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多発性骨髄腫：染色体異常と臨床病型・予後
石 田 禎 夫
Key words : Multiple myeloma, Chromosomal abnormalities, Prognosis, Novel agents
諸 言
多発性骨髄腫は比較的弱い治療でも長期間安定した状
態が得られる症例や，強力な治療によっても治療効果が
得られないような症例まで多彩な病態を含んでいる。多
発性骨髄腫は B 細胞から形質細胞への分化の過程で，Ig遺伝子領域は V(D)J再構成，可変領域の体細胞変異，クラススイッチ再構成と不安定な状態にあり，Ig遺伝子領域に関連した染色体転座が多い。他にも遺伝子の欠
失や増幅の異常が高頻度に報告されている。このように
骨髄腫の分子異常は非常に多様性があり，癌関連遺伝子
の活性化や癌抑制遺伝子の不活化が腫瘍の進展に関与し
ている1)。遺伝子異常により骨髄腫を分類することは困
難であるが，大まかに二つのグループに分類可能であ
り，高二倍体と非高二倍体に分類されその比率はおよそ
半々である。特に重要な染色体異常として 14q32 の転座，17p 欠失，1q 増幅などが報告されている。これまでに特定の染色体異常の有無がその予後に大きな影響を
与えることが，多くの研究から明らかにされてきた。治
療法に関しては新規薬剤が次々と臨床に応用されるよう
になり，これら新規治療薬の効果と染色体異常との関係
が注目されている。以前の治療法に比べ新規薬剤を使用
した治療により予後が改善されているがその効果は不十
分であり，有効な治療法を確立するには今後さらなる検
討が必要である。
染色体異常の検査法
遺伝子異常を検出する方法として以前は染色体分染法
（G-band 法）が中心であったが，多発性骨髄腫（multi-ple myeloma; MM）は細胞分裂像が得られにくく染色体異常を検出できることが少なかった。骨髄腫患者におい
て G-band法で染色体の異常を検出する頻度は，本邦では約 15％にすぎない2)(Table 1）。免疫グロブリン遺伝子の転座や 13番染色体の欠失などの特定の染色体異常の検出には fluorescence in situ hybridization (FISH）法が用いられ，高頻度に染色体の転座，増幅や欠失などの
数的異常が存在することが明らかになった。最近では遺
伝子発現プロファイリング（gene expression profiling;GEP），Array Comparative Genomic Hybridization(aCGH）法 や single nucleotide polymorphism array(SNPアレイ）を用いることにより，遺伝子の発現を網羅的に検査することが可能となった。この方法では 1回の解析で全染色体上の増幅・欠失異常を検出することが
できる。当科の症例でも G-band法で異常を認めない症例を aCGHで検討したところ染色体 1pの欠失や染色体1qの増幅が存在する症例を認めた。さらに最近は次世代シークエンサーを用いた全ゲノムシークエンスなどが
行われ多くの遺伝子異常が報告されている。今後は G-band 法，FISH 法に加えて，GEP や aCGH などを併用することでさらにMMの遺伝子異常の詳細な解析が可能となり，それに関連する分子病態，臨床像の理解，さ
らには新規薬剤を用いた治療戦略の重要な指標となると
考えられる。
多発性骨髄腫の染色体異常
1．染色体の数的異常（異数性）Monoclonal gammopathy of undetermined significance(MGUS）およびMMの大多数の症例において染色体異数性を認める3∼8)。染色体異数性は，染色体数によって，
高二倍体（hyperdiploid）と非高二倍体（non-hyper-diploid）に分類される。非高二倍体タイプの MMは高二倍体タイプに比較し，IgH転座，第 13番染色体長腕（13q）の欠失を有する頻度が高く，高二倍体に比較して進行が早く予後不良である。高二倍体はトリソミーの
−臨 床 血 液−
310（1856）
札幌医科大学医学部 消化器・免疫・リウマチ内科学講座
第 75回日本血液学会学術集会
リンパ系腫瘍：MMEL-37 プログレス
頻度が高く，骨病変が多いが予後は良好とされる。頻度
の高いトリソミーは 3，5，7，9，11，15，19番染色体であるが9)，この奇数番の染色体増加の分子学的意義は不明
である。高頻度のモノソミーは 13，14，16，22番染色体に認める。
2．免疫グロブリン遺伝子の転座染色体数的異常に比較すると頻度は少ない。免疫グロ
