CENTRAL NERVOUS SYSTEMS DEPRESSANTSNumerous drugs possess CNS-depressant activity. These include many sedative hypnotic agents (table 14.1). Dozens of other drugs that are used for various pharmacologic purposes produce sedation as an adverse effect. Also. Many chemicals cause drowsiness and CNS-depression as a major component of toxicity. Thus, there are many categories Of CNS depressants.This chapter will be limited to drugs used for sedative (antianxiety) and hypnotic (sleep producing) effects. Alcohols and opioids have been discussed in other chapters as examples of agents that produce CNS depression. Antipysychotic drug (e.g., phenothiazines) and antidepressants (e,g., tricyclics) will be convered in chapter 5.Table 14.1. representative CNS* depressants Barbiturates AmobarbitalButabarbitalPentobarbital PhenobarbitalSecobarbital

Nonbarbiturate sedative/hypnoticsbromidesCloral hydrateGlutethimideMeprobamateMethaqualoneMethyprylonparaldehyde

BenzodiazepinesAlprazolamChlorazepamChlordiazepoxideChlorazepateDiazepamFlurazepamHalazepamLorazepamMidazolam Oxazepam PrazepamTemazepamTriazolam*CNS, central nervous system

Medical uses for sedative hypnotic drugs have changed over the year. At one time, sedative drugs were the agents to treat a wide variety of neurologic and psychologic disorders ranging from minor anxiety and pain to epilepsy, hypertension, and psychosis. Initially, opioids, bromides and alcohol were used, but were later replaced by barbiturates, chloral hydrate, meprobamate, and similar compounds. More recently, benzodiazepine derivatives have dominated the market. A newer hypnotic, zolpidem, has been marketed recently as an agent that has even less potential to cause toxicity in overdose.Many of the older drugs are of historical interest only. Use of meprobamate, methyprylon, and ethchlorvynol has declined over the pas decade, but they are still causes of occasional tixic overdoses. Today, most sedative hypnotic drug related poisonings are due to barbiturates or benzodiazepines. Whereas poisoning with a barbiturate intoxications do not normally require aggressive treatment for survival. It cannot be disputed that Americans love to sedative themselves! sedative hypnotic drugs account for hundreds of million prescription written annually in the united states. If we add to this the many million doses of illicit depressants and the tens of million of alcoholic drinks that are consumed each year, the magnitude of the potential toxicity becomes clearer. Poisonings from CNS sedative hypnotic occur too frequently, and are responsible for a large number of deaths annually. There are pharmacologic differences among various classes of sedative hypnotic drugs. However, management of acute toxicity is based on similar general principles. SEDATIVE HYPNOTIC DRUGSA sedative is defined as a compound hat calms anxious and restless individuals. Hypnotics cause drowsiness and facilitate sleep, which to close to the normal pattern. An anesthetic produces deep sleep,unlike natural sleep. A person who is a sleep after a dose of a sedative hypnotic can be aroused. But it is not possible with anesthesia-induced sleep. In a practical sense, the major difference among these three pharmacologic classes is the degree of CNS depression produced, which is related to dose,. However, large doses of many antianxiety drugs can cause anesthesia, and smaller doses of a general anesthetic may produce mild sedation.All of these agents produce similar effects on mood and consciousness. The toxicity profile for CNS depressant is variable and depents not only on dose and duration of action, but also the mental state of the individual and the physical setting involved with the poisoning. BarbituratesBy the advent of the 20th century, bromides were the most popular and widely used drugs to treat anxiety and insomnia. With synthesis of barbituric acid, bromides were soon replaced with a new class of drugs, the barbiturates. These drugs were divided into three groups based on latency of onset and duration of action. Short-acting barbiturates have a duration of action of 4 to 6 hr, and include pentobarbital and secobarbital. Intermediate-acting barbiturates produce sedation persisting 8 to 10 hr, and include amobarbital and butabarbital. Long acting barbiturates, such as Phenobarbital and barbital, have a duration of action of 12 to 24 hr. differences in potency of various barbiturates are minor.This classification schene is for convenience only. The sort duration of action of certain barbiturates cannot be equated with decreased toxicity potential. In fact, just the opposite is true. Shorter acting barbiturates are more lipid soluble. Hence, they reach higher CNS concentration and cause greater depression than Phenobarbital. Furthermore, toxic blood concentrations of Phenobarbital are more readily decrased by hemodialysis and alkaline diuresis than similar blood concentrations of short acting barbiturates. Not long after these agents were introduced, their potential for abuse was realized and misuse became widespread. At the same time, there was an increase in acute poisonings with barbiturate. Today, barbiturat poisonings are common in intentional (suicidal) poisonings, but less frequently encountered in accidental poisoning. Over 70% of suicides that occur annuaily are related to barbiturate overdose, either alone or with ethanol (9,21). Barbiturates overdos currently ranks as a leading cause of drug related hospital admissions and death in the United States, as well as in many other countries around the world. One of the reported contributing factors to barbiturate poisoning is drug automatism. To illustrate, assume thet an individual consumes a prescribed dose of sedative and becomes drowsy. Later, not remembering that he has already taken a previous doses, he swallows another dose. This act may be repeated again and again until a potentially lethal quantity has been consumed. An interesting speculaton is that the term automatism may be used conveniently to explain why a victim of barbiturate or other cebtral sedative intoxication died, rather than admitting it was a suicide. Mechanism of barbiturate toxicityThe most prominent toxic effect of barbiturate overdoses is classic, progressive CNS depression. Even when taken in large anesthetic doses, peripheral effects are minimal. If barbiturate induced coma persists, toxic sequelec, including cardiovaskuler, pulmonary, and other organ systems complication may result. Barbiturates depress the polysynaptic neuronal pathways primarily, with monosynaptic pathways affected to lesser extent. This action is believed to be due to a direct gamma-amino butyric acid (GABA) like effect, or to stimulation of GABA release. GABA is an inhibitory neurotransmitter within the CNS. When released, central depression is noted. The effect of barbiturates on GABA appears similar to that of benzodiazepines, except that not all barbiturate actions can be explained by this action. Other mechanisms include an interaction with norepinephrine and acetylcholine. Evidence for the significance of these actions in poisoning by barbiturates is not as convincing as for interaction with GABA. Respiratory depression is the major toxic event that folloes barbiturate ingestion and usually causes early death. At a dose approximately three times greater than neede for hypnosis, the bodys neurogenic driving force for breathing is eliminated. Hypoxic and chemoreceptor forces are also depressed. Therefore, for driving force is diverted to the carotid and aortic bodies, with increasing doses of barbiturates, the hypoxic driving force becomes even less responsive and the remaining driving forces eventually fail to operate. This, then, contributes to acid base imbalances characteristic of barbiturate poisoning. Hypothermia is another potentially serious problem that follows toxic ingestions of barbiturates. Lowered body temperature results from direct depressant action on the thermoregulatory center. It potentiates acidosis, hypoxia, and shock.Sympathetic ganglia are depressed with large doses. This may help explain why toxic barbiturate doses do not cause significant cardiovascular effects, but only slight decreases in blood pressure and heart rate, as would be expected during sleep. High concentrations have direct myocardial suppressant actions, causing decreased force of contraction with reduced cardiac output. This along with the effect on the sympathetic nervous system and developing anoxia from depressed respiration, helps explain the origin of shock that results from large doses.Other significant clinical features of barbiturate toxicity include decreased gastrointestinal motility and tone, which may lead to increased drug absoption. Bullous lesions on the fingers, buttocks, and around the knees have been reported in about 6% of all patients with acute barbiturate poisonings and may be helpful in differential diagnosis of an unconscious patient. These lesions are not seen exclusively wit barbiturates, however. Recovery from barbiturate toxicity is usually complete after complete after a prescribed treatment protocol. Complications, including hypostasis pneumonia, bronchopneumonia, lung abscesss, pulmonary and cerebral edema, circulatory collapse, irreversible renal shutdown, and neurologic lesions, may result. Such complications are the usual cause of delayed death.

Characteristic of barbiturate poisoningBarbiturates can produce a wide range of CNS effects varying from sedation to hypnosis, to anesthesia, and eventually to complete paralysis of central voluntary and involuntary functions. Extent of paralysis is dependent primarily on dose. Consequently, severity of CNS depression after barbiturate overdose is also a function of dose.Barbiturate poisoning can be expected to occur when 5 to 10 times the normal hypnotic dose is ingested. The normal hypnotic and, therefore, toxic doses for the classes of barbiturates varies because of differences in duration of action and lipid solubility. For example, short acting barbiturates are highly lipid soluble and potentially more toxic than long acting barbiturates, which are less lipid soluble. Lethal doses of short acting barbiturates produce death in a short period of time. In suicides victims are often found dead at the scene or they die shortly thereafter. In contrast, patiens who overdose on long acting barbiturates generally die later in the hospital. The normal hypnotic doses for barbiturates, pertinent pharmacokinetic parameters, and therapeutic, toxic, and lethal blood concentrations are given in table 14,2. Tolerance to barbiturates or other depressants, if present, may modify the anticipated toxicity profile and should be taken into consideration. Table 14.2. barbiturate classification systemCharacteristicsShort actingIntermediate actingLong acting

FenobarbitalSekobarbitalAmobarbitalButabarbitalFenobarbitalBarbital

Rade nameNembutalSeconalamytalbutisolluminalveronal

Duration of action (hr)6-84-68-108-1012-2412-24

Plasma half life (hr)23-4020-2814-4234-4224-140

Detoxificationhepatichepatichepatic/renal renalrenal

Hypnotic dose (mg)50-100100-20050-200100-200100-200300-500

Therapeutic drugConcentration (mg/dL)0,01-0,100,01-0,100,01-0,500,01-0,501,5-3,91,0

Toxic drugConcentration (mg/dL)0,70-1,00,70-1,01,0-3,01,0-3,04,0-6,06,0-8,0

Lethal drugConcentration (mg/dL)1,0 and >1,0 and >3,0 and >3,0 and >8,0 15,0 and >10,0 and >

Ka7,85-8,037,907,757,77,247,8

Caution should be exercised when at tempting to relate reported blood concentration data to degree of poisoning. It must be remembered that these are not absolute values. They represent a range of blood concentration indicating therapeutic, toxic, or lethal levels. Severity of barbiturate intoxication is better determined by the victims clinical manifestations. Barbiturate blood concentrations are usually used to confirm the initial diagnosis. If the clinical features indicate signs of severe CNS depression, but laboratory results still show low blood barbiturate concentration, this may indicate that one or more additional CNS-depressant drugs are involved. The most likely offender is ethanol.Drug concentrations can be used to identify the specific barbiturate invoved, which aids in predicting the extent and duration of toxic effects. Progress of the poisoned patient can be monitored by determining drug concentrations. To illustrate, elimination kinetics for barbiturates after acute overdose or even chronic abuse is not the same as with therapeutic doses. Serial drug concentrations can be used to determine if elimination kinetics have changed. Table 14.3 lists various states of consciousness and responses of the poisoned patient. Blood barbiturate concentrations generally parallel clinicl manifestations. However, the same precautions must be exercised when in terpreting the data. Table 14.3. clinical manifestations of acute barbiturate intoxicationStage of consclousnessDegree of intoxicationShort acting barbiturate (blood concentration, g/mL)

