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Contribuciones Científicas X Congreso SOGIA 2018

Categoría EndocrinoDEFICIENCIA DE GnRH (DGnRH)EN MUJERES CHILE-NAS Y SU RELACION CON EL FENOTIPO OLFATORIO. Manuela Bugueño1, Tomás Cerda2, José María Cabrera2, Verónica Mericq3, Paulina M Merino3. Institución: 1Interna Escuela de Medicina – Universidad de Chile, 2Alumno Escuela de Medicina – Pontificia Universidad Católica de Chile, 3IDIMI, Universidad de Chile

INTRODUCCION: La deficiencia de GnRH (DGnRH) es un trastorno congénito o adquirido caracterizado por una deficien-cia absoluta o relativa de GnRH que implica alteraciones en la maduración sexual. Las mujeres afectadas pueden presentar cua-dros parciales desde una amenorrea primaria a una menarquia tardía o una amenorrea hipotalámica funcional. Clásicamente el cuadro de DGnRH con anosmia, se ha vinculado a un fenotipo reproductivo más severo, como el Síndrome de Kallmann. Las características fenotípicas y genotípicas de mujeres con DGnRH han sido poco descritas. Nuestro objetivo es describir las caracte-rísticas reproductivas asociadas al fenotipo olfatorio en mujeres chilenas con distintas formas de DGnRH.MÉTODOS: Estudio descriptivo de 99 mujeres derivadas para evaluación de defectos genéticos en pacientes con DGnRH en el contexto de protoloco multicéntrico internacional. Al momento de la evaluación se realizó un examen físico completo, test de ol-fato y extracción de ADN. Todas las pacientes entregaron asenti-miento/consentimiento, protocolo aprobado por Comité de Ética de Partners Health Care System, Boston, MA (IRB protocol no 1999P006955, a PI William Crowley Jr, MD). Estadística: SPSS 21.0. significativo p<0,05. RESULTADOS: Las pacientes se dividieron en 3 grupos: hipo-gonadismo hipogonadotrópico (HH, n=58), pubertad retrasada (PR, n=22) y amenorrea hipotalámica (AH, n=19). Un 20,2% tuvieron anosmia y un 41% hiposmia. La distribución de las al-teraciones del olfato en las pacientes con HH, PR y AH fue de 32,8%, 4,5% y 0% para anosmia respectivamente, y 36,2%, 54,5% y 42,1% para hiposmia, respectivamente, p<0,01. Respecto a las características reproductivas de las pacientes, un 100% de las pa-cientes con PR y con AH tuvo telarquia espontánea vs un 39.6% de las con HH (p<0,01). La telarquia en grupo PR fue significati-vamente más tardía que en las con AH (14,4±1,4 vs 12,0±1,5 años, p<0,0001, respectivamente). Todas las pacientes con HH tuvieron menarquia inducida, en promedio a los 18,4 años (ver Tabla). La menarquia fue espontánea en el 100% de las AH, y fue significa-tivamente más temprana que en las con PR (13,1±0,9 vs 16,0±1,1 años, p<0,0001, respectivamente).

Destaca que el 100% de las anósmicas, 90,2% de las hipósmicas y el 86,8% de las con olfato normal tuvo telarquia tardía. Y que el 95% de las mujeres anósmicas, 56% de las hipósmicas y el 39% de las con olfato normal presentó amenorrea primaria.CONCLUSIONES: La anosmia, o ausencia de olfato, está pre-sente en un porcentaje menor pero significativo en las mujeres con DGnRH, como los hipogonadismos hipogonadotropos. Este hallazgo se correlacionacon un fenotipo reproductivo más grave de amenorrea primaria. Estos resultados sugieren que la atención al fenotipo olfatorio y reproductivo pueden inducir una sospe-cha temprana de un DGnRH y así realizar un estudio etiológico adecuado y a tiempo con el fin de evitar un reemplazo esteroidal tardío con un menor impacto en la densidad mineral ósea.

ASOCIACIÓN DE HIPOGONADISMO HIPERGONADO-TROPO Y TALLA BAJA SEVERA: POSIBLE MUTACIÓN DEL GEN XRCC4 Fernanda Peña M *, Joel Riquelme R*, Gigliola Cannoni B**, Verónica Mericq G****Unidad de Endocrinología Infantil Hospital San Juan de Dios.**Unidad de Ginecología Infanto-Juvenil Hospital San Juan de Dios. ***Instituto de Investigación Materno Infantil, Univer-sidad de Chile. **Unidad de Ginecología Infantil y adolescencia Clínica las Condes.

ANTECEDENTES: El gen XRCC4 está involucrado en el proceso reparativo del daño al DNA y su deficiencia se ha asociado re-cientementea un espectro fenotípico caracterizado por talla baja severa, falla gonadal primaria,microcefalia, síndrome metabólico, inmunodeficiencia y posible predisposición tumoral.Se presenta el caso clínico de una mujer con amenorrea primaria, hipogo-nadismo hipergonadotropo y fenotipo peculiar, con sospecha de mutación de este gen.