ブリン遺伝子の染色体転座は，IgH領域での転座がほとんどで10∼12)，残りが IgL-l領域で，IgL-k領域の転座は極めてまれである。IgHの転座には t(11;14)(q13;q32)，t(4;14)(p16;q32)，t(14;16)(q32;q23)，t(14;20)(q32;q11)，t(8;14)(q24;q32)， t(6;14)(p21;q32)， t(12;14)(p13;q32)などが報告されている。これらの転座は典型的な相互転
座であり，さまざまな染色体上のターゲット遺伝子の遺
伝子発現を増加させる。形質細胞への分化の過程で Ig遺伝子領域は，V(D)J再構成，可変領域の体細胞変異，クラススイッチ再構成と不安定な状態にあり，MMでは IgH遺伝子の転座が多い。この中で頻度の高い転座について解説する。
t(11;14)(q13;q32)はサイクリン D1 (CCND1）との転座であり，脱制御により CCND1が活性化され細胞周期の進行に関与する13)。頻度は 20％前後に認められ14, 15)，
CD20 を発現しているものを含んでいる。この転座はALアミロイドーシス（35∼50％），IgM型MM (90％以上），IgE 型，非分泌型骨髄腫で高頻度に認める16, 17)。
様々な病態を含むが予後は標準的とされていたが，
GEPを用いると予後良好群と予後不良群に分類可能であることが報告されている18)。大量化学療法・自家造血
幹細胞移植施行例で予後良好である。サイクリン D2
(CCND2）は t(12;14)(p13;q32)(?1％），サイクリン D3(CCND3）は t(6;14)(p21;q32)(2％）により過剰発現するがまれである19)。
t(4;14)(p16;q32)はMM症例の 15％前後に認め20∼23)，
臨床において最も重要な転座である。染色体末端部の転
座であり，G-band法や SKY法で検出することはできないため，FISHや RT-PCRで検出する必要がある。受容体型チロシンキナーゼである FGFR3 の高発現が約75％，MMSETの高発現がほぼ 100％であり，病態にはIgH-MMSETがより重要と考えられている。特徴は 13q欠失を 85∼90％に認め，IgA型により高頻度に認める。標準的化学療法では予後は不良である24∼27)。以前は大
量化学療法・自家造血幹細胞移植を施行しても寛解期間
が短く（8か月以内），再発時にはアルキル化薬やステロイドに耐性になることが多かった。いくつかの臨床試
験で t(4;14)をもつ患者にはボルテゾミブを導入療法や長期の治療に使用することが試みられた28∼30)。これら
の試験のうち長期のボルテゾミブ投与が t(4;14)の予後不良な患者に対し有効であることが報告された28, 29)。
t(14;16)(q32;q23)の頻度は，約 2％である31, 32)。16q23の切断点は，c-MAFのセントロメア側に存在することが報告されている31)。c-MAF の過剰発現では CCND2，インテグリン b7，C-ケモカイン受容体 1 (CCR1）の発現が亢進していることが報告されている。特徴は del-13 を 75％前後に認め，IgA 型により高頻度に認める。矛盾することに t(14;16)の転座はある報告では予後不良とされ33, 34)，他の報告では予後に関係ないと報告されて
いる35)。t(14;20)(q32;q11)の頻度は約 3％であり36)，
MAFBの過剰発現を認め，予後は不良と報告されている。
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311（1857）
Table 1 Prevalence of abnormal karyotypes in Japanese Multiple Myeloma patients （Modifi ed from Ref. 2）
no ％ P-value
All casesabnormalities（＋） 96/648 14.8
Time of Analysisat diagnosis 68/568 12.0
＜0.0001during treatment 27/72 37.5
Durie & Salmon StageI 5/64 7.8
0.604
0.0300.053II 16/159 10.1
III 73/420 17.4ISS
1 14/167 8.40.357
0.0150.0012 20/176 11.4
3 42/203 20.7