AlertNo signs of CNS depression 2g. Lethal doses are between 5 and 10 g.Chloral hydrate and ethanol in combination are referred to as th infamous Mickey Finn. Whether intense CNS depression that results is additive or synergistic to the depressants is not known. It has been suggested that each drug inhibits the metabolism of the other. If this is true, the overall effect may be more than additive. The corrosive action of Chloral hydrate may cause gastritis, nausea, and vomiting. In addition, it has been shown to be nephrotoxic and hepatotoxic.Glutethimide, Ethchlorvynol, and MethyprylonLike other nonbarbiturate CNS depressants, Glutethimide, Ethchlorvynol, and Methyprylon (he GEM sedatives) produce toxic symptoms similar to barbiturate poisoning. These depressants have unique characteristic features. For examples, they produce significant fluctuations in the depth of coma, and the duration of coma is markedly prolonged. Severe hypotension , respiratory depression, bradycardia, hypothermia, and pulmonary edema occur to greater extent than typically noted with barbiturate poisoning. This probably occurs from direct action on the vasomotor center. Complications include hypovolemia, secondary to decreased peripheral resistance and persistent acidosis.In addition, Glutethimide has significant anticholinergic actions, resulting in mydriasis, blurred vision, dry mouth, constipation, and hyperthermia (after initial hypothermia).The cyclic fluctuation in depth of coma and wakefulness after overdose with Glutethimide may be due to recycling through the enterohepatic circulation, or formation and accumulation of an active metabolite, 4-hydroxy-2-ethyl-2-phenyl-glutaramide. This metabolite has a long half life. And is at least two times more potent than the parent compound. Another factor unique to Glutethimide is that its anticholinergic activity can reduce gastric motility significantly, permitting the already absorbed drug to be metabolized. After a time, bowel activity returns, more drug is absorbed, and the cycle continues. MeprobamateWith introduction into medicine in the 1950s, meprobamate was an alternative to barbiturates for reducing anxiety. For nearly two decades, until the advent of benzodiazepines, meprobamate and its derivatives were the most commonly used nonbarbiturate antianxiety drugs. Symptoms of meprobamate overdose are similar to those of barbiturate. Coma has been associated with blood concentrations be tween 10 and 20 mg/dl. The dosage range for severe toxicity is varied and probably due to individual differences in the rate of metabolism. Death results from irreversible shock, respiratory depression, and pulmonary edema. Twelve grams was fatal in one instance, whereas other patients have survived doses as high as 40 g (1, 16,36). An interesting case study of meprobamate toxicity is presented at the end of this chapter. MethaqualoneMethaqualone is a drug with abuse potential. Users of illicit methaqualone report that it increase interpersonal relations and has aphrodisiac activity. Its precise mechanism of toxicity is unknown. Depressant action is believed to be similar to that of barbiturates. However, because methaqualone does produce sensual effects that differ from barbiturates , at least part of their activity differs. Mild toxic effects include hangover, headache, stupor, restlessness, dry mouth, and blurred vision. Severe overdoses, which are usually consistent with blood concentrations exceeding 3mg/dl., generally produce cema accompanied by pyramidal signs, such as hypenonia, hyperreflexia, myoclonus, and convulsions. These effects are usually not observed in other sedative hypnotic overdoses. Severe hypotension and pulmonary edema are usually absent with methaqualone intoxication, but hemorrhagic tendencies, due to inhibition of platelet aggregation and peripheral neuropathies, are frequently observed.Antihistamines Table 14.6. characteristics of anhistamine toxicityCNS effectAnticholinergic effects

Children Adults

Excltement DisorlentationDilated pupils

TremorsAtaxiaBlurred vision

HyperactivityDizzinessTachycardia

HallucinationsSedationWarm skin

HyperreflexiaComa Dry mouth

ConvulsionsDiminished bowel sounds

Urinary retention

With introduction of antihistamines in the late 1940s, it was realized quickly that these drugs produced a variety of effects centered around CNS depression. Sedation is the most common side effect of most antihistamines in adults (table 14.6). in overdose, CNS depression leading to coma may result. However, additional symptoms that resemble anticholinergic actions may also be present, and may be more significant than the degree of depression. These include mydriasis, flushing, fever, dry mouth, and blurred vision. Children usually experience central stimulation, hallucinations, tonic clonic convulsion, and hyperpyrexia, rather than depression. Interesting case studies illustrating signs and symptoms of antihistamine overdose are presented.

Management of CNS depressant drug overdoseManagement of CNS depressant drug overdose follows the same basic principles. Most clinical experience has accumulated with management of barbiturate intoxications. Therefore, management of barbiturate poisoning will serve as a model for the other CNS depressant discussed in this chapter. Survival after CNS depressant overdose is very good. Fewer than 2% of victims succumb.In the 1930s and 1940s, the primary treatment was directed toward heroic decontamination by gastric lavage followed by generous doses of activated charcoal. This practice was replaced in the late 1940s and early 1950s with a protocol that called for administration of large doses of CNS stimulants (analeptics). Morbidity and mortality rates with this treatment often ran into the 40% to 50% range. Analeptic drugs stimulated respiration sufficiently, but also increased the brains demand for oxygen. Added to this was an increased chance for convulsions and cardiac arrhythmias. Today, analeptics are not part of the conventional treatment protocol.Vasopressors were formerly given to elevate blood pressure. They can reduce blood volume significantly. If the patient is already hypotensive, the chance for survival is reduced. They are no longer recommended. Rather, cautious fluid replacement and inotropig agents, such as dopamine and dobutamine, are preferred. In the 1960s the Scandinavian Method for treating barbiturate intoxication was developed because it was recognized that the two most significant pathophysiologic effects of CNS depressant toxicity were hypoxia and shock. The protocol (fig. 14.1 ) originated with Scandinavian physicians. It stressed support of physiologic functions, good nursing care, and no analeptic or vasopressor therapy. Basic elements of the approach are still retained.

Fig. 14. 1. Management of ecute barbiturate poisoning

The highest priority in treating any victim of depressant poisoning is to stabilize respiration and correct anoxia. If the brain suffers damage from insufficient oxygenation, other procedures will be of little benefit.Oxygen should be given and the patient ventilated mechanically if needed. A cuffed endotracheal tube should be use in Stage 4 come to decrease risk of aspiration pneumonia during lavage. To help prevent hypostatic pneumonia, the victim should be turned frequently. Prophylactic antibiotic treatment was thought to be beneficial. Now, it is considered unnecessary and can lead to superinfection.Since circulatory collapse is major threat after ingestion of massive doses of CNS depressant, cardiovascular function must be assessed quickly and deficiencies corrected. The treatment of choice in circulatory shock is volume expansion with a fluid challenge followed by appropriate pressor agent (e.g. dopamine).Renal failure is the cause of one-sixth of all death. Therefore, kidney function must be monitored constantly. Sign of uremia may be an indication for hemoperfusion or hemodialysis. One supportive measure have been estabilished, blood and urine sample should be obtained for toxicologic analysis. Result of analysis can aid diagnosis and evaluation of effectiveness of treatment.

Prevent Further Absorption of the PoisonIf no contraindication exist, ipecac induced emesis should be considered. In a comatose individual, gastric lavage is appropriate. Active charcoal adsorbs barbiturates and most other CNS-depressant drugs. A slurry can be instilled into the stomach through a nasogastric tube. Studies have shown repeat active charcoal treatment significantly decrease their plasma half-life. In some case, this procedure works as well as hemadialysis and hematoperfusion. A cathartic should be given to enhance elimination of the remaining drug. Increase Excretion Of Absorbed DrugIncreased excretion of the absorbed drug may be accomplished by repeated doses of activated charcoal, dieresis, dialysis, or hematoperfusion.Barbiturate are weak acid, varying from pKa 7,2 for Phenobarbital, to 8,1 for secobarbital. Thus, alkalinization will promote ionization of at least half the drug in the glomerular filtrate and cause it to be excretion more readily. Only long-action barbiturate, which are eliminated primarily via the kidney, are readily eliminated by alkalinization. Urinary alkalinization is ineffective for short and intermediate-acting barbiturate, or for any of the other CNS depressant presented in this chapter.Neuvonen and Elonen have shown that multiple doses of activated charcoal starting 10 hr after Phenobarbital ingestion in healthy individual significantly reduce blood concentration. Wheeas controls had a Phenobarbital half-life 110 hr, activated charcoal reduce this to 20 hr. since Phenobarbital undergoes enterohepatic circulation, it is possible that activated charcoal may interfere with barbiturate reabsorpsion. Other have shown similar result with nasogastric administration of activated charcoal. Peritoneal dialysis increases elimination of some CNS depressant, but this procedure appears to be of low efficiency and is no longer recommended. Hemodialysis is variably effective in removing significant amount of CNS depressant from blood in case in toxic/lethal ingestions, or when the patient is in severe hemodynamic or renal compromise, and prolonged coma is likely. Hemoperfusion have been shown to effectively remove significant amounts of any of he CNS depressant discussed. In some cases, greater efficacy may have been shown using charcoal hemoperfusion over resin hemoperfusion. Even thought these extracorporeal measures reduce blood drug concentration in vitro, their clinical significance may be questioned. Many of the drugs discussed in this chapter are either highly protein-bound or have a large volume of distribution that limits the effectiveness of these procedures. Table 14.7 summarizes the effectiveness of various procedures used to increase the elimination of CNS depressant overdoses.

Table 14.7. effectiveness of procedures to enhance drug elimination In CNS drug poisoningsDrugFDPDHDCHRH

BarbituratesShort-intermediateLong-acting

Benzodiazepines

Chloral hydrate

Ethchloryvinol

Gluthetalmide

Methyprylon

Meprobamate

Methaqualone

antihistaminesIneffective++

Not indicated

Not recommended

Not recommended

Not recommended

Ineffective

Not recommended

Not recommended

Ineffective ____

Not indicated

Not recommended

Not recommended

Not recommended

+/-

+/-

Not recommended__+/-+

Not recommended+/-

+

+

++

++

+/-__

++++

Not recommended++

++

+++

+++

+++

+

Not recomended++++++

Not recommended++

+++

+++

?

+++

+

Not recommended

FD, force dieresis; PD, peritoneal dialysis; HD, Hemodialysis; CH, Charcoal hemoperfusion; RH, Resin hemoperfusion.__, ineffective or no data; +/-, may be effective; +, effective; ++, good effectiveness; +++, excellent effectiveness.Benzodiazepine antidoteFlumazenil (Mazicon), 1,4-imidazobenzodiazepine is an antagonist that can reduce or terminate the sedative, anxiolytic, anticonvulsant, ataxic, anesthetic, and muscle relaxant effects of benzodiazepines in a dose dependent manner. Despite it short half-lofe, small doses (0,2 to 1,0 mg) of flumazenil are usually effective in reversing the sedative action of benzodiazepine poisonings.Flumazenil is generally well tolerated. Adverse effect are usually mild, consisting mainly of nausea and vomiting. The appearance of a withdrawal syndrome is possible due to displacement of the agonist from the receptor site, but the incidence is low.

