
1° étape MHD + metformine + GlucorSi obésité + Si obésité +++
2° étape Metf. + DPP IV 15 jours à 1 mo
GLP 1 mim.
Si obésité Si obésité
+ glucor Arrêt glucor avec Byetta
Plusieurs années ?Plusieurs années ?
Si obésité - Trithérapie TZD
3° étape GLP 1 mim.Arrêt glucor avec Byetta
Metf. + DPP IV+ glucor
2010 Objectif : HbA1c < 6,0 %
g
2011
Deux remarques
1. Les sulfamides restent une classe utile mais à utiliser en dernière position et non plus en p pdeuxième
2 Les TZD (Actos® Compétact®) ne doivent2. Les TZD (Actos®, Compétact®) ne doivent pas être abandonnées (utilisées sous contrôle)contrôle)
20102011
Ma stratégie :
• Metformine + inh. α-Gase + HbA1c
Metformine– 1 %
TZD en premier
• Glinides ou SU en dernier,
9,5-8,5
Inh DPPIV
finement ajustés pour éviter les hypos
• Le tout pour un attérrissage en8,5-7,5
+ inh. α-Gase– 0,5 % HbA1c
• Le tout pour un attérrissage en douceur en 4 à 6 mois (toutes les classes sont utiles).
+ TZD –1 % Insulinosécréteurs – 0,5 à – 2 %
pour un attérrissage en douceur
8,0-7,0
en évitant les hypos
6 2 5 5
2010 HbA1c 5,5 - 6,2 %
6,2-5,5
2011
J’insiste sur l’importance de s’intéresser spécifiquement aux glycémies post-
prandialesprandiales
• Nous avons des médicaments spécifiques• Encore faut-il faire une ASG adaptéeEncore faut il faire une ASG adaptée
20102011
Quatre glycémies par jour en alternance
Delta glycémie 0,30-0,50 g/l
8h 13h 20h
Petit déjeuner Déjeuner Dîner
20102011
Quatre glycémies par jour en alternance
Delta glycémie 0,30-0,50 g/l
8h 13h 20h
Petit déjeuner Déjeuner Dîner
20102011
Anomalie nutr. avecprises calorique et glucidiqueexcessives
Déficit de la cellule β Insul. résistancePerspectives d’avenir
DIET
S. H. / Glin.Insuline Metf.
DIET.
Inh.αG Exercice physique
GLP1DPP 4
TZD.DPP 4
GLP1 retard/ultraretard
drogues
Pics glycémiques PP
ObésitégAnti obésité
Obésité
2011
Anomalie nutr. avecprises calorique et glucidiqueexcessives
Déficit de la cellule β Insul. résistancePerspectives d’avenir
DIET
S. H. / Glin.Insuline Metf.
DIET.
Inh.αG Exercice physique
GLP1DPP 4
TZD.DPP 4
GLP1 retard/ultraretard
drogues
Pics glycémiques PP
ObésitéInh. SGLT 1-2g
Anti obésitéObésité
2011
SGLT 1-2Dapagliflozine
Anomalie nutr. avecprises calorique et glucidiqueexcessives
Déficit de la cellule β Insul. résistancePerspectives d’avenir
DIET
S. H. / Glin.Insuline Metf.
DIET.
Inh.αG Exercice physique
GLP1DPP 4
TZD.DPP 4
GLP1 retard/ultraretard Glitazar
drogues
Pics glycémiques PP
ObésitéInh. SGLT 1-2g
Anti obésitéObésité
2011
SGLT 1-2Dapagliflozine
Anomalie nutr. avecprises calorique et glucidiqueexcessives
Déficit de la cellule β Insul. résistancePerspectives d’avenir
DIET
S. H. / Glin.Insuline Metf.
DIET. Inh. Recep. glucagon
Inh.αG Exercice physique
GLP1DPP 4
TZD.DPP 4
GLP1 retard/ultraretard Glitazar
drogues
Pics glycémiques PP
ObésitéInh. SGLT 1-2g
Anti obésitéObésité
2011
SGLT 1-2Dapagliflozine
Anomalie nutr. avecprises calorique et glucidiqueexcessives
Déficit de la cellule β Insul. résistancePerspectives d’avenirAgonistes
DIET
S. H. / Glin.Insuline Metf.
Agonistes des CB1Post Rimonaban
DIET. Inh. Recep. glucagon
Inh.αG Exercice physique
GLP1DPP 4
TZD.DPP 4
GLP1 retard/ultraretard Glitazar
drogues
Pics glycémiques PP
ObésitéInh. SGLT 1-2g
Anti obésitéObésité
2011
SGLT 1-2Dapagliflozine
Conflit d’intérêts
• Novo m’a invité à participer au congrès de l’ADA à San Diego
• Novartis m’a invité à participer au congrès de l’EASD à Stockolm
• Bayer Pharma m’a invité à faire des conférences au Maghrebau Maghreb
• BMS m’a invité à cet enseignement
20102011