3．その他の染色体異常13 モノソミーと 13q 欠失（,13/13q,）：13 番染色体異常は FISH法で検査した場合は，新規 MM患者の約 50％前後に認め，このうち約 85％がモノソミーであり，約 15％が 13q14を含む腕内欠失である。両アリルの欠失はまれである。またMMおいて,13/13q,の存在は非高二倍体タイプのサロゲートマーカーとなりう
る。また FISHで,13/13q,を認める患者では高率にt(4;14)，17p13欠失を認める。FISHで,13/13q,患者は 13番染色体が正常である患者に比較し予後不良であるが，t(4;14)や 17p13欠失を持たない,13/13q,患者は予後不良因子とはならない。G-band法で,13/13q,を認めた場合は標準化学療法，大量化学療法とも生存期
間が短いことが報告されている。新規治療では，再発・
難治症例に対してボルテゾミブを使用した SUMMIT試験（第 II 相）や APEX 試験（第 III 相）では ,13/13q, は予後不良因子とはなっていない37)。,13 と13q,との比較では，欠失パターンの違いで予後に有意差を認めるという報告はない。
17p13欠失は MMの約 10％に認め38)，予後に最も影
響を与える染色体異常の一つである38∼40)。この欠損の
分子学的標的は TP53の可能性があるが，この仮説を裏付ける生物学的根拠はなく，17p13欠失を持つ 54例中37％しか p53の遺伝子変異を持っていなかった41)。しか
し 17p13欠失を持たない 38例の検討では p53の遺伝子変異を認めなかった。一方，TP53の点突然変異は，初発で 5％，形質細胞性白血病で約 30％，骨髄腫細胞株で約 65％と報告されている42)。TP53の変異や欠失は初診時のMM患者では稀であり，再発例や髄外腫瘤，高カルシウム血症，CNS浸潤，形質細胞性白血病では頻度が高く，自家移植後の短期再発が多い。標準化学療法で
の全生存期間（OS）は，TP53欠失群と TP53正常例で13.9か月対 38.7か月38)，16.2か月対 51.3か月43)，23か月対 44か月33) と予後不良と報告されている。自家移植
を行った症例でも OS で 14.7 か月対 48.1 か月と TP53
欠失群で予後不良であった40)。
1q21増幅に関して多くの報告がなされている。GEPや aCGHにより，染色体 1番の異常が高頻度に存在し，1p欠失と 1q増幅は予後不良因子であることが報告されている。花村らは 1q21増幅を MGUSで 0％，SMMで45％，未治療 MM で 43％，再発 MM で 72％に認めたと報告している44)。また SMMにおいて 1q21正常群では 21％が MM に進展したのに対し，1q21 増幅群では83％が MM に進展しており，1q21 増幅が SMM からMMへの進展に関係している可能性が示唆されている。
4．染色体異常と予後MMの予後を反映する病期分類として，International
Myeloma Working Group (IMWG）から血清アルブミン値と血中 b2MGの組み合わせによる簡単で使いやすい新しい国際病期分類（International Staging System; ISS）が 2005年に発表された45)。フランスの骨髄腫共同研究
グループ IFMが，臨床試験に登録された 1,064例の症例に関して無イベント生存期間（event free survival;EFS）および全生存期間（overall survival; OS）を解析したところ ISSの妥当性が証明された。同時に FISH法による染色体検査も実施され，様々な染色体異常が 90％の患者で認められた39)。この染色体解析を使用して ISSを再評価すると，ISS単独よりもより正確な予後不良グループの同定が可能であった39)(Fig. 1）。この研究によると，予後不良因子として,13/13q,，t(4;14)，17p13欠失が同定された（Table 2）。aCGHによる遺伝子のコピー数の異常に関しては，イギリスのグループが 1p欠失と 1q 増幅が予後不良であることを報告している46)
(Table 2）。最近これらの予後不良性の染色体異常の蓄積によりさらに予後不良になることが報告されている。
MRC Myeloma IX試験に登録された患者のうち 1,069例に FISHパネル検査をおこない，予後不良因子を多変量解析で検討した。解析結果は 1q 増幅，17p 欠失，t(4;14)/t(14;16)/ t(14;20)の 3つが予後不良因子として
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Fig. 1 OS according to the ISS stages and t(4;14) and/or del(17p).Modified from Ref. 39.