SummaryIntoxication with CNS depressants causes a series of predictable effect highlighted by respiratory failure and cardiovascular collapse. Although certain depressant drugs may produce other characteristic symptoms, none take precedence over these two symptoms.Treatment should be directed toward maintenance of vital functions, prevention of further absorption, and reduction of blood levels of absorbed drug. Good nursing is an important component of therapy, there are no specific antidote for most sedative-hypnotic drugs.Case studiesCase studies : barbiturate overdoseHistory : case 1A 55-year old woman was found in deep coma after ingesting an estimated 30 capsules of a sedative preparation, each containing 100 mg Pentobarbital sodium and 260 mg carbromal. On admission to a hospital, blood pressure was 80/60 mm Hg; pulse, 80 beats/min; and respirations, 20/min and shallow. Pupils are dilated and fixed, no reflexes were present, and the patient was totally unresponsive to command or stimuli. She was intubated and keep on a respirator. Large vesicles and bullae containing a clear fluid were present on the dorsal surface of her hands, around both knees, and on her heels.Her initial serum barbiturate blood concentration was 4,3 mg/dL. Because her condition was deteriorating and respiratory acidosis appeared, hemodialysis was instituted. After two sessions of 8 to 9 hr each, she awoke on the third hospital day. At this point she was able to breathe without aid of a respirator. She made an uneventful recovery and was released about2 weeks after admission. At the time of this patients discharge, the skin lesion were healed. Physicians who reported on this case observed that barbiturate were present in these blister, and implied that the drug had irritated the skin capillaries to cause vesicle formation. Similar blister formation had also been noted after poisoning with a variety of other sedative drugs and chemicals, including carbon monoxide. It thus appears that this is nonspecific and should not be use to differentiate one drug from another when attempting to define the nature of the poison.History : case 2A 22 year old woman, with a history of generalized seizure and schizophrenia, ingested an undetermined quantity of Phenobarbital. She had also been taking fluphenazine hydrochloride and benzotopine mesylate for her medical condition. She presented to the emergency department in coma, responding only to paintful stimuli. Her vital signs included : blood pressure, 110/60 mm Hg; pulse, 102 betas/min, and rectal temperature, 37,3 0C. intravenous fluids were instituted. Respiration was supported artificially. She was intubated with an andotracheal tube and lavage. With the nasogastric tube in place, 40 gram activated charcoal was administrated followed by 20 gram sodium sulfate. Activated charcoal (40 gr) and magnesium citrate (60 ml) were administrated every 4 hr for five additional doses.Toxicology analysis of blood for alcohol and other drugs was negative except for Phenobarbital. The initial blood Phenobarbital concentration of 141 g/ml dropped to 47 g/ml within 24 hr, during which time her clinical condition rapidly improved.Discussion1. Mydriasis (dilated pupils) is a common sign of severe intoxication with sedative drugs. This was reported for patient 1. Why do you think mydriasis occurs? When present, what is the patients probable prognosis?2. Yhe bullous skin lesions present in patient 1 contained barbiturate. Why is this not surprising?3. Patient 2 received an initial dose of sodium sulfate, and magnesium citrate every 4 hr. what was the purpose of this treatment, and was it successful?Case study : unexpected Death FromMeprobamateHistorya 51 year old woman was found unconscious by her husband after the supposedly ingested 50 meprobamate tablet (400 mg each). She was a known alcoholic and had attempted suicide previously. She was also an asthmatic, and her medications included prednisone, bronchodilators, and multiple tranquilizers. When she arrived at the hospital she was unconscious, all reflexes were absent, and she responded only to deep pain. Her blood pressure was 110/60 mm Hg.Gastric lavage was initiated mmediately. Three liters of fluid were necessary before the returned solution failed to show the presence of a white cloudy substance. Gastric lavage was repeated again on two separate occasions, and both procedures resulted in negligible return of ingested drug.Further treatment was supportive. Ten hours after she was found unconscious, she was able to speak clearly, deep-tendon reflexes were normal, and blood pressure was 140/90 mm Hg.Toxicologic analysis revealed an initial blood meprobamate concentration of 14,4 mg/ dL. It wes later learned that she had actually ingested 95 meprobamate tablets, or approximately 38 gram.She continued to show improvement throughout he second hospital day and at midnight was resting comfortably. Blood pressure was 140/80 mm Hg. However at 1.30 a.m., she was foun unconscious and cyanotic, with no pulse or respiration. Attempts to revive her were unsuccessful.Postmortem findings initially provided no evidence or pathologic explanation for her death, or why she revealed a moderate degree of pulmonary edema and visceral congestion. Postmortem meprobamate concentration included: blood, 18 mg/dL; brain, 14 mg/dL; kidney, 50 mg/dL; liver, 30mmg/dL; and total stomach contents, 25 g. it was then that a large white mass was found in her stomach.

Discussion1. This patient was doing fairly well until she was found unconscious and cyanotic in the hospital. How can you explain these events? Why did the patient die?2. What was the white mass found in her stomach? Could you predicted that this clumping of meprobamate would occurs? (Hint : what do you learn in chapter 3 concerning concentration of ingested drugs?)CASE STUDY : METHYPRYLON INTOXICATIONHistoryA 57 year old woman was admitted to the hospital after she ingested 22,5 gr of methyprylon, 2 to 12 hr previously. She was deeply comatose and not responding to painful stimuli. All reflexes were absent, except for a weak papillary response to light. Vital signs included blood pressure, 60/32 mm Hg; and pulse 68 beats/min. respirations were slow and shallow.Treatment was instituted with gastric lavage, during which time systolic pressure dropped to 30 mm Hg and respiration ceased. She was intubated rapidly, and breathing maintained with a respirator. Blood pressure returned to normal with metaraminol bitartrate (Aramine).To initiate forced dieresis, hypertonic mannitol and furosemide were given. Intravenous fluid consisting of 5% dextrose and 0,45% saline with potassium chloride were continued. Four hours after admission, hemodialysis was instituted and, within 2 hr after dialysis, the patient corneal and deep tendon reflexes showed signs of responding. Dialysis was continued for another 6.5 hr when slight muscular twitching movement was noted. She was given phenytoin and diazepam to control these myoclonic movements. She also began to breath and move spontaneously.The initial methyprylon blood concentration was 20,9 mg/dL. Five hr later it had dropped to 9,2 mg/dL, and after dialysis, to 3 mg/dL. The quantity of drug recovered by gastric lavage was 4,3 gram, or about 20% of the ingested dose. It was also estimated that the amount eliminated during 8,5 hr dialysis period was 3,6 g, which accounted for another 20% of the ingested dose. Approximately 600 mg were excreted in the urine, which accounted for less than 5% of the ingested dose.By 18 hr after admission, the patient was fully awake, aware of the environment, and attempting to talk. Over the next view days she was confused, but this gradually cleared, and she was discharged on the 12 th hospital day.Discussion1. This patient, recovering from poisoning induced by a CNS sedative. Comment on the use of a therapeutic measure.

CASE STUDIES : MASSIVE DIAZEPAM OVERDOSEHistory : case 1 A 61 year old woman was admitted to a hospital approximately 8 hr after ingestion of 450 to 500 mg diazepam. She was receiving chemotherapy for multiple myeloma and imipramine for depression. Her drug overdose was an attempted suicide. On admission, blood pressure was 110/80 mm Hg; heart rate, 75 to 80 beats/min; and respirations, 20/min. she was visibly depressed and responsive only to noxious stimuli. Laboratory test results were within normal limits.The cause intoxication was not initially of naloxone hydrochloride (Narcan), 0.4 mg, and 50% dextrose. She showed no improvement. She was therefore placed under constant monitoring, and further treatment was nonspecific. Fluid administration continued. Other than isolated incidence of mild hypotension (90/50 mm Hg) that soon resolved, there were no major changes in her clinical state.She was fully alert and responsive 24 hr after admission and was discharges the following day with no apparent complications.History : Case 2A 28 year old man was brought to the hospital approximately 10 hr after ingesting 2000 mg diazepam. Vita signs included blood pressure, 100/60 mmHg; heart rate, 68 betas/min; and respirations, 16/min. he was responsive to verbal stimuli, and oriented to time, place, and person.All laboratory test results were within normal physiologic limits. Initia; blood diazepam concentration was approximately 20 g/mL, which is at least 40 times the minimal effective drug concentration. Blood diazepam concentration remained elevated well above the normal therapeutic concentration for approximately 4 to 5 days.The patient initial treatment consisted of intravenously administered 50% dextrose and naloxone hydrochloride, 0,4 mg. his condition is not improve. He was then placed under observation and vital signs monitored. He was responsive and fully alert within 2 days after ingestion, at which time he was transferred to a psychiatric ward for further evaluation.Discussion1. Does it seem strange that both patients survived these otherwise massive doses of drug? If you disagree, explain why. In neither case did spontaneous emesis occur, nor was it induced. Thus, both victims probably did absorb most of what they ingested.2. Why was naloxone use in the initial treatment of booth patients? Why was dextrose given?3. Even though recovery was rapid for patient 2, diazepam blood concentrations remained elevated well above the therapeutic range for several days. Why was he fully recovered long before blood concentrations were in the therapeutic range (that is, what factor may account for this discrepancy)?

Case study : Clonazepam poisoningHistoryA 4-year-old boy was found by his mother on the living room floor. On the floor in an adjoining room were several opened and spilled bottles of his mothers anticonvulsant medication, clonazepam, a benzodiazepine. The mother last saw the boy about 5 hr earlier. At that time he was behaving normally. Now, the boy was not arousable. He was transported to a hospital where he was awakened easily. He received syrup of ipecac, which produced a clear vomitus. Because it was assumed that (a) he did ingest a large quantity of clonazepam, and (b) the tablets had dissolved and he apparently absorbed the medication, he was taken to a larger medical center. On admission, vitals included pulse, 80 beats/min; blood pressure, 80/56 mmHg; respirations, 18/min; and temperature, 36oC. He responded to vocal commands, but made no spontaneous movements, and did not vocalize. Pupils were miotic, and equal. Deep tendon reflexes were brisk and symmetrical. Laboratory findings are shown in the table 14.8. The boy was placed on a cardiac monitor in the ICU. A test dose of 0,4 mg naloxone produced no change in his condition. Gastric lavage brought up no tablet fragments. He was then given magnesium sulfate (5 g) and activated charcoal (5 g) via nasogastric tube. A charcoal was passed in 3 hr.During the first 24 hr of hospitalization, seven distinct cycles ranging from alert agitation to unresponsive coma with miotic pupils were noted. Abdominal X-ray failed to disclose a concretion. By 5 hr postadmission, bowel sounds were markedly hypoactive. A second dose of magnesium sulfate returned bowel activity to normal. By 24 hr postadmission (36 hr postingestion) the boy was alert, active, and behaving normally. He was kept for 7 days, at which time physical examination was normal. A blood sample taken shortly after admission was sent out for analysis. It revealed a clonazepam blood concentration of 69 ng/mL. A typical oral therapeutic dose in a adult, measured 8 hr postingestion, would give a blood concentration of 4.2 to 9.6 ng/mL. (see ref.35.)Table 14.8. Laboratory findingsNa+= 138 mEq/LK+= 4,8 mEq/LGlucose= 125 mg/dLBUN= 6 mg/dLSGOT= 17 U/LBUN, blood urea nitrogen; SGOT. Serum glutamate oxaloacetate transaminase. Discussion1. Explain the phenomenon of CNS cycling and explain how this shifting of neurologic response is illustrated in this case.2. When the boys pupils were described as miotic and equal, what does this mean as far as a diagnostic feature?3. Why was naloxone administered? When the patient did not respond to naloxone, what conclusions could be made concering the possible ingestion of benzodiazepine?4. Why does clonazepam cause diminution of bowel sounds?

