CHAPTER 　 37Antiarrhythmic 　 Drugs

　　　　　　　　　　　　　　　　　　グループ　 1

　　　　　　　　　　　　　　　　　　 98MB1001 　相澤健太郎

　　　　　　　　　　　　　　　　　　 98MB1026 　沖津玲奈

　　　　　　　　　　　　　　　　　　 98MB1049 　柴原一陽

　　　　　　　　　　　　　　　　　　 98MB1073 　萩本繁

　　　　　　　　　　　　　　　　　　 98MB1099 　渡辺崇

講義の流れ1.CASE 　 HISTORY について

2. 心筋梗塞後のケア

3. 不整脈の発生機序

4. 不整脈の治療

5. 不整脈薬～ amiodarone ～

6.digoxin と warfarin

7.amiodarone と digoxin 、 warfarin との相互作用

1.CASE 　 HISTORY

CASE HISTORY の要点• 患者は､ 55 歳の男性で 心筋梗塞の既往歴あり､• 心室頻拍で、病院に運ばれ 心房細動を起こした､• digoxin 、 warfarin 、 amiodarone の投与で回復し、

退院• 退院後も、 digoxin 、 warfarin 、 amiodarone の服

用を続けた• 退院から 3 週間後、過剰の digoxin と warfarin に

よる症状で、再び入院• digoxin と warfarin の量を調節し患者は回復

2. 心筋梗塞後のケア

心筋梗塞後のケア心筋梗塞　冠動脈の粥腫の破綻と、引き続く血栓形成による冠動脈　の閉塞によって起こる

metoprolol　 β1 選択的遮断薬　〈心臓に与える効果〉　　 1. 心拍数減少、血圧低下、心筋収縮力の減少　　　→心筋酸素消費量の減少、心筋虚血の発生の予防　　 2. 心室細動閾値を上昇させる　　　→虚血に伴う致死性心室性不整脈を抑える

Metoprolol の有効性

・二重盲験無作為試験で、心筋梗塞 3 ヶ月の 死亡率を有意に低下させた（ 36.0 ％）・ 3 ヵ年の経過観察で 25.0 ％減少した

虚血心筋に対する β 遮断作用

O2

demand

O2

supply

collateralflow

2. 不整脈の発生機序

不整脈の発生機序

1.Disturbances 　 of 　 impulse 　 formation　（興奮生成の異常）　正常自動能の亢進あるいは低下　異常自動能の発生

2.Disturbances 　 of 　 impulse 　 conduction　（興奮伝導の異常）

Ectopic focus

AV node

正常ペースメーカー

正常伝導路

房室結節

異所性自動能

SA node洞房結節

異所性自動能による心室性期外収縮

心室性期外収縮PrematureVen tr i c ul a rCon tr a c ti o n

リエントリー (2)

(3)1 12 2

1 2（二段脈）

一方向性伝導部

unidirectional block

トリガー活動

活動電位による CICR

自発的CICR (Ca オーバーロー

ド）

活動電位

電気刺激

[Ca ]i2+

DAD によるトリガー活動

DAD

プラトー

活動電位

EAD

トリガー活動

EADによるトリガー活動D

Early AfterDepolarization

心室頻拍の発生要因　　　　　　　　　　　　　心室期外収縮　　　　　　　　　　　　

解剖学的要因　　　　　　　　　　　　　　　　　　　機能的要因1. 梗塞　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 1. 虚血2.線維化　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 2. 再潅流　3.肥大　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 3. 血行動態4. 心室瘤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 4. 低酸素血症5.拡張　　　　　　　　　　心室頻拍　　　　　　　5. アシドーシス6.浸潤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 6. 電解質異常7.炎症　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 7. 自律神経8. 異方向性伝導　　　　　　　　　　　　　　　　　　8. 薬剤

心室期外収縮

心電図において、 P波を伴わず、 wide 　 QRSが特徴

心室頻拍

心室起源（ His束分岐部より遠位部の心室内）の頻拍QRS波が、 100 　 /分以上で３拍以上連続するもの

持続性心室頻拍心室頻拍が ３０秒以上持続するか ３０秒以内でも､ ､血行動態が悪化するために、停止処置を必要とするもの

　発生機序　 1. 自動能の亢進　　例）心筋虚血時の purkinje 細胞の自動能の亢進　 2. トリガー活動　　 EAD によるもの　　例） QT延長症候群　　 DAD によるもの　　例）ジギタリス中毒　 3. リエントリー　