同定され，どの予後不良因子が一つだけ存在しても同様
に予後が悪くなるが，2つまたは 3つの予後不良因子を持つ患者ではさらに予後が悪くなることを報告した47)
(Fig. 2）。自家移植を行った IFM 99試験に登録された520例の予後不良因子を解析した結果，1q増幅，17p欠失，t(4;14)，b2-MG>5.5 mg/l，年齢>55歳の 5つの予後不良因子が同定された。予後不良因子が 1つ，2つ，3 つ以上と段階的に予後が不良になることを報告した48)。今後は予後不良の染色体異常がいくつ存在するか
が重要と考えられる。
GEP，aCGH，SNP アレイ，全ゲノム解析などによ
る分類
骨髄腫は GEP の研究がいくつか報告されている。IgA型と IgG型の遺伝子発現は異なり，k型と l型の遺
伝子発現も異なっていた。骨病変と関連するMIP-1aがk型で高発現していた49)。GEPに関する研究として，主にサイクリン D遺伝子の発現と 14q32遺伝子の転座の違いから 8 つの異なるグループ分類が報告された50)。
GEPの検討から増殖能力はそれほど強くはないがほとんどすべてのMMがサイクリン D1, D2, D3のいずれかが高発現していた。t(4;14)，t(14;16)，t(14;20)の転座を持つ群は CCND2を高発現していた。CCND1高発現群は 40％存在し，多くは高二倍体であった。この 8グループ分類は 2006年に 7グループ分類に改良された18)
（Fig. 3）。
7グループの特徴は，1; PR群は再発した進行例で増殖に関連する遺伝子が高発現，2; LB群は DKK1発現が低く骨病変が少ない，3; MS 群は t(4;14)陽性でMMSET and/or FGFR3遺伝子を高発現，4; HY群は高二倍体が 60％含まれる，5;CD-1 群，6;CD-2 群，7;MF群は t(14;16)または t(14;20)を持ち MAFまたは MAFBが高発現している。t(11;14)による CCND1 高発現グ
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Table 2 Prevalence and prognostic value of chromosomal abnormalities（Modifi ed from Ref. 39 and 46.）
Genomic aberration
Prevalence（％） EFS，mo（P） OS＊，（P） Ref.
del-13q 48 29 vs 41（＜.001） 68％ vs 83％（＜.001） 39
t（11;14） 21 35 vs 34（.2） 80％ vs 74％（.28） 39
t（4;14） 14 20.6 36.5（＜.001） 41.4 mo vs 79％（＜.001） 39
Hyperdiploidy 39 37 vs 33（.02） 82％ vs 70％（.006） 39
MYCtranslocations
39 35 vs 37（.94） 72％ vs 78％（.50） 39
del-17p 11 15 vs 35（＜.001） 22 mo vs 75％（＜.001） 39
1q gain 30─37 － 30 mo vs 38 mon（＜.001） 46
del-1p 18 － 39 mo vs 82（＜.001） 46
＊ Median OS for patients presenting the chromosomal abnormality versus that of those who did not present the genomic aberration. When the median was not attained, we did calculate the percentage of patients alive at the time of median follow-up（ie, 41 months）.
Fig. 2 OS graded by number of adverse lesions.Modified from Ref. 47.