Case study: Flumazenil For the reversal of refractory benzodiazepine-induced shockHistoryA 76-year-old woman arrived at an emergency facility complaining of weakness. She had a long history of progressive orthopnea, leg edema, and progressive cough. She had a long-term smoking habit, but denied any known, related medical problems. The woman was alert. Respirations (labored) were 40/min; pulse was regular. 117 beats/min; blood pressure, 180/80 mmHg. Partinent physical findings included the presence of rales in the right lower half of her left chest. Mild to moderate pedal edema was abserved. A chest X-ray film showed multiple masses in the right lung and large left pleural effusion.Oral tracheal intubation was performed and diazepam 10 mg given over 3 min when the patient developed respiratory failure . One minute later the patient became bradycardic (40 beats/min), hypotensive (systolic pressure 40 mmHg), and she required ventilatory assistance. This deterioration was thought to be due to the benzodiazepine. The patient received 1 mg atropine and a dopamine infusion of 20 g/kg/min. These interventions increased her pulse to 50 beats/min and systolic blood pressure to only 60 mmHg after 5 min.She than received flumazenil 1 mg intravenously. Within 2 min, her pulse increased to 74 beats/min, systolic pressure improved to 100 mmHg, and the benzodiazepine-induced CNS and respiratory depression were completely reversed. The dopamine infusion was rapidly discontinued with no change in the patients condition. The patient was admitted to the ICU and a diagnosis of adenocarcinoma of the lung was confirmed. Several days later she again developed agitation for which she received lorazepam 1 mg, intravenously. She again exhibited bradycardia and hypotension. She was unresponsive to standard therapy. The deterioration of her cardiovascular status was not treated and her vitar signs returned to normal by 90 min. After a prolonged hospital course the patient succumbed to her cancer (see ref.6)Discussion1. Outline the mechanism of action of flumazenil in reversing diazepine-induced pharmatologic effects. The patient did not receive flumazenil after an adverse reaction to lorazepam. Would it have reversed this benzodiazepines action had it been administered?2. A 10 mg intravenous dose of diazepam is not normally toxic. Outline the factors that may have contributed to this patients adverse response to diazepam.

DEPRESAN SISTEM SARAF PUSATBanyak obat yang memiliki aktivitas sebagai CNS-depresan. Dibawah ini agen-agen hipnotis sedatif (tabel 14.1). Puluhan obat lain yang digunakan untuk berbagai tujuan farmakologi dapat menghasilkan sedasi sebagai efek samping. Juga banyak zat kimia yang menyebabkan kantuk dan CNS-depresi sebagai komponen utama toksisitas. Dengan demikian, ada banyak kategori dari depresan SSP.Bab ini akan terbatas pada obat yang digunakan untuk penenang (anti cemas) dan hipnotis (menghasilkan efek tidur). Alkohol dan opioid telah dibahas dalam bab-bab lain sebagai contoh agen yang menghasilkan depresi SSP. Obat Antipysychotic (misalnya, fenotiazin) dan antidepresan (contohnya Trisiklik) akan dibahas dalam bab 5.Keperluan medis untuk obat hipnotik sedatif telah berubah sepanjang tahun. Pada suatu waktu, obat penenang adalah agen untuk mengobati berbagai gangguan neurologis dan psikologis mulai dari kecemasan ringan dan nyeri, untuk epilepsi, hipertensi, dan psikosis. Awalnya, opioid, bromida dan alkohol yang digunakan, namun kemudian digantikan oleh barbiturat, hidrat chloral, meprobamate, dan senyawa sejenisnya. Baru-baru ini, turunan benzodiazepin telah mendominasi pasar. Sebuah baru hipnotis, zolpidem, telah dipasarkan baru-baru ini sebagai agen yang memiliki bahkan kurang berpotensi menyebabkan keracunan pada overdosis.Banyak obat yang lebih tua dari menarik sejarah saja. Penggunaan meprobamate, methyprylon, dan ethchlorvynol telah menurun selama dekade pas, tetapi mereka masih menyebabkan overdosis beracun sesekali. Saat ini, sebagian besar sedatif hipnotik keracunan obat yang terkait adalah karena barbiturat atau benzodiazepin. Sedangkan keracunan dengan intoksikasi barbiturat biasanya tidak memerlukan pengobatan agresif untuk bertahan hidup.Tidak dapat dibantah bahwa Amerika suka sedatif sendiri! obat hipnotik sedatif mencapai ratusan juta resep ditulis setiap tahunnya di Amerika Serikat. Jika kita menambahkan ini banyak juta dosis depresan terlarang dan puluhan juta dari minuman beralkohol yang dikonsumsi setiap tahun, besarnya potensi toksisitas menjadi lebih jelas. Keracunan dari CNS sedatif hipnotik terjadi terlalu sering, dan bertanggung jawab atas sejumlah besar kematian setiap tahunnya.Ada perbedaan farmakologis antara berbagai golongan obat hipnotik sedatif. Namun, manajemen toksisitas akut didasarkan pada prinsip-prinsip umum yang sama.OBAT HYPNOTIC SEDATIVESebuah sedatif didefinisikan sebagai senyawa yang menenangkan individu cemas dan gelisah. Hipnotik menyebabkan kantuk dan mempermudah tidur, yang menutup ke pola normal. Obat bius menghasilkan tidur nyenyak, tidak seperti tidur alami. Seseorang yang tidur setelah dosis hipnotik sedatif dapat terangsang. Tapi itu tidak mungkin di induksi tidur dengan anestesi.Dalam arti praktis, perbedaan farmakologis utama antara tiga kelas tersebut adalah tingkat depresi SSP yang dihasilkan, yang berhubungan dengan dosis,. Namun, dosis besar dari banyak obat anti ansietas dapat menyebabkan anestesi, dan dosis yang lebih kecil dari anestesi umum dapat menghasilkan obat penenang ringan.Semua agen ini menghasilkan efek yang sama pada suasana hati dan kesadaran. Profil toksisitas untuk depresan SSP adalah variabel dan tidak hanya tergantung pada dosis dan durasi kerja, tetapi juga kondisi mental individu dan pengaturan fisik yang terlibat dengan keracunan.1. BarbituratDengan munculnya abad ke-20, bromida adalah obat yang paling populer dan banyak digunakan untuk mengobati kecemasan dan insomnia. Dengan sintesis asam barbiturat, bromida segera diganti dengan obat kelas baru, barbiturat. Obat ini dibagi menjadi tiga kelompok berdasarkan latensi onset dan durasi kerja. Barbiturat bertindak pendek memiliki durasi kerja 4 sampai 6 jam, dan termasuk pentobarbital dan sekobarbital. Intermediate-acting barbiturat menghasilkan sedasi bertahan 8 sampai 10 jam, dan termasuk amobarbital dan butabarbital. Barbiturat bertindak panjang, seperti Phenobarbital dan barbital, memiliki durasi kerja dari 12 sampai 24 jam. perbedaan potensi berbagai barbiturat yang kecil.Skema klasifikasi ini adalah untuk memudahkan saja. Semacam durasi kerja barbiturat tertentu tidak bisa disamakan dengan potensi toksisitas menurun. Bahkan, justru sebaliknya adalah benar. Barbiturat bertindak pendek lebih larut dalam lemak. Oleh karena itu, mereka mencapai konsentrasi SSP yang lebih tinggi dan menyebabkan depresi lebih besar dari Phenobarbital. Selain itu, konsentrasi darah beracun dari fenobarbital lebih mudah decrased oleh hemodialisis dan alkali diuresis dari konsentrasi darah serupa barbiturat akting singkat.Tidak lama setelah agen ini diperkenalkan, potensi mereka karena melanggar disadari dan penyalahgunaan menjadi luas. Pada saat yang sama, ada peningkatan keracunan akut dengan barbiturat. Hari ini, keracunan barbiturat yang umum di disengaja (bunuh diri) keracunan, tetapi kurang sering ditemui dalam keracunan. Lebih dari 70% kasus bunuh diri yang terjadi setiap tahun terkait dengan overdosis barbiturat, baik sendiri atau dengan etanol. Overdosis Barbiturat saat ini menempati urutan sebagai penyebab utama obat terkait penerimaan rumah sakit dan kematian di Amerika Serikat, serta di banyak negara lain di seluruh dunia.Salah satu faktor yang berkontribusi dilaporkan keracunan barbiturat adalah otomatisme obat. Untuk mengilustrasikan, diasumsikan individu mengkonsumsi dosis sedative yang diresepkan dan menjadi mengantuk. Kemudian, tidak mengingat bahwa ia telah mengambil dosis sebelumnya, dia menelan dosis lain. Tindakan ini dapat diulang lagi dan lagi sampai jumlah yang berpotensi mematikan telah dikonsumsi. Sebuah spekulasi yang menarik adalah bahwa istilah otomatisme dapat mudah digunakan untuk menjelaskan mengapa korban barbiturat atau keracunan sedatif sentral lainnya meninggal, daripada mengakui itu bunuh diri.