心房細動

・心房の不規則で 連続的な興奮により、心室への伝導も､ 不規則となる不整脈・心電図上 P波を認めず、基線が揺れるｆ波の存在と､　 RR 間隔に規則性を認めない点が特徴・絶対不整脈とも呼ばれる

3. 不整脈の治療

不整脈の治療

1.抗不整脈薬　短期的には有用であるが、心臓の機能を抑制するので　長期的に使うことは 有害となることもある､

2.除細動器（ Implantable 　 Cardiovascular 　 Defibrillator ）　埋め込み式のもので、心室頻拍が起こるとそれを感知し､　自動的に電気ショックを与える

3.Pacemaker 　の埋め込み（除脈性不整脈）

4.Catheter 　 ablation　副伝導路をカテーテルを用いて 高周波通電することで､　焼き切る

4. 不整脈薬～ amiodarone ～

Amiodarone・欧米では抗不整脈薬、抗狭心症薬として広く使用　されている。・アメリカでは重篤な心室不整脈への使用のみが　認められている。　（副作用、薬物動態に問題点有り）

Amiodarone の作用 1心機能への作用

1) Potassium channel-blocking action　　外向き電流の減少 → APD （ action potential duration ）の延長　　（どんな心拍数でも効果が見られる）　

　　他の APD延長薬の様に “ reverse use-dependence” の　　性質を持たない。　　 他の Class III の薬は　　　　低心拍数： APD延長効果が高め　　　　高心拍数： APD延長効果が低め　　　　　となり、 polymorphic ventricular tachycardia (torsade de pointes) を引き起こす可能性がある。

　　原因 1:キニジンやソタロールなどの QT延長薬原因 2:家族性要因（ HERG遺伝子の突然変異）

特徴： QT区間の延長　　　　プラトー相の際の内向き電流の増加　　　　外向き電流の減少

症状：目眩、一過性の意識喪失

Polymorphic 　 ventiricular 　 tachycardia（ torsade 　 de 　 pointes ）

Amiodarone の作用 2

　 2) 　 sodium channel-blocking action　　 ( 活性化したチャネルに低親和性、不活性化チャネルに高親和性）

　　長い活動電位　　頻繁な活動電位　　　　　を示す組織で明らかな効果　　高めの拡張期電位

　ナトリウムチャネルをブロックすることで相対的にカリウムの透過性が上昇し、異常自動能を持つ細胞で phase4 のスロープを減少させる。　

Amiodarone の作用 3

3) Calcium channel-blocking action ( 作用は弱め）

　　内向きカルシウム電流を減少させる（総流入量が減少）　　　　　　　　　　　　　　　↓　相対的に外向きカリウム電流が増加するので、　異常自動能を持つ細胞で、 phase4 の上昇速度が遅くなり、　心拍数が減少する。　さらに、カルシウム電流に依存する組織（ AV 結節）の　伝導性を減少させる。（ PR 間の延長）

Amiodarone の作用 44) βadrenoreceptor-blocking aciton （非競合的）

　ノルアドレナリンによる陽性変時作用をブロックし間接的に Phase4 の脱分極を抑える。以上により

SA node の発火頻度↓房室間の伝導↓心房の不応期↑AV node の不応期↑心室の不応期↑↑

Hemodynamic propertiesαadrenoreceptor-blocking effectscalcium channel-inhibiting effectsによる血管拡張と血管平滑筋の収縮力低下

・心筋の収縮力は減少するが、血行動態的には影響が　みられない

静脈注射時には・血圧低下・冠動脈の血流量上昇

Amiodarone の毒性・累積した服用量が増すほど、毒性も増す　（ 400mg/day 以上の長期間服用は制限 )・作用する部位が多いので副作用も多い。

心臓に対する毒性

・症候性の徐脈・心ブロック (SA node や AV node に病気を持つ人）・心不全の誘発

心臓外に対する毒性・ pulmonary fibrosis・ corneal microdeposits←ヨード・ skin pigmentation changes ・ photosensitivity・ hyper or hypothyroidism← ヨード・ liver toxcity・ gastrointestinal intolerance・ neuropathy・再生不良性貧血