ループと t(6;14)による CCND3高発現グループは CD1と CD2の二つのグループに分類された。CD-2グループは CD20を高発現している。この分類は HOVONグループの臨床研究で部分的に確認された51)。しかし骨病変の少ないグループ（LB）は MFグループのサブクラスターであった。しかし他に新たに 3つのグループが確認された。新たな分類は，NFkB経路を活性化する遺伝子が高発現しているグループ，cancer testis antigen genesを高発現しているグループそして PRL-3，PTPRZ1，SOCS3 を高発現しているグループであった。このうち NF-kB 経路の重要性はaCGH 法でも確認されている52, 53)。これらの報告では
NF-kB抑制遺伝子の機能低下や NF-kB活性化遺伝子の活性化により NF-kB経路が活性化されると報告されている。
遺伝子コピー数の変化に関しては，aCGH解析の結果87領域に増幅や欠損が好発することが報告され，aCGH解析による予後予測の可能性が示唆された54)(Fig. 4）。
さらに IFMから新規の MM患者 192例を SNPアレイによりコピー数の変化を検討し，1q増幅と 12p欠失は予後不良で 5q増幅は予後良好であると報告された55)。
この報告では高二倍体であっても 5q増幅のないグループの予後は悪く，非高二倍体の予後と同等であったと報
告している。他の報告では，高二倍体群は GEPにより4つのグループに分類でき，cancer testis antigenと増殖関連遺伝子を高発現しているグループは OS 中央値が27か月と予後不良であった9)。他に NFkB関連遺伝子と抗アポトーシス遺伝子の過剰発現しているグループがあ
り，ボルテゾミブの効果が良好であったと報告してい
る。
さらに 2011年には 38例のMMに対する全ゲノム解析の結果が報告された56)。患者の約半数に蛋白翻訳に関
連する遺伝子変異を認め，他にヒストンメチル化関連遺
伝子，凝固関連遺伝子にも遺伝子変異を認めた。さらに
NFkB関連遺伝子や BRAFの遺伝子変異も同定された。特に BRAF 遺伝子の変異を 4％に認めることから，
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314（1860）
Fig. 3 Subgroups are characterized by unique expression patterns.Seven disease subtypes were validated that were strongly influenced byknown genetic lesions, such as c-MAF-andMAFB-, CCND1-and CCND3-, andMMSET-activating translocations and hyperdiploidy. Modified from Ref. 18.
Fig. 4 Genomic profiles of MM and recurrence of chromosomal alterations in primaryMM tumors. Modified from Ref. 54.
BRAF 阻害剤の臨床試験を行う必要があると考えられる。
多発性骨髄腫におけるエピゲノム異常
ヒトゲノムの解析により，遺伝子配列の異常のみで説
明がつく疾患はごく一部にすぎず，多くの疾患でエピ
ジェネティック異常が影響していることが分かってき
た57)。われわれは低酸素時に核内に移行する HIF-1aにより誘導される BNIP3の造血器腫瘍における DNAメチル化を検討し，メチル化が起きているMM細胞株では，BNIP3の発現が低下しており，5-aza-2A-deoxycytidineを投与することで BNIP3の発現が増強しアポトーシスが誘導された。さらにMM患者の骨髄腫細胞で検討した結果，14例中 3例で BNIP3のメチル化が起きていることを報告した58)。その後 Heller らも骨髄腫患者における BNIP3のメチレーションを検討し，5∼6％の患者でメチル化しており，メチル化している患者では有意に
OS が悪いことが報告された59)。次にわれわれは DNA
メチル化により発現抑制されている腫瘍関連遺伝子を網
羅的に解析するために，骨髄腫細胞株に DNAメチル化阻害薬デシタビンを添加し発現する遺伝子の cDNAマイクロアレイを用いて解析し，複数の新規候補遺伝子を
同定した60)。その一つである RASD1は，染色体 17p11.2に存在し，デキサメタゾンにより発現誘導される Ras関連遺伝子であり，その機能の詳細は不明だが強制発現