Mekanisme toksisitas barbituratEfek toksik yang paling menonjol dari overdosis barbiturat klasik, progresif depresi SSP. Bahkan ketika diambil dalam dosis anestesi besar, efek perifer yang minimal. Jika barbiturat diinduksi koma berlanjut, gejala sisa beracun, termasuk kardiovaskuler, paru, dan sistem organ lainnya dapat menyebabkan komplikasi.Barbiturat terutama, menekan jalur saraf polisinaps dengan jalur monosynaptic terpengaruh untuk tingkat yang lebih rendah. Tindakan ini diyakini disebabkan oleh gamma-amino asam butirat langsung (GABA) seperti efek, atau stimulasi pelepasan GABA. GABA adalah neurotransmitter inhibisi dalam SSP. Ketika dilepas, depresi pusat dicatat. Pengaruh barbiturat pada GABA muncul mirip dengan benzodiazepin, kecuali bahwa tidak semua tindakan barbiturat dapat dijelaskan oleh aksi ini. Mekanisme lain termasuk interaksi dengan norepinefrin dan asetilkolin. Bukti pentingnya tindakan ini keracunan oleh barbiturat tidak begitu meyakinkan sebagai interaksi dengan GABA.Depresi pernafasan adalah peristiwa beracun utama yang folloes konsumsi barbiturat dan biasanya menyebabkan kematian dini. Pada dosis sekitar tiga kali lebih besar dari neede untuk hipnosis, kekuatan pendorong neurogenik tubuh untuk bernafas dihilangkan. Hipoksia dan kemoreseptor pasukan juga tertekan. Oleh karena itu, untuk mengemudi kekuatan dialihkan ke badan karotis dan aorta, dengan meningkatnya dosis barbiturat, kekuatan pendorong hipoksia bahkan menjadi kurang responsif dan kekuatan pendorong yang tersisa akhirnya gagal untuk beroperasi. Ini, kemudian, memberikan kontribusi untuk asam ketidakseimbangan dasar karakteristik keracunan barbiturat.Hipotermia adalah masalah lain yang berpotensi serius yang mengikuti ingestions beracun dari barbiturat. Tubuh hasil suhu diturunkan dari tindakan depresan langsung pada pusat termoregulasi. Ini potentiates asidosis, hipoksia, dan shock.Ganglia simpatis tertekan dengan dosis besar. Ini mungkin membantu menjelaskan mengapa dosis barbiturat beracun tidak menimbulkan efek kardiovaskular yang signifikan, tetapi hanya sedikit penurunan tekanan darah dan denyut jantung, seperti yang diharapkan selama tidur. Konsentrasi tinggi memiliki langsung tindakan penekan miokard, menyebabkan penurunan kekuatan kontraksi dengan curah jantung berkurang. Ini bersama dengan efek pada sistem saraf simpatik dan mengembangkan anoksia dari penurunan pernapasan, membantu menjelaskan asal-usul kejutan yang dihasilkan dari dosis besar.Gambaran klinis yang signifikan lainnya toksisitas barbiturat termasuk penurunan motilitas gastrointestinal dan nada, yang dapat menyebabkan peningkatan absoption narkoba. Lesi bulosa dengan jari, pantat, dan di sekitar lutut telah dilaporkan pada sekitar 6% dari semua pasien dengan keracunan barbiturat akut dan dapat membantu dalam diagnosis diferensial dari pasien tidak sadar. Lesi ini tidak terlihat barbiturat eksklusif kecerdasan, namun.Pemulihan dari toksisitas barbiturat biasanya selesai setelah selesai setelah protokol pengobatan yang diresepkan. Komplikasi, termasuk hypostasis pneumonia, bronkopneumonia, abscesss paru, edema paru dan otak, peredaran darah, shutdown ginjal ireversibel, dan lesi neurologis, dapat menyebabkan. Komplikasi tersebut adalah penyebab kematian biasa tertunda.Karakteristik keracunan barbituratBarbiturat dapat menghasilkan berbagai efek SSP bervariasi dari sedasi ke hipnosis, anestesi, dan akhirnya untuk menyelesaikan kelumpuhan fungsi sukarela dan tidak sukarela pusat. Tingkat kelumpuhan tergantung terutama pada dosis. Akibatnya, tingkat keparahan depresi SSP setelah overdosis barbiturat juga merupakan fungsi dari dosis.Keracunan barbiturat dapat diharapkan terjadi ketika 5 sampai 10 kali dosis hipnotis normal tertelan. Normal hipnotis dan, oleh karena itu, dosis toksik untuk kelas barbiturat bervariasi karena perbedaan durasi kerja dan lipid kelarutan. Sebagai contoh, barbiturat akting pendek sangat larut dalam lemak dan berpotensi lebih beracun daripada panjang bertindak barbiturat, yang kurang larut dalam lemak. Dosis mematikan barbiturat akting pendek menghasilkan kematian dalam waktu singkat. Dalam kasus bunuh diri korban sering ditemukan tewas di tempat kejadian atau mereka mati segera sesudahnya. Sebaliknya, penderita yang overdosis pada barbiturat akting panjang umumnya mati kemudian di rumah sakit. Dosis hipnotis normal untuk barbiturat, parameter farmakokinetik yang bersangkutan, dan konsentrasi darah terapeutik, beracun, dan mematikan diberikan dalam tabel 14,2. Toleransi terhadap barbiturat atau depresan lainnya, jika ada, dapat memodifikasi profil toksisitas diantisipasi dan harus dipertimbangkan.Perhatian harus dilakukan ketika di menggoda untuk mengaitkan sesuatu melaporkan data konsentrasi darah ke tingkat keracunan. Harus diingat bahwa ini bukan nilai absolut. Mereka mewakili berbagai konsentrasi darah yang menunjukkan kadar terapeutik, beracun, atau mematikan. Keparahan keracunan barbiturat lebih baik ditentukan oleh manifestasi klinis korban. Konsentrasi darah barbiturat biasanya digunakan untuk mengkonfirmasi diagnosis awal. Jika gambaran klinis menunjukkan tanda-tanda depresi SSP berat, tetapi hasil laboratorium masih menunjukkan konsentrasi barbiturat darah rendah, ini dapat menunjukkan bahwa satu atau lebih obat CNS-depresan yang terlibat. Yang paling mungkin adalah pelaku etanol.Konsentrasi obat dapat digunakan untuk mengidentifikasi barbiturat spesifik invoved, yang membantu dalam memprediksi tingkat dan durasi efek toksik. Kemajuan pasien keracunan dapat dipantau dengan menentukan konsentrasi obat. Untuk menggambarkan, kinetika eliminasi untuk barbiturat setelah overdosis akut atau bahkan penyalahgunaan kronis tidak sama dengan dosis terapi. Konsentrasi obat Serial dapat digunakan untuk menentukan apakah kinetika eliminasi telah berubah.Tabel 14.3 daftar berbagai negara kesadaran dan tanggapan dari pasien keracunan. Konsentrasi barbiturat darah umumnya sejajar manifestasi clinicl. Namun, tindakan yang sama harus dilakukan ketika di terpreting data.2. BenzodiazepinKarena bahaya yang melekat umum untuk dosis terapi dan beracun dari barbiturat dan senyawa sedatif hipnotik nonbarbiturate tua, obat yang adalah sebagai farmakologi efektif barbiturat, tetapi memiliki margin yang lebih luas keselamatan, yang terus dikembangkan. Salah satu hasil penelitian adalah kelas obat yang dikenal sebagai benzodiazepin.Ribuan derivatif Benzodiazepine telah disintesis dan ratusan diuji untuk efek depresan SSP. Karakteristik mereka yang saat ini digunakan dirangkum dalam tabel 14.4. mereka merupakan kelompok yang paling banyak digunakan obat penenang. Penelitian saat ini diarahkan perbaikan lebih lanjut dari kelas ini. Diragukan bahwa mereka akan diganti sebagai kelompok selama bertahun-tahun.Benzodiazepin memiliki indeks terapeutik yang tinggi dan paling aman dari semua obat hipnotik sedatif. Dengan kata lain, rentang antara dosis terapi nd dosis beracun atau mematikan sangat luas. Peningkatan dosis, bahkan sejumlah besar, tidak akan menyebabkan anestesi umum, sebagai lawan obat penenang lainnya. Akibatnya, potensi mereka secara keseluruhan untuk toksisitas rendah, dan pasien dengan benzodiazepine overdosis hadir dengan lebih sedikit masalah.Benzodiazepin memiliki indeks terapeutik yang tinggi dan paling aman dari semua obat hipnotik sedatif. Dengan kata lain, rentang antara dosis terapi nd dosis beracun atau mematikan sangat luas. Peningkatan dosis, bahkan sejumlah besar, tidak akan menyebabkan anestesi umum, sebagai lawan obat penenang lainnya. Akibatnya, potensi mereka secara keseluruhan untuk toksisitas rendah, dan pasien dengan benzodiazepine overdosis hadir dengan lebih sedikit masalah.

Mekanisme toksisitas benzodiazepinKebanyakan efek toksik benzodiazepin hasil dari tindakan penenang mereka pada SSP. Pada dosis yang sangat tinggi, neuromuskular blokade mungkin terjadi. Juga, setelah injeksi intravena, vasodilatasi perifer menyebabkan penurunan tekanan darah, dan shock bisa terjadi.Dalam SSP, benzodiazepin yang selektif untuk jalur polisinaps. Mereka menghambat transmisi presinaptik dengan merangsang neutransmitter penghambatan, GABA. Tindakan ini diyakini terjadi karena obat antagonis protein tertentu yang biasanya menghambat pengikatan GABA ke situs reseptor. Efek ini juga umum, yang terjadi di seluruh SSP. Meskipun ada bukti eksperimental yang menunjukkan bahwa benzodiazepin juga merangsang atau menghambat neutransmitters sentral lainnya, ada argumen yang lebih mendukung untuk efek pada GABA.Respirasi tidak nyata terpengaruh, bahkan dengan dosis hipnotis yang paling benzodiazepin.Beberapa turunan dapat menurunkan ventilasi alveolar (penurunan PO2, peningkatan PCO2) dan menginduksi CO2 pembiusan pada orang dengan yang sudah ada sebelumnya fungsi pernapasan terganggu (misalnya, penyakit paru obstruktif kronik). Benzodiazepin terjadi efek depresan pernafasan yang dihasilkan oleh obat penenang lain ketika diambil bersamaan. Sebagian besar kematian terkait dengan overdosis benzodiazepin etelah konsumsi oral benar-benar terjadi pada orang-orang yang tertelan etanol atau CNS depresan lain secara bersamaan. Dosis intravena memiliki risiko yang lebih besar terkait kehidupan hypotenion mengancam dan depresi pernafasan menyebabkan kematian. Karakteristik keracunan benzodiazepineTanda dan gejala overdosis benzodiazepin disajikan dalam tabel 14.5. efek pada kinerja motor yang lebih menonjol daripada kognisi. Pada kesempatan, paranoia berat, psikosis, halluicinations, dan perilaku hypomanic dicatat.Bahkan dalam dosis besar, benzodiazepin caus sedikit lebih dari stadium 0 atau tahap I koma. Pasien masih bisa terangsang. Ketika tidak arousable, atau ketika fungsi kardiovaskular dan pernapasan yang mengalami depresi berat, depresi lain mungkin telah tertelan. Konsentrasi benzodiazepine serum tidak berkorelasi dengan baik dengan tanda-tanda dan gejala toksik.Untuk diazepam, konsentrasi darah beracun adalah antara 0,5 dan 2,0 mg / dL. Toleransi terhadap benzodiazepin dapat terjadi setelah konsumsi kronis. Mungkin ada silang toleransi terhadap barbiturat, methaqualone, dan etanol, juga.DEPRESAN LAINNYALain setengah lusin atau lebih CNS obat depresan merupakan yang tersisa yang masih dilaporkan penyebab sesekali keracunan. Laporan toksisitas telah menurun dalam beberapa tahun terakhir.1. Kloral hidrat Kloral hidrat juga betaine kloral dan natrium triclosof, ampuh obat penenang SSP. Chloral hydrate diubah menjadi metabolit aktif, trichloroethanol. Kloral betaine dan triclosof dikonversi ke Kloral hidrat dan trichloroethanol, masing-masing. Kloral hidrat dan metabolit dari betaine kloral dan triclosof larut lipid dan mudah memasuki SSP. Keracunan remembles intoksikasi barbiturat. LD50 untuk Kloral hidrat pada tikus adalah 200 sampai 500 mg / kg. toksisitas yang signifikan terjadi dengan dosis> 2g. Dosis mematikan adalah antara 5 dan 10 g.Kloral Hidrat dan etanol dalam kombinasi yang disebut sebagai th terkenal Mickey Finn. Apakah intens depresi SSP yang dihasilkan adalah aditif atau sinergis dengan depresan tidak diketahui. Ia telah mengemukakan bahwa setiap obat menghambat metabolisme lainnya. Jika ini benar, efek keseluruhan mungkin lebih dari aditif. Tindakan korosif Kloral hidrat dapat menyebabkan gastritis, mual, dan muntah. Selain itu, telah terbukti nefrotoksik dan hepatotoksik.