Amiodarone

局所麻酔薬様構造( 遮断薬ｲｵﾝﾁｬﾈﾙ )

Pharmacokinetics & Dosage

・ Amiodarone の半減期は 13 ～ 103日と非常に長い。　　多量に投与しても薬が効力を持ち始めるまで　　 15 ～ 30日以上かかる。　　（毒性が出て使用を中断しても、毒性がなくなるまで時間 がかかる）・ 2 週間 0.8 ～ 1.2g を毎日投与し、その後は 200mg ～400mg を毎日投与　・漸減療法を用いる

Amiodarone と併用すると薬物相互作用を示す薬　 warfarin, theophylline, quinidine, procainamide, flecainide

6.digoxin と warfarin

Digoxin の抗不整脈作用1.副交感神経の刺激によるもの

中枢性に迷走神経の刺激　　　　　　　↓心臓で muscarinic 　 receptor の刺激　　　　　　　↓徐拍、洞房伝導遅延、房室伝導遅延　　　　　　　↓　　　　抗不整脈

※atropine などの muscarinic 　 receptor 遮断薬との併用は危険！！（頻拍を起こすので）

Digoxin の抗不整脈作用2. 房室ブロック　　 digoxin は、細胞内の Ca濃度を上昇させる　　　　　　　　　↓　　心筋細胞間の抵抗が増加　これに迷走神経の刺激が加わる　　　　　　　　　↓　房室間の伝導が障害を受ける　　　　　　　　　↓　房室ブロックにより心室の拍動が下がる

強心薬としての digoxin

作用機序　　　　　　　　　　　 Na/K 　 ATPase の抑制　　　　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　細胞内 Na濃度↑　　　　　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　 Na/Ca交換機構の作用↑　　　　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　細胞内 Ca濃度↑　　　　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　心筋収縮力↑　

Digoxin を抗不整脈薬として使うときの危険性

Ca 過負荷　　 digoxinが中毒域に達すると細胞内に過剰に Caが蓄積　　　　　　　　　　　　　　　　　↓　　筋小胞体からの Ca遊離（ CICR による）　　　　　　　　　　　　　　　　　↓　　遅延後脱分極（ DAD)が発生　　　　　閾値より下→静止膜電位が正常よりも脱分極　　　　　　　　　　　　→伝導の抑制　　　　　閾値より上→活動電位の発生　　　　　　　　　　　　→トリガー活動→不整脈

Digoxin の心臓以外の臓器への作用

消化器症状：食欲不振、吐き気、嘔吐、下痢

視覚障害（色覚異常を含む）

精神神経症状：失見当識、幻覚

Warfarin　抗凝固薬として作用　（作用機序 )　　不活性型 VitaminKが活性型 VitaminK に還元されるのを　　阻害　　↓　　肝での VitaminK 　 dependent 　 carboxylase による凝固因子　　の γ- カルボキシル化が起こらない　　↓　　　　活性のない凝固因子（ prothrombin 、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）　　

不整脈治療における warfarin の役割

心房細動の患者は 血栓塞栓症を引き起こしやすい､ ので、その予防のために､ warfarin を用いる

※warfarin と aspirin では、 warfarin の方が 予防効果が高い､　というデータがある　副作用　出血（頭蓋内など）

ただし、 INR＝ 2.0 ～ 3.0 を維持すれば、出血はほぼ見られない（ INR 5.0≧ となると、出血のリスクは著しく上がる）

いかに、 INRを一定に維持するかが重要！！　　　

　　　　　　　　　　　

INR についてINR （ International 　 Normalized 　 Ratio ）INR＝（ PTpatient/PTnormal ） ISI ＝ PTratio ISI