により細胞増殖が抑制されると報告されている61)。さら
にわれわれはゲノム上に繰り返し現れる反復配列のメチ
ル化はゲノム全体のメチル化レベルを反映することか
ら，長鎖反復配列（long interspersed nuclear element:LINE）の代表である LINE-1のメチル化レベルを解析した。その結果，正常形質細胞と比べて，MGUS 症例，骨髄腫症例へと進展するにつれて，そのメチル化レベル
が低下することを報告した62)。
Walkerらも多発性骨髄腫多数症例におけるメチル化アレイ解析の結果，MGUSから骨髄腫へと進展するにあたりゲノムワイドな低メチル化が生じ，プロモーター
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Table 3 Summary of clinical and cytogenetic studies of MM treated with novel agents
Treatment（study） Patients Poor prognostic factorNo signifi cant difference relates to
poor prognosisRef
Bor（SUMMIT） RR（202） － del-13（G-band ） 37
（APEX） RR（333） del-13（G-band ） del-13 37
Bor RR（85） 1q gain del-13q，del-17p，del-1p21，t（4;14） 65
Bor RR（62） － del-13q，t（4;14），t（11;14） 64
Bor＋Dex （IFM 2005-01）
ND（507） del-17p（No difference was observed between BD and VAD）
BD did improve both EFS and OS of patients with t（4;14）
30
Bor/DT-PACE（TT3） ND（419） del-17p in GEP high-risk myeloma del-17p in GEP low-risk myeloma 67
MP＋Bor（VISTA） ND（344） － del-17p，t（4;14），t（14;16） 66
Len＋Dex RR（207） t（4;14），del-13 （del-17p were not evaluable because of the small number）
del-13q without del-17p and t（4;14） 72
Len＋Dex RR（130） del-17p del-13q，t（4;14） 71
Len＋Dex RR（143） del-17p，del-1p（shorter TTP） 1q gain，del-13q，t（4;14）， 73
Len＋Dex ND（100） high-risk＊ （shorter PFS） － 75
Bor＋Len＋Dex ND（66） － （Very small numbers of t（4;14） or del（17p） to assess impact）
del-13q，del-17p，t（4;14） 76
Bor＋Thal＋Dex ND（236） － del-13q，del-17p，t（4;14） 79
Bor: Bortezomib，Dex;dexamethasone，Len:Lenalidomide，VAD: vincristine＋andriamycin＋dexamethasone，Thal: thalidomide，MP: melphalan＋prednisone，RR: relapsed/refractory，ND: newly diagnosed，GEP: gene expression profi ling＊ del-13q（G-band），del-17p，t（4;14），t（14;16）， Hypodiploidy，plasma cell labeling index（PCLI）≧3％
領域が高メチル化した遺伝子はごく一部にすぎなかった
と報告した63)。高メチル化を認めたのは t(4;14)，形質細胞白血病，MM細胞株であった。t(4;14)を持つ患者では IGH転座を持たない患者に比べ，2,503プローブで高メチル化し，302プローブで低メチル化しており，細胞接着関連遺伝子，細胞間シグナル遺伝子，アポトーシ
ス関連遺伝子などの高メチル化を認めた。また hyperdi-ploidタイプは予後良好とされるが，メチレーションパターンで 2群に分けられ，予後の違いを認めた。予後の悪い群では p16，p15などの遺伝子の高メチル化を認めた。