2. Glutethimide, Ethchlorvynol, dan MethyprylonSeperti depresan SSP nonbarbiturate lainnya, glutethimide, Ethchlorvynol, dan Methyprylon (dia "GEM" obat penenang) menghasilkan gejala toksik yang mirip dengan keracunan barbiturat. Depresan ini memiliki ciri-ciri yang unik. Untuk contoh, mereka menghasilkan fluktuasi yang signifikan dalam kedalaman koma, dan durasi koma adalah nyata berkepanjangan. Hipotensi berat, depresi pernafasan, bradikardia, hipotermia, dan edema paru terjadi pada tingkat yang lebih besar dari biasanya dicatat dengan keracunan barbiturat. Ini mungkin terjadi dari tindakan langsung pada pusat vasomotor. Komplikasi meliputi hipovolemia, sekunder penurunan resistensi perifer dan asidosis persisten.Selain itu, glutethimide memiliki tindakan signifikan antikolinergik, sehingga midriasis, penglihatan kabur, mulut kering, konstipasi, dan hipertermia (setelah hipotermia awal).Fluktuasi siklik secara mendalam koma dan terjaga setelah overdosis dengan glutethimide mungkin karena daur ulang melalui sirkulasi enterohepatik, atau pembentukan dan akumulasi metabolit aktif, 4-hydroxy-2-etil-2-fenil-glutaramide. Metabolit ini memiliki waktu paruh yang panjang. Dan setidaknya dua kali lebih kuat dari senyawa induk. Faktor lain yang unik untuk glutethimide adalah bahwa aktivitas antikolinergik yang dapat mengurangi motilitas lambung secara signifikan, yang memungkinkan obat sudah diserap untuk dimetabolisme. Setelah beberapa waktu, aktivitas usus kembali, lebih obat diserap, dan siklus terus.

3. MeprobamateDengan diperkenalkannya menjadi obat pada 1950-an, meprobamate adalah alternatif untuk barbiturat untuk mengurangi kecemasan. Selama hampir dua dekade, sampai munculnya benzodiazepin, meprobamate dan turunannya adalah yang paling umum digunakan obat anti ansietas nonbarbiturate.Gejala overdosis meprobamate mirip dengan barbiturat. Coma telah dikaitkan dengan konsentrasi darah akan tween 10 dan 20 mg / dl. Kisaran dosis untuk toksisitas berat bervariasi dan mungkin karena perbedaan individu dalam tingkat metabolisme. Hasil Kematian dari shock ireversibel, depresi pernafasan, dan edema paru. Dua belas gram fatal dalam satu contoh, sedangkan pasien lainnya selamat dosis setinggi 40 g (1, 16,36). Sebuah studi kasus yang menarik toksisitas meprobamate disajikan pada akhir bab ini.

4. MethaqualoneMethaqualone adalah obat dengan potensi penyalahgunaan. Pengguna methaqualone terlarang melaporkan bahwa meningkatkan hubungan interpersonal dan memiliki aktivitas afrodisiak.Its mekanisme yang tepat toksisitas tidak diketahui. Tindakan depresan diyakini mirip dengan barbiturat. Namun, karena methaqualone tidak menghasilkan efek sensual yang berbeda dari barbiturat, setidaknya bagian dari kegiatan mereka berbeda. Efek toksik ringan termasuk mabuk, sakit kepala, pingsan, gelisah, mulut kering, dan penglihatan kabur. Overdosis parah, yang biasanya konsisten dengan konsentrasi darah melebihi 3mg / dl., Umumnya menghasilkan CEMA disertai tanda-tanda piramidal, seperti hypenonia, hyperreflexia, mioklonus, dan kejang-kejang. Efek ini biasanya tidak diamati dalam overdosis obat penenang hipnotis lainnya. Hipotensi berat dan edema paru biasanya tidak hadir dengan methaqualone keracunan, namun kecenderungan perdarahan, karena penghambatan agregasi platelet dan neuropati perifer, sering diamati.

5. AntihistaminDengan diperkenalkannya antihistamin pada akhir 1940-an, ia cepat menyadari bahwa obat ini menghasilkan berbagai efek berpusat di sekitar depresi SSP. Sedasi adalah efek samping yang paling umum dari kebanyakan antihistamin pada orang dewasa (Tabel 14.6). dalam overdosis, depresi SSP menyebabkan koma bisa terjadi. Namun, gejala tambahan yang menyerupai tindakan antikolinergik juga dapat hadir, dan mungkin lebih penting daripada tingkat depresi. Ini termasuk midriasis, flushing, demam, mulut kering, dan penglihatan kabur. Anak-anak biasanya mengalami stimulasi pusat, halusinasi, kejang tonik klonik, dan hiperpireksia, bukan depresi. Studi kasus yang menarik yang menggambarkan tanda-tanda dan gejala overdosis antihistamin disajikan.

MANAJEMEN CNS DEPRESAN OBAT OVERDOSISManajemen SSP obat depresan overdosis mengikuti prinsip-prinsip dasar yang sama. Kebanyakan pengalaman klinis telah terakumulasi dengan pengelolaan intoksikasi barbiturat. Oleh karena itu, manajemen keracunan barbiturat akan menjadi model untuk depresan SSP lain yang dibahas dalam bab ini.Bertahan hidup setelah CNS depresan overdosis sangat baik. Kurang dari 2% dari korban menyerah.Pada 1930-an dan 1940-an, perawatan primer diarahkan dekontaminasi heroik oleh pencucian lambung diikuti dengan dosis yang sedikit dari arang aktif. Praktek ini diganti pada tahun 1940-an dan awal 1950-an akhir dengan protokol yang menyerukan pemberian dosis besar CNS stimulan (analeptics). Morbiditas dan mortalitas dengan pengobatan ini sering berlari ke kisaran 40% sampai 50%. Obat analeptic dirangsang respirasi cukup, tetapi juga meningkatkan permintaan otak oksigen. Ditambahkan ke ini adalah kesempatan peningkatan untuk kejang dan aritmia jantung. Hari ini, analeptics bukan bagian dari protokol pengobatan konvensional.Vasopressor yang sebelumnya diberikan untuk meningkatkan tekanan darah. Mereka dapat mengurangi volume darah secara signifikan. Jika pasien sudah hipotensi, kesempatan untuk bertahan hidup berkurang. Mereka tidak lagi dianjurkan. Sebaliknya, penggantian dan inotropig agen cairan hati-hati, seperti dopamin dan dobutamin, lebih disukai.Pada tahun 1960 Metode Skandinavia untuk mengobati keracunan barbiturat dikembangkan karena diakui bahwa dua efek patofisiologis yang paling signifikan dari SSP toksisitas depresan adalah hipoksia dan shock. Protokol (gbr. 14.1) berasal dokter Skandinavia. Ini menekankan dukungan fungsi fisiologis, perawatan yang baik, dan tidak ada terapi analeptic atau vasopressor. Elemen dasar dari pendekatan ini masih dipertahankan.Prioritas tertinggi dalam mengobati setiap korban keracunan depresan adalah untuk menstabilkan respirasi dan anoksia yang benar. Jika otak mengalami kerusakan dari tidak cukup oksigenasi, maka diperlukan prosedur lain.Oksigen harus diberikan dan ventilator diberikan pada pasien jika diperlukan. Dilengkapi sebuah tabung endotrakeal harus digunakan dalam Tahap 4 untuk mengurangi risiko pneumonia aspirasi selama pencucian lambung. Untuk membantu mencegah pneumonia hipostatik, korban harus sering berbalik. Pengobatan antibiotik profilaksis dianggap menguntungkan. Sekarang, itu dianggap tidak perlu dan dapat menyebabkan superinfeksi.Karena peredaran darah adalah ancaman utama setelah konsumsi dosis besar SSP depresan, fungsi kardiovaskular harus dikaji dengan cepat dan defisiensi diperbaiki. Perlakuan pilihan shock sirkulasi adalah penambahan volume dengan tantangan cairan diikuti oleh agen penekan yang sesuai (misalnya dopamin).Gagal ginjal adalah penyebab dari seperenam dari semua kematian. Oleh karena itu, fungsi ginjal harus dipantau terus-menerus. Tanda uremia dapat menjadi indikasi untuk hemoperfusi atau hemodialisis.Salah satu ukuran yang mendukung telah dipilih, darah dan sampel urin harus diperoleh untuk analisis toksikologi. Hasil analisis dapat membantu diagnosis dan evaluasi efektivitas pengobatan.Mencegah Penyerapan Lanjut Dari RacunJika tidak ada kontraindikasi ada, ipecac diinduksi emesis harus dipertimbangkan. Dalam individu koma, pencucian lambung lambung yang tepat. Arang aktif akan mengadsorpsi barbiturat dan sebagian besar obat SSP-depresan lainnya. Sebuah bubur dapat ditanamkan ke dalam perut melalui selang nasogastrik. Penelitian telah menunjukkan berulang pengobatan arang aktif secara signifikan mengurangi waktu paruh plasma mereka. Dalam beberapa kasus, prosedur ini bekerja dengan baik seperti hemodialisis dan hemoperfusi. Sebuah obat pencahar harus diberikan untuk meningkatkan eliminasi obat yang tersisa.