HH

PR

AHF

23

22

19

9

0

0

26

(+) (-) inducida

0

0

0

20

19

22

0

0

36

(+) (-) inducida

0

0

Telarquia espontánea Menarquia espontánea

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CASO: Mujer de 24 años 2 meses referida a la Unidad de Endo-crinología por talla baja severa y amenorrea primaria. Antece-dente de ser tercera hija de padres sanos no consanguíneos,PEG severo. Evaluada en genética desde el año de vida por síndro-me dismórfico caracterizado por agenesia del pulgar derecho e hipoplasia pulgar izquierdo, microcefalia, hipoacusia bilateral periférica por estrechez de CAE, con diagnóstico presuntivo de Síndrome de Seckel. Sin desarrollo puberal espontáneo ni me-narquia al momento de la consulta. 3 hermanos: 2 vivos sanos y un mortinato de sexo femenino con malformaciones de extre-midades superiores. Examen físico: Talla 117.7cms(-6.99DE); IMC 16.6kg/m2(-2.3 DE); CC: 47.3cm(<-2DE). Facie peculiar, microcefalia, dientes hipoplásicos, paladar ojival, agenesia del pulgar derecho e hipoplasia pulgar izquierdo. Artrogriposis de codo derecho, voz aguda. Desarrollo puberal: mamas tanner I, VP tanner III, genitales externos femeninos normales, mucosa vaginal no estrogenizada. Exámenes: Cariograma 46 XX. Hor-monales: FSH 128.6 mUI/mL; LH 38.78 mUI/mL; Estradiol <1 pg/mL; PRL 16.15 ng/mL; Insulina basal 5.3 uIU/mL; Insulina 120 minutos 9 uIU/mL. ECO ginecológica: útero 34 x 10 x 13 mm,sin línea endometrial, ovario derechono se visualiza y ovario izquierdo17x9x13mm, relación cérvix/cuerpo uterino 1/1. Den-sitometría ósea T-score: -1.8. EL Estudio general de talla baja in-cluido factores de crecimiento y enfermedad celíaca fue negativo. EO: fusión completa. Evolución: se diagnostica talla baja severa asociada a hipogonadismo hipergonadotropo y osteopenia se-cundaria, de etiología probablemente genética. Se solicita estudio molecular del gen XRCC4 como posible responsable del cuadro clínico, resultado aún pendiente. Se inicia terapia de reemplazo hormonal con 17-β-estradiol, con lo cual logra estrogenización genital y desarrollo mamario progresivos. Además, suplementa-ción de calcio y vitamina D. Paciente otorga consentimiento para exposición de caso.COMENTARIOS: La deficiencia del gen XRCC4 es una causa in-frecuente de hipogonadismo hipergonadotropo en la mujer, con un variable espectro de alteraciones fenotípicas de las cuales la talla baja severa es una constante, por lo que su diagnóstico re-quiere un alto índice de sospecha y su manejo debe ser multidis-ciplinario. La espera del diagnóstico molecular no debe retrasar el manejo del hipogonadismo en una paciente con estas caracterís-ticas, con énfasis no solo en la estrogenización, sino también en la salud ósea.

DEFECTOS GENÉTICOS DE EJE REPRODUCTIVO EN MUJERES CHILENAS CON DEFICIENCIA DE GnRH Y ALTERACIONES DEL OLFATOManuela Bugueño1, Tomás Cerda2, Verónica Mericq3, Paulina M Merino3. 1Interna Escuela de Medicina – Universidad de Chile, 2Alumno Escuela de Medicina – Pontificia Universidad Católica de Chile, 3IDIMI, Universidad de Chile

INTRODUCCIÓN: La deficiencia de GnRH (DGnRH) puede deberse a alteraciones en la migración de las neuronas producto-ras de GnRH, en la síntesis y liberación de GnRH o en la función hipofisiaria. Las mujeres afectadas pueden presentar cuadros severos como una amenorrea primaria con anosmia a cuadros parciales como una amenorrea hipotalámica funcional con olfato normal. Nuestro objetivo es describir las alteraciones genéticas asociadas a los diferentes cuadros de DGnRH y su relación con el fenotipo olfatorio y reproductivo. MÉTODOS: Estudio descriptivo de 99 mujeres derivadas para evaluación de defectos genéticos causantes de DGnRH en pro-toloco multicéntrico internacional. A la evaluación se realizó un examen físico completo, test de olfato y extracción de ADN para estudio de los genes involucrados en la secreción de GnRH en el eje hipotálamo-hipófisis. Se definió RSV (Rare Sequence Va-riants, Raras Variantes de Secuencia) en nuestra población, como variaciones en las secuencias de ADN considerando un porcen-taje de MAF (Minor Alelle Frequency) menor al 1% en contro-les sanos. Los resultados positivos fueron confirmados con un reanálisis bidireccional de secuenciación de ADN para los genes afectados. Todas las pacientes entregaron asentimiento/consen-timiento, protocolo aprobado por Comité de Ética de Partners Health Care System, Boston, MA (IRB protocol no 1999P006955, a PI William Crowley Jr, MD). Estadística: SPSS 21.0. Significa-tivo p<0,05.RESULTADOS: De las 99 pacientes evaluadas, 76 tenían estudio genético completo. Ellas se dividieron en 3 grupos: hipogonadis-mo hipogonadotrópico (HH), pubertad retrasada (PR) y ameno-rrea hipotalámica (AH). Y se definieron 2 grupos, según tenían o no RSV: RSV+ (n=16) y RSV- (n=60). De las RSV+, 18,7% pre-sentaron anosmia, 50% hiposmia y 31,3% olfato normal. De las RSV- 10% presentaron anosmia, 48,3% hiposmia y 36,7% normal (p=0,08, ns). En cuanto a la RSV, las pacientes con alteración en la migración de las neuronas productoras de GnRH, 70% presen-taron anosmia e hiposmia, mientras que las RSV de alteraciones de la síntesis, secreción y acción de GnRH, el 50% presentó hi posmia, Tabla 1. La distribución de RSV por diagnóstico repro-ductivo y fenotipo olfatorio no fue estadísticamente significativa, Tabla 2.

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