染色体異常と治療効果
これまでにも述べてきたが，標準的化学療法や自家造
血幹細胞移植における予後不良の染色体異常として，
FISH 法による t(4;14)，t(14;16)，t(14;20)，del-17，G-band 法での第 13q 欠失，1q 増幅，1p 欠失が報告されており，これらに対する新規治療薬の効果に関して海外
の報告をまとめてみたい（Table 3）。
1．ボルテゾミブ再発難治に対するボルテゾミブ+デキサメタゾンと染
色体異常の報告では，SUMMIT 試験，APEX 試験に登録された患者のうち G-band法で染色体 13番欠失を持つ患者 26例と持たない患者 26例の OSは有意差を認めなかった37)。再発難治 MM66 例中 33 例（53％）にFISHで 13q欠失を認めた患者群でもボルテゾミブ治療により奏効率，OSに有意差は認めなかった64)。再発難
治 MM85例の FISH検査で 13q欠失（38％），17p欠失（22％），1p21 欠失（26％），t(4;14) (18％），1q21 増幅（39％）を認め，ボルテゾミブ治療で予後不良であったのは 1q21増幅群のみであり，OSが 5.3か月対 24.6か月であった65)。
移植非適応の新規高齢者MM患者に対して，標準化学療法であるメルファラン+プレドニゾロン（MP 療法）とMPにボルテゾミブを加えたMPB療法とのランダム化比較試験である VISTA試験の成績が報告された。サブグループ解析では，ハイリスク群を t(4;14)，t(14;16)，17p欠失とし，それ以外を標準リスクとすると，それぞれ 26例，142例であり，OSを比較した結果，有意差はなかった66)。しかしハイリスク症例数が 26例と少数であり，観察期間も短く，さらなる検討が必要で
ある。アーカンソーのグループはボルテゾミブを DT-PACE (dexamethasone，thalidomide，cisplatin，doxoru-bicin and etoposide）に加えた TT3 の治療において，FISH検査で 42/419例（10％）に 17p欠失が存在した。DT-PACEでは 17p欠失が重要な予後不良因子であった
が，ボルテゾミブ併用では EFS，OSとも有意差を認めなかった67)。GEP 検査で t(4;14)を持つと考えられるFGFR高発現群も予後不良因子とならなかった。IFMのボルテゾミブ+デキサメタゾン（BD）療法後の自家移植の論文30) では，FISHで t(4;14)が 106/507例（21％），17p欠失は 54/507例（11％），この染色体異常を持つ患者は EFS，OSとも予後不良であった。t(4;14)群ではビンクリスチン+アドリアマイシン+デキサメタ
ゾン（VAD）群に比較し BD群で改善していたが，17p欠失群は改善を認めなかった。症例数は少ないが，
BD+ドキソルビシン（PAD）療法後にメルファラン100 mg/m2を前処置として自家移植を行い，地固め療
法としてレナリドミド+プレドニゾロン，維持療法とし
てレナリドミドを 10 mg/day投与する研究が報告された。この研究では，予後不良の遺伝子異常である 17p欠失，t(4;14)，や t(14;16)を持つ 27例と，持たない 47例では PFSに有意差がなかったと報告している68)。
HOVON65/GMMGHD4試験では，寛解導入療法として PAD療法と VAD療法を比較する第 III相試験を行った69)。PAD 群は自家移植後にボルテゾミブ 1.3 mg/m2
を 2週おきに投与する維持療法を 2年間行い，VAD群は自家移植後にサリドマイド 50 mg/日を連日 2年間投与した。FISH検査で 17p欠失を認める患者では PFS中央値が PAD群で 26.2か月，VAD群で 12.0か月（p/0.024），3 年の OS が 69％対 17％（p/0.028）と有意にPAD群で良好な成績であった70)。PAD群内で 17p欠失の有無による OSの差は認められなかった。
2．レナリドミドまず再発難治に対してレナリドミド+デキサメタゾン
（LD）治療と染色体異常との関係をまとめる。カナダのReece の報告では再発難治例に LD 療法を行い，FISH検査で 13q欠失が 42％，t(4;14)が 22％，17p欠失が 9％存在し，17p 欠失群が最も TTP，OS が悪く，多変量解析でも同様の結果であった71)。しかし 13q 欠失，t(4;14)に関しては予後不良ではなかった。IFMの報告では，LD療法を行った再発難治の MM患者中，FISH検査で 13q 欠失は 191 例中 41％，t(4;14)は 184 例中14％であり，PFSも OSも予後不良であった72)。Changらは LD 治療を受けた再発難治 MM の染色体異常をFISH 検査で検討した。13q 欠失が 30％，t(4;14)が14％，17p欠失が 14％，1q21増幅が 38％，1p21欠失が25％存在し，TTPに関して 17p欠失と 1p21欠失が予後不良因子であった73)。Dimopoulosらは後方視的解析で少ない患者数（50 例）ではあるが 13q 欠失が 20％，t(4;14)が 12％，17p 欠失が 6％，1q21 増幅が 20％存在し，13q欠失と 1q21増幅群で OSが有意に短かった74)。
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17p欠失は OSが短い傾向にあった（p/0.052）。これらの結果から LD療法も 17p欠失に打ち勝つことはできなかった。
新規 MM 患者 100 例に対する LD 療法の効果は，Kapoorらにより報告されている75)。この試験では予後
不良群は有意に PFSの短縮が認められた。この報告での高リスク群は FISH法で 17p欠失，t(4;14)，t(14;16)，G-band法で Hypodiploidyまたは 13q欠失，plasma celllabeling index (PCLI)@3％と定義している。
3．ボルテゾミブ+レナリドミド+デキサメタゾン
（BLD）療法後方視的研究74) で 49例に BLD療法を行った。13q欠失が 31％，t(4;14)が 8％，17p 欠失が 14％，1q21 増幅が 29％存在し，このうち 17p欠失の PFSが有意に短縮していたが OSは有意差がなかった。13q欠失，t(4;14)，1q21 増幅では PFS も OS も有意差を認めなかった。Richardsonらは新規MMに BLD療法を行い，13q欠失が 24例（47％），t(4;14)が 2例（5％），17p欠失が 5例（10％），t(11;14)が 11 例（22％）であった。この少数例では VGPR 以上の奏効率に関して有意差を認めなかった76)。BLD療法のデータは限られているが，染色体異常によるリスクを軽減させる可能性がある。
4．サリドマイドサリドマイド+デキサメタゾン（TD）療法では，ほ
とんどの報告が染色体ハイリスク群への効果は乏しいと
報告している。3剤以上の併用において有効との報告がある。Phase IIIのオランダの Hovon50試験では，TD+ドキソルビシン（TAD）療法と VAD 療法を比較した。寛解導入時に TAD を使用することにより，移植後のCR到達率は 31％（VAD群では 23％），PFSは 34か月（VAD 群 25 か月）と改善し，13q 欠失も予後不良因子にならなかったとしている77)。その他の治療法として，
アーカンソーグループによる強力な治療を継続する方法
がある。TT3 療法では，多くの薬剤を順次使用し，維持療法として BD+サリドマイド（BTD）や BLDを使用している。最も有効な治療法の一つであるが毒性の強
い治療としても知られている。この治療法では t(4;14)は予後不良にならないが，t(14;16)，t(14;20)や GEPでCCND1高発現で CD20を発現していない群はいまだに予後不良であった78)。Cavoらは BTDの導入療法後に自家移植を行い BTDで地固めを行う治療群と TDの導入療法後に自家移植を行い TDで地固めを行う治療群を比較 し た79)。BTD+ASCT+BTD 群 で は，13q 欠 失，t(4;14)，17p欠失すべて予後不良因子にならなかった。
結 語
多発性骨髄腫の遺伝子異常に関して新しい検査手技が
開発され，多くの遺伝子異常が報告されるようになっ
た。また，全遺伝子解析も報告されるようになり，どの
遺伝子異常が重要なのかの検討が今後必要と考えられ
る。このような状況の中，17p 欠失，t(4;14)，1q 増幅が頻度と予後の点から重要であるという報告が多い。今
後これらの染色体異常と治療効果の検討を前向きに行う
ことが重要と考えられる。さらに治療経過で増加する染
色体異常として 17p欠失，1q増幅，その他にも多くの遺伝子変異が報告されており，このような治療抵抗性の
染色体異常の増加を抑制するために地固め療法，維持療
法などの治療法や今後使用される新規薬剤に関するデー
タの蓄積が必要と思われる。
著者の COI（conflicts of interest）開示：石田禎夫；講演料（ヤ
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