Meningkatkan Ekskresi Dari Obat Yang Diserap Peningkatan ekskresi obat yang diserap dapat dicapai dengan dosis berulang arang aktif, diuresis, dialisis, dan hemoperfusi.Barbiturat adalah asam lemah, dengan pKa yang bervariasi dari pKa 7,2 untuk fenobarbital, 8,1 untuk sekobarbital. Dengan demikian, alkalinisasi akan mempromosikan ionisasi setidaknya setengah obat dalam filtrat glomerular dan hal itu menyebabkan terjadinya ekskresi yang lebih mudah. Hanya barbiturat dengan aksi-panjang, yang dieliminasi terutama melalui ginjal, dapat segera dihilangkan oleh alkalinisasi. Alkalinisasi urin tidak efektif untuk barbiturat dengan aksi-pendek dan menengah, atau untuk salah satu depresan SSP lainnya yang disajikan dalam bab ini.Neuvonen dan Elonen telah menunjukkan bahwa beberapa dosis arang aktif mulai 10 jam setelah Phenobarbital dikonsumsi seseorang yang sehat secara signifikan mengurangi konsentrasi darah. Sedangkan kontrol memiliki Phenobarbital waktu paruh 110 jam, arang aktif mengurangi ini untuk 20 jam. setelah fenobarbital mengalami sirkulasi enterohepatik, ada kemungkinan bahwa arang aktif dapat mengganggu reabsorpsion barbiturat. Hasil lain menunjukkan yang serupa dengan pemberian nasogastrik arang aktif.Dialisis peritoneal meningkatkan eliminasi beberapa depresan SSP, tetapi prosedur ini tampaknya memiliki efisiensi yang rendah dan tidak lagi dianjurkan. Hemodialisis efektivitasnya bervariasi dalam menghilangkan sejumlah besar SSP depresan dari darah dalam kasus beracun / suntikan mematikan, atau ketika pasien dalam hemodinamik berat atau membahayakan ginjal, dan mungkin koma berkepanjangan. Hemoperfusi telah terbukti efektif menghilangkan sejumlah besar dari salah satu depresan SSP dibahas.Dalam beberapa kasus, keberhasilan yang lebih besar mungkin telah terbukti menggunakan arang hemoperfusi atas resin hemoperfusi. Bahkan langkah-langkah ekstrakorporeal mengurangi konsentrasi obat darah secara in vitro, signifikansi klinis mereka dapat dipertanyakan. Banyak obat yang dibahas dalam bab ini yang terikat protein sangat-baik atau memiliki volume distribusi besar yang membatasi efektivitas prosedur ini. Tabel 14.7 merangkum efektivitas berbagai prosedur yang digunakan untuk meningkatkan eliminasi CNS depresan overdosis.Table 14.7 efektivitas prosedur untuk meningkatkan eliminasi obat Di CNS keracunan obatObat FDPDHDCHRH

BarbituratesShort-intermediateLong-acting

Benzodiazepines

Chloral hydrate

Ethchloryvinol

Gluthetalmide

Methyprylon

Meprobamate

Methaqualone

antihistaminesIneffective++

Not indicated

Not recommended

Not recommended

Not recommended

Ineffective

Not recommended

Not recommended

Ineffective ____

Not indicated

Not recommended

Not recommended

Not recommended

+/-

+/-

Not recommended__+/-+

Not recommended+/-

+

+

++

++

+/-__

++++

Not recommended++

++

+++

+++

+++

+

Not recommended++++++

Not recommended++

+++

+++

?

+++

+

Not recommended

FD, memaksa diuresis; PD, dialisis peritoneal; HD, Hemodialisa; CH, Arang hemoperfusion; RH, Resin hemoperfusion.__, Efektif atau tidak ada data; +/-, Mungkin efektif; +, Efektif; ++, Efektivitas yang baik; +++, Efektivitas sangat baikAntidote Benzodiazepine Flumazenil (Mazicon), 1,4-imidazobenzodiazepine adalah antagonis yang dapat mengurangi atau menghentikan obat penenang, ansiolitik, antikonvulsan, ataksia, efek anestesi, dan relaksan otot benzodiazepin dalam dosis dengan cara yang tergantung. Meskipun waktu nya paruh pendek, dosis kecil (0,2 sampai 1,0 mg) dari flumazenil biasanya efektif dalam membalikkan sedatif keracunan benzodiazepine.Flumazenil umumnya ditoleransi dengan baik. Efek samping biasanya ringan, terutama terdiri dari mual dan muntah. Munculnya sindrom penarikan diri ini dimungkinkan karena perpindahan dari agonis dari situs reseptor, namun insiden ini jarang terjadi.

Ringkasan Intoksikasi dengan depresan SSP menyebabkan serangkaian efek yang dapat diprediksi ditekankan oleh kegagalan pernafasan dan kolaps kardiovaskular. Meskipun obat depresan tertentu dapat menghasilkan gejala khas lainnya, tidak diutamakan lebih dari dua gejala ini.Pengobatan harus diarahkan pemeliharaan fungsi penting, pencegahan penyerapan lebih lanjut, dan pengurangan kadar obat yang diserap. Baik keperawatan merupakan komponen penting dari terapi, tidak ada obat penawar khusus untuk sebagian besar obat sedatif-hipnotik.

Studi KasusStudi Kasus: Overdosis BarbituratSejarah: Kasus 1Seorang wanita berusia 55 tahun itu ditemukan dalam keadaan koma setelah menelan sekitar 30 kapsul sediaan obat penenang, masing-masing berisi 100 mg sodium Pentobarbital dan 260 mg carbromal. Saat masuk ke rumah sakit, tekanan darah 80/60 mmHg; denyut nadi, 80 denyut / menit; dan pernapasan, 20 / menit dan dangkal. Pupil yang melebar dan tetap, tidak ada refleks, dan pasien benar-benar tidak tanggap terhadap perintah atau rangsangan. Dia diintubasi dan terus respirator. Vesikel besar dan bula yang berisi cairan bening yang hadir pada permukaan dorsal tangan, di sekitar kedua lutut, dan tumit.Konsentrasi serum darah barbiturat awalnya adalah 4,3 mg / dL. Karena kondisinya memburuk dan asidosis pernafasan muncul, hemodialisis dilakukan. Setelah dua sesi 8 sampai 9 jam masing-masing, dia terbangun pada hari sakit ketiga. Pada titik ini ia mampu bernapas tanpa bantuan respirator. Dia membuat pemulihan yang lancar dan dibebaskan sekitar 2 minggu setelah masuk.Pada saat dikeluarkan pasien ini, lesi kulit telah sembuh. Dokter yang melaporkan kasus ini mengamati bahwa barbiturat hadir dalam melepuh ini, dan tersirat bahwa obat ini memiliki kapiler kulit teriritasi menyebabkan pembentukan vesikel. Pembentukan lepuh serupa juga telah dicatat setelah keracunan dengan berbagai obat penenang lainnya dan bahan kimia, termasuk karbon monoksida. Dengan demikian tampak bahwa ini tidak spesifik dan tidak boleh digunakan untuk membedakan satu obat dari yang lain ketika mencoba untuk menentukan sifat racun.Sejarah : Kasus 2Seorang wanita berusia 22 tahun, dengan riwayat kejang umum dan skizofrenia, tertelan kuantitas belum ditentukan Phenobarbital. Dia juga telah memakai hidroklorida fluphenazine dan benztropine mesylate untuk kondisi medisnya. Dia dibawa ke gawat darurat dalam keadaan koma, menanggapi hanya pada stimulus yang menyakitkan. Tanda-tanda vital nya termasuk: tekanan darah, 110/60 mm Hg; denyut nadi, 102 beta / min, dan suhu rektal, 37,3 0C. cairan infus yang diberikan. Respirasi didukung secara buatan.Dia diintubasi dengan tabung endotrakeal dan pencucian lambung. Dengan tabung nasogastrik di tempat, 40 gram arang aktif diberikan diikuti oleh 20 gram natrium sulfat. Arang aktif (40 gr) dan magnesium sitrat (60 ml) diberikan setiap 4 jam selama lima dosis tambahan.Analisis toksikologi dari darah untuk alkohol dan obat-obatan lainnya adalah negatif kecuali Phenobarbital. Konsentrasi Fenobarbital darah awal 141 mg / ml turun menjadi 47 mg / ml dalam waktu 24 jam, selama waktu kondisi klinis nya cepat membaik.Diskusi 1. Midriasis (pupil melebar) merupakan tanda umum dari keracunan berat dengan obat penenang. Hal ini dilaporkan untuk pasien 1. Mengapa Anda berpikir midriasis terjadi? Ketika terjadi, apa pasien kemungkinan prognosis?2. lesi kulit bulosa hadir dalam pasien 1 yang terkandung barbiturat. Mengapa hal ini tidak mengherankan?3. Pasien 2 menerima dosis awal natrium sulfat, dan magnesium sitrat setiap 4 jam. apa tujuan dari pengobatan ini, dan itu berhasil?

Studi Kasus: Kematian Tak Terduga Dari MeprobamateSejarahSeorang wanita berusia 51 tahun ditemukan pingsan oleh suaminya setelah diduga menelan 50 tablet meprobamate (masing-masing 400 mg). Dia dikenal alkoholik dan telah mencoba bunuh diri sebelumnya. Dia juga seorang penderita asma, dan obat-nya meliputi prednison, bronkodilator, dan beberapa obat penenang. Ketika ia tiba di rumah sakit dia tidak sadarkan diri, semua refleks tidak ada, dan dia menjawab hanya rasa sakit yang mendalam. Tekanan darahnya 110/60 mm Hg.Bilas lambung dimulai segera. Tiga liter cairan yang diperlukan sebelum larutan kembali tidak berhasil menunjukkan adanya zat berawan putih. Bilas lambung diulang lagi pada dua kesempatan terpisah, dan kedua prosedur menghasilkan pengembalian diabaikan obat tertelan.Perawatan lebih lanjut adalah yang mendukung. Sepuluh jam setelah ia ditemukan pingsan, dia bisa berbicara dengan jelas, refleks tendon dalam-normal, dan tekanan darah 140/90 mm Hg.Analisis toksikologi menunjukkan konsentrasi meprobamate darah awal 14,4 mg / dL. Ia kemudian mengetahui bahwa dia benar-benar menelan 95 tablet meprobamate, atau sekitar 38 gram.Dia terus menunjukkan peningkatan sepanjang hari kedua dia di rumah sakit dan pada tengah malam sedang beristirahat dengan nyaman. Tekanan darah 140/80 mm Hg. Namun pada 01:30, ia ditemukan tak sadarkan diri dan sianotik (membiru), tanpa denyut nadi atau pernapasan. Upaya untuk menghidupkan kembali tidak berhasil.Temuan autopsi awalnya tidak memberikan bukti atau penjelasan patologis untuk kematiannya, atau mengapa ia menunjukkan tingkat moderat edema paru dan kemacetan viseral. Konsentrasi meprobamate otopsi meliputi: darah, 18 mg / dL; otak, 14 mg / dL; ginjal, 50 mg / dL; hati, 30mmg / dL; dan jumlah isi perut, 25 g. saat itulah massa putih besar ditemukan di perutnya.Diskusi1. Pasien ini melakukan hal yang wajar sampai ia ditemukan tak sadarkan diri dan sianotik di rumah sakit. Bagaimana Anda bisa menjelaskan peristiwa ini? Mengapa pasien mati?2. Apa massa putih yang ditemukan dalam perutnya? Bisakah Anda memperkirakan bahwa penggumpalan ini meprobamate akan terjadi? (Petunjuk: apa yang Anda pelajari dalam bab 3 tentang konsentrasi obat tertelan).

Studi Kasus: Keracunan Methyprylon SejarahSeorang wanita berusia 57 tahun itu dirawat di rumah sakit setelah dia menelan 22,5 gr methyprylon, 2 sampai 12 jam sebelumnya. Dia mengaku sangat koma dan tidak menanggapi rangsangan yang menyakitkan. Semua refleks tidak ada, kecuali untuk respon papiler yang lemah terhadap cahaya. Tanda-tanda vital meliputi tekanan darah, 60/32 mm Hg; dan denyut nadi 68 kali / menit. respirasi yang lambat dan dangkal.Pengobatan diterapkan dengan bilas lambung, selama tekanan waktu sistolik turun menjadi 30 mm Hg dan pernapasan berhenti. Dia diintubasi dengan cepat, dan pernafasan dijaga dengan respirator. Tekanan darah kembali normal dengan metaraminol bitartrat (Aramine).Untuk memulai diuresis paksa, manitol hipertonik dan furosemide diberikan. Cairan intravena yang terdiri dari 5% dekstrosa dan 0,45% larutan garam dengan kalium klorida kemudian dilanjutkan.Empat jam setelah masuk, hemodialisis dilakukan dan, dalam waktu 2 jam setelah dialisis, yang kornea dan mendalam refleks tendon pasien menunjukkan tanda-tanda respon. Dialisis dilanjutkan selama 6,5 jam lain ketika gerakan otot berkedut sedikit tercatat. Dia diberi fenitoin dan diazepam untuk mengendalikan gerakan-gerakan mioklonik ini. Dia juga mulai bernapas dan bergerak secara spontan.Konsentrasi darah methyprylon awal adalah 20,9 mg / dL. Lima jam kemudian turun menjadi 9,2 mg / dL, dan setelah dialisis, 3 mg / dL. Jumlah obat ditemukan oleh bilas lambung adalah 4,3 gram, atau sekitar 20% dari dosis yang tertelan. Ia juga memperkirakan bahwa jumlah dieliminasi selama periode dialisis 8,5 jam adalah 3,6 g, yang dicatat 20% dari dosis yang tertelan. Sekitar 600 mg yang diekskresikan dalam urin, yang dicatat kurang dari 5% dari dosis yang tertelan.Dengan 18 jam setelah masuk, pasien benar-benar terjaga, sadar lingkungan, dan mencoba untuk berbicara. Selama tampilan hari berikutnya dia bingung, tapi ini secara bertahap dibersihkan, dan dia dipulangkan pada hari ke 12 di rumah sakit.Diskusi1. Pasien ini, pulih dari keracunan yang disebabkan oleh obat penenang CNS. Komentar pada penggunaan ukuran terapeutik.

STUDI KASUS: OVERDOSIS MASSIVE DIAZEPAM Sejarah: Kasus 1Seorang wanita berusia 61 tahun itu dirawat di rumah sakit sekitar 8 jam setelah mengkonsumsi 450-500 mg diazepam. Dia menerima kemoterapi untuk myeloma ganda dan imipramine untuk depresi. Overdosis narkoba merupakan mencoba bunuh diri. Pada saat masuk, tekanan darah 110/80 mm Hg; denyut jantung, 75 sampai 80 denyut / menit; dan pernapasan, 20 / menit. ia tampak tertekan dan tanggap hanya terhadap rangsangan berbahaya. Hasil uji laboratorium dalam batas normal.Penyebab keracunan awalnya tidak dari nalokson hidroklorida (Narcan), 0,4 mg, dan 50% dekstrosa. Dia tidak menunjukkan perbaikan. Oleh karena itu ia ditempatkan di bawah pengawasan konstan, dan perawatan lebih lanjut adalah nonspesifik. Pemberian cairan terus. Selain kejadian diisolasi hipotensi ringan (90/50 mm Hg) yang segera teratasi, tidak ada perubahan besar dalam keadaan klinisnya.Dia sepenuhnya waspada dan responsif 24 jam setelah masuk dan dipulangkan hari berikutnya tanpa komplikasi jelas.Sejarah: Kasus 2Seorang pria berusia 28 tahun dibawa ke rumah sakit sekitar 10 jam setelah menelan 2000 mg diazepam. Tanda-tanda Vita meliputi tekanan darah, 100/60 mmHg; denyut jantung, 68 beta / min; dan pernapasan, 16 / min. ia responsif terhadap rangsangan verbal, dan berorientasi pada waktu, tempat, dan orang.Semua hasil uji laboratorium berada dalam batas fisiologis normal. awal; Konsentrasi diazepam darah kurang lebih 20 mg / mL, yang setidaknya 40 kali konsentrasi obat minimal yang efektif. Konsentrasi diazepam darah tetap meningkat jauh di atas konsentrasi terapi normal sekitar 4 sampai 5 hari.Pengobatan awal pasien meliputi intravena 50% dekstrosa dan nalokson hidroklorida, 0,4 mg. kondisinya tidak membaik. Ia kemudian ditempatkan bawah pengawasan dan tanda-tanda vital dipantau. Dia tanggap dan penuh waspada dalam waktu 2 hari setelah konsumsi, yang pada waktu ia dipindahkan ke rumah sakit jiwa untuk evaluasi lebih lanjut.Diskusi1. Apakah tampak aneh bahwa kedua pasien dinyatakan selamat dari dosis besar obat ini? Jika Anda tidak setuju, jelaskan mengapa. Dalam kasus juga tidak terjadi muntah yang spontan, juga bukan disebabkan. Dengan demikian, kedua korban mungkin tidak menyerap sebagian besar dari apa yang mereka telan.2. Mengapa nalokson digunakan dalam pengobatan awal pasien kedua? Mengapa dekstrosa diberikan?3. Meskipun pemulihan adalah cepat untuk pasien 2, konsentrasi darah diazepam tetap meningkat jauh di atas kisaran terapi selama beberapa hari. Mengapa ia sepenuhnya pulih jauh sebelum konsentrasi darah berada dalam kisaran terapeutik (yaitu, faktor apa dapat menjelaskan perbedaan ini)?

Studi kasus: keracunan ClonazepamsejarahSeorang anak 4 tahun ditemukan oleh ibunya di lantai ruang tamu. Di lantai di ruang bersebelahan beberapa dibuka dan ceceran botol obat antikonvulsan ibunya, clonazepam, benzodiazepin. Ibu yang terakhir melihat anak itu sekitar 5 jam sebelumnya. Saat itu ia berperilaku normal. Sekarang, anak itu tidak arousable.Ia dibawa ke rumah sakit di mana ia terbangun dengan mudah. Ia menerima sirup ipecac, yang menghasilkan muntahan jernih. Karena diasumsikan bahwa (a) dia menelan jumlah besar clonazepam, dan (b) tablet telah terlarut dan ia tampaknya menyerap obat, dia dibawa ke pusat medis yang lebih besar.Pada masuk, tanda-tanda vital meliputi denyut nadi, 80 denyut / menit; tekanan darah, 80/56 mmHg; respirasi, 18 / menit; dan suhu, 36oC. Dia menanggapi perintah vokal, tetapi tidak membuat gerakan spontan, dan tidak bersuara. Pupil yang miotic, dan setara. Refleks tendon dalam yang cepat dan simetris. Temuan laboratorium ditunjukkan pada tabel 14.8.Anak laki-laki ditempatkan pada monitor jantung di ICU. Dosis uji 0,4 mg nalokson tidak menghasilkan perubahan kondisinya. Bilas lambung dibesarkan Tidak ada fragmen tablet. Ia kemudian diberi magnesium sulfat (5 g) dan arang aktif (5 g) melalui selang nasogastrik. Sebuah arang dikeluarkan pada 3 jam.Selama 24 jam pertama rawat inap, tujuh siklus yang berbeda mulai dari agitasi waspada terhadap koma responsif dengan pupil miotic dicatat. Abdomen gagal untuk mengungkapkan adanya konkresi. Dengan 5 jam pasca masuk, bunyi usus yang nyata hipoaktif. Dosis kedua magnesium sulfat mengembalikan aktivitas usus normal.Dengan 24 jam pasca penerimaan (36 jam postingestive) anak itu siaga, aktif, dan dalam kondisi normal. Dia terus selama 7 hari, pada saat pemeriksaan fisik normal.Sampel darah yang diambil tak lama setelah masuk dikirim untuk analisis. Ini mengungkapkan konsentrasi darah clonazepam dari 69 ng / mL. Dosis terapi oral yang khas pada orang dewasa, diukur 8 jam pasca konsumsi, akan memberikan konsentrasi darah dari 4,2-9,6 ng / mL. (lihat ref.35.)Tabel 14.8. hasil laboratoriumNa+= 138 mEq / LK+= 4,8 mEq / LGlukosa = 125 mg / dLBUN = 6 mg / dLSGOT = 17 U / LBUN, nitrogen urea darah; SGOT. Serum transaminase oksaloasetat glutamat.Diskusi1. Jelaskan fenomena SSP siklus dan jelaskan bagaimana pergeseran respons neurologis yang diilustrasikan dalam kasus ini.2. Ketika pupil anak itu digambarkan sebagai miotic dan merata, apa artinya ini sejauh ciri diagnostik?3. Mengapa naloxone diberikan? Ketika pasien tidak menanggapi nalokson, apa kesimpulan yang bisa dibuat mengenai kemungkinan konsumsi benzodiazepine?4. Mengapa clonazepam menyebabkan penurunan bunyi usus?

Studi Kasus: Flumazenil Untuk Pemulihan Refraktori Benzodiazepin Yang Disebabkan GuncanganSejarahSeorang wanita 76 tahun tiba di fasilitas darurat mengeluh kelemahan. Dia memiliki sejarah panjang ortopnea progresif, edema kaki, dan batuk yang progresif. Dia memiliki kebiasaan merokok jangka panjang, namun membantah diketahui, masalah medis yang terkait.Wanita itu siaga. Respirasi (bekerja) adalah 40 / menit; denyut nadi adalah biasa. 117 denyut / menit; tekanan darah, 180/80 mmHg. hasil fisik yang bersangkutan meliputi kehadiran rales di bagian bawah kanan dada kirinya. Ringan sampai sedang pedal edema diamati. Sebuah film rontgen dada menunjukkan beberapa massa di paru-paru kanan dan besar efusi pleura kiri.Intubasi trakea oral dilakukan dan diazepam 10 mg diberikan selama 3 menit ketika pasien mengalami gagal napas. Satu menit kemudian pasien menjadi bradikardia (40 denyut / menit), hipotensi (tekanan sistolik 40 mmHg), dan dia membutuhkan bantuan ventilasi. Kerusakan ini dianggap karena benzodiazepine tersebut.Pasien menerima 1 mg atropin dan infus dopamin dari 20 mg / kg / min. Intervensi ini meningkat denyut nadinya 50 denyut / menit dan tekanan darah sistolik hanya 60 mmHg setelah 5 menit.Dia kemudian menerima flumazenil 1 mg intravena. Dalam 2 menit, denyut nadinya meningkat menjadi 74 denyut / menit, tekanan sistolik meningkat menjadi 100 mmHg, dan benzodiazepine-yang diinduksi SSP dan pernafasan depresi benar-benar terbalik. Infus dopamin dengan cepat dihentikan dengan tidak ada perubahan dalam kondisi pasien.Pasien dirawat ICU dan diagnosis adenokarsinoma paru-paru dikonfirmasi. Beberapa hari kemudian ia kembali mengembangkan agitasi yang ia menerima lorazepam 1 mg, intravena. Dia kembali menunjukkan bradikardia dan hipotensi. Dia tidak responsif terhadap terapi standar. Memburuknya status kardiovaskular nya tidak diobati dan tanda-tanda vital nya kembali normal dengan 90 menit. Setelah perawatan rumah sakit berkepanjangan pasien meninggal karena kanker nya (lihat ref.6)Diskusi1. jelaskan mekanisme kerja dari flumazenil dalam membalikkan efek farmakologis diazepine-diinduksi. Pasien tidak menerima flumazenil setelah reaksi yang merugikan lorazepam. Apakah ia memiliki membalikkan tindakan benzodiazepin ini telah itu telah diberikan?2. Dosis intravena 10 mg diazepam biasanya tidak beracun. uraikan faktor-faktor yang mungkin telah memberi kontribusi respon yang merugikan pasien ini ke diazepam.