PT： prothrombine 　 timeISI： International 　 Sensitivity 　 Index　　市販されている thromboplastin は、効力が一定ではないので使う thromboplastin によって､ PTが変わってくる　　　　　　　　　　　　　　　　↓正確に warfarin の効果を測定するために 得られる､ PTratio を、 ISI （検査室の thromboplastin の感度）で補正したものが INR 　

7.amiodarone と digoxin 、 warfarin との相互作用

Amiodarone の pharmacokinetics

・経口の bioavailability 　　　　　　　　　　　　 0.22 ～ 0.86・分布容積　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 18 ～ 148［ l/kg］　→血漿タンパクとの結合率が非常に高い・肝臓で、脱メチル化された後、排泄される・特に肝臓の組織に多く沈着・半減期　　　　　 20 ～ 50日

Digoxin の pharmacokinetics・経口の bioavailability 　　　　　　　　約　 0.75・分布容積　　　　　　　　　　　　　　　 4 ～ 7［ l/kg］・ 86 ％は肝臓で代謝された後で 残りは未変化のままで､　排泄される・半減期　　　　 36 ～ 48ｈ

Amiodarone と digoxin との相互作用

Amiodaroneが　　　　　　　　肝臓の酵素の働きを抑制　　　　　　　　腎尿細管での digoxin分泌を抑制　　　　　　　　甲状腺機能低下により薬物代謝抑制

→digoxin の血中濃度が上昇し毒性を発揮→中枢症状、消化器症状、 AV 　 block 、徐脈

Warfarin の pharmacokinetics・経口でほぼ完全に吸収される・血中では、多くがアルブミンと結合（ただし、活性を持つのは free の warfarin ）・肝の cytochrome 　 P450 で代謝され排泄される

→ 　 amiodaroneが P450 を阻害するために血中Warfarin濃度が増加したと考えられる

Amiodarone と他の薬物との相互作用

〈Ⅰ a 　抗不整脈薬〉　 quinidine 　　　 → QT延長、 Torsade 　 de 　 pointes　 procainamide 　→ AV block 、血圧低下、催不整脈〈Ⅰ b 　抗不整脈薬〉　 phenytoin 　　　→運動失調、眼振、嗜眠〈Ⅰ c 　抗不整脈薬〉　 flecainide 　　　→ AV 　 block　

Amiodarone と他の薬物との相互作用

〈Ⅱ型抗不整脈薬（ β―blocker ）〉　 propranolol →徐脈、血圧低下　〈Ⅳ型抗不整脈薬（ Ca―channel 　 blocker ）〉　 diltiazem 　　→ AV 　 block 、血圧低下〈麻酔薬〉　 atropine非感受性徐脈、血圧低下　→手術時に注意

Amiodarone の危険性Amiodarone は危険な薬物である！！

・多くの重大な副作用・多くの薬との相互作用・半減期が非常に長い

↓他の抗不整脈薬が使えない危険な状況でのみ使用　 常に血中濃度の monitoring を要する

問題 1Amiodaroneが他の薬物の薬物動態に影響を与える機序として考えられるのは以下のうちどれかA 　肝臓の薬物代謝酵素阻害作用B 　腎クリアランスの低下作用C 　血漿タンパクとの結合における競合的拮抗作用D 　甲状腺機能低下作用

選択肢1.Aが正しい2.A 、 Cが正しい3.A 、 C 、 Dが正しい4. すべて正しい

問題 2 　 Warfarin について述べた以下の文のうち正しいものを 1 つ選びなさい

1.Warfarin は、凝固因子そのものに結合して　その機能を阻害する2. 心房細動患者における血栓塞栓症の予防には､　 Warfarin よりも aspirin の方が効果が高い3.Warfarin を用いるときには 出血の､ risk をできるだ け少なくするために、 INR を 2.0 ～ 3.0 に保つ4.digoxin と薬物相互作用を起こし 代謝が抑制､さ れる

問題 3 抗不整脈薬 amiodarone について述べた次の文のうち誤っているものを 1 つ選びなさい

1. カリウムチャネルを遮断することで、 APD の　延長を引き起こす2.甲状腺の機能に影響を与える3.半減期は 2 ～ 3日である4.毒性が強いので、他の抗不整脈薬が　効かないような状態のときに最終手段　